2.5.4. OpioidOpioid adalah semua campuran yang berhubungan dengan opium. Obat opium didapat dari ekstrak biji buah poppy papaverum somniferum, dan kata opium berasal dari bahasa yunani yang berarti getah.3Opium mengandung lebih dari 20 alkaloid opioid. Secara umum, opioid dibagi menjadi opioid alami, semisintetik, dan sintetik. Opioid alami diantaranya adalah morfin, kodein. Sedangkan semisintetik contohnya heorin, morpinon, buprenorpin. Opioid sintetik antaranya adalah levrpanol, metadon, pentacozine, meperidin, fentanil, sufentanil, alfentanil, dan remifentanil. Morfin, meperidine, fentanil, sufentanil, alfentanil, and remifentanil merupakan golongan opioid yang sering digunakan dalam anestesi umum. Efek utamanya adalah analgetik. Dalam dosis yang besar opioid kadang digunakan dalam operasi jantung. 1,4

2.5.4.1. Mekanisme kerjaOpioid berikatan pada reseptor spesifik yang terletak pada sistem saraf pusat dan jaringan lain. Empat tipe reseptor opioid mayor yaitu , ,,,. Walaupun opioid menimbulkan sedikit efek sedasi, opioid lebih efektif sebagai analgesia. Farmakodinamik dari opioid tergantung ikatannya dengan reseptor, afinitas ikatan dan apakah reseptornya aktif. Aktivasi reseptor opiat menghambat presinaptik dan respon postsinaptik terhadap neurotransmitter ekstatori (seperti asetilkolin) dari neuron nosiseptif. 1,4,12

2.5.4.2 FarmakokinetikAbsorbsi cepat dan lengkap terjadi setelah injeksi morfin dan meperedin intramuskuler, dengan puncak level plasma dalam 20-60 menit. Fentanil sitrat transmukosal oral merupakan metode pemberian yang efektif menghasilkan analgesia dan sedasi dengan onset cepat (10 menit) analgesia dan sedasi pada anak-anak (15-20 g/Kg) dan dewasa (200-800 g). Selain itu, fentanil juga bisa diabsorpsi melalui transdermal. 1,4Waktu paruh opioid umumnya cepat (5-20 menit) setelah diberikan secara intravena. Kelarutan opioid pada lemak yang rendah memperlambat laju morfin melewati sawar darah otak, sehingga onset kerja lambat dan durasi kerja juga lebih panjang. Sebaliknya fentanil dan sufentanil onsetnya cepat dan durasi singkat setelah injeksi bolus. Hal ini karena fentanil memiliki kelarutan yang tinggi dalam lemak. 1,4Eliminasi terutama oleh metabolisme hati, kurang lebih 10% melewati bilier dan tergantung pada aliran darah hepar. 5 10% opioid diekskresikan lewat urin dalam bentuk metabolit aktif, sehingga gagal ginjal memperpanjang durasi kerja morfin. 1,12Sebagai dosis tunggal, fentanil memiliki onset kerja yang cepat dan durasi yang lebih singkat dibanding morfin. Di samping itu juga terdapat jeda waktu tersendiri antara konsentrasi puncak fentanil plasma dan konsentrasi puncak dari melambatnya EEG. Jeda waktu ini memberi efek waktu equilibration antara darah dan otak selama 6,4 menit. Semakin tinggi potensi dan onset yang lebih cepat mengakibatkan lipid solubility meningkat lebih baik daripada morfin, yang memudahkan perjalanan obat menuju sawar darah otak. Dikarenakan durasi dan kerja dosis tunggal fentanil yang cepat, mengakibatkan distribusi ke jaringan yang tidak aktif menjadi lebih cepat pula, seperti jaringan lemak dan otot skelet, dan ini menjadi dasar penurunan konsentrasi obat dalam plasma. Paru-paru memiliki tempat penyimpanan tidak aktif yang cukup besar, dengan estimasi 75% dari dosis awal fentanil yang di uptake disini. Fungsi non-respiratori dari paru ini yang membatasi jumlah obat yang masuk ke sirkulasi sistemik dan memegang peranan utama dari penentuan farmakokinetik dari fentanil. Bila dosis berulang IV berulang atau melalui infus yang terus menerus dari fentanil dilakukan,saturasi yang progesif dari jaringan yang tidak aktif ini terjadi. Sebagai akibatnya konsentrasi dari fentanil plasma tidak menurun secara cepat,sehingga durasi dari analgesia seperti depresi dari ventilasi memanjang.3Fentanil dimetabolisme oleh N-demethylation, yang memproduksi Norfentanil yang secara struktur mirip Normeperidine, ekskresi fentanil pada ginjal dan terdeteksi pada urin dalam 72 jam setelah dosis tunggal IV diberikan. Cepat dimetabolisme di hati, dan kurang lebih 75% dosis yang diberikan dieksresikan dalam 24 jam dan hanya 10% tereliminasi sebagai obat yang tidak berubah. Walaupun fentanil memiliki durasi kerja yang cepat, eliminasinya lebih panjang dari morfin. Ini dikarenakan fentanil mempunyai kelarutan dalam lemak yang lebih baik yang menyebabkan perjalanan cepat menuju jaringan. Konsentrasi plasma fentanil dipertahankan oleh uptake dari jaringan yang lambat, yang menyebabkan efek obat yang persisten dan paralel dengan eliminasi waktu paruhnya. Waktu Eliminasi pada orang tua lebih panjang, dikarenakan klirens opioid berkurang, disebabkan menurunnya aliran darah hepatik, aktifitas enzim microsomeatau produksi albumin (fentanil 79 % - 87% terikat kepada protein). Digunakan secara luas, contohnya dosis injeksi 12 mg / kg IV memberikan analgesia. Fentanil 2-20 mg/kg IV, biasanya digunakan untuk tambahan pada inhalasi anastetik untuk membantu menurunkan respon sirkulasi, digunakan dengan, a) Laringoskopi untuk intubasi trakea ,atau b) Stimulasi operasi yang tibatiba. Waktu pemberian fentanil injeksi IV untuk menghambat atau menatalaksana beberapa respon operasi harus dipertimbangkan waktu equilibrationnya. Injeksi opioid seperti fentanil sebelum stimulasi operasi yang menyakitkan, mungkin dapatmengurangi dari jumlah opioid yang dibutuhkan untuk periode postoperasi untuk menyediakan analgesia.Dosis besar dari fentanil sebagai awalan dari anestesi mempunyai kelebihan menstabilkan hemodinamik dengan cara efek depresi miokard yang rendah, menghilangkan atau tidak mencetuskan pelepasan histamine, dan mensupressi stresspada respon operasi. Kekurangan fentanil adalah gagal mencegah respon nervus simpatik pada stimulasi operasiyang menyakitkan, terutama pada pasien dengan funsi ventrikel kiri yang baik, kemungkinan pasien sadar, depresi venilasi pada posoperasiFentanil juga dapat digunakan sebagai preparat transmucosal dengan alat (Lozengemounted on handle), yang didesain memberikan 520 mg/kg fentanil, tujuannya adalah untuk menurunkan anxiety perioperatif dan memfasilitasi induksi anestesi terutama pada anak.3

2.5.4.3 Farmakodinamik2.5.4.3.1.Sistem kardiovaskulerDosis kecil opioid memberikan efek kardiovaskuler yang minimal, tetapi bradikardi dan hipotensi dapat terjadi dengan pemberian dalam dosis besar.2,3 Penurunan tekanan darah arteri biasanya terjadi karena bradikardi, venodilatasi, dan refleks simpatis; yang biasanya terjadi pada penggunaan kombinasi opioid dan benzodiazepine. 12.5.4.3.2.Sistem pernafasanOpioid menekan ventilasi terutama laju respirasi. Pemberian dosis besar opioid secara cepat (terutama fentanil, sufentanil, remifentanil, dan alfentanil) bisa menyebabkan rigiditas dinding dada yang cukup parah untuk menghalangi ventilasi bag mask yang adekuat. 1,3 Juga lebih sering terjadi dengan penggunaan N2O dan bisa diatasi dengan hipnotik sedatif atau dosis kecil pelemas otot.3,42.5.4.3.3.Sistem gastrointestinalOpioid menyebabkan penurunan peristaltik sehingga pengosongan lambung juga terhambat.1 Semua opioid bisa menyebabkan mual muntah melalui pusat mual muntah di medula.32.5.4.3.4.EndokrinFentanil mampu menekan respon sistem hormonal dan metabolic akibat stress anesthesia dan pembedahan, sehingga kadar hormone katabolik dalam darah relatif stabil. 1,4

2.5.4.4 Dosis dan pemberianSebagai tambahan untuk general anestesi: Dosis rendah, 2 mg / kg berguna untuk operasi minor Dosis sedang, 2- 20mg /kg dimana operasi menjadi lebih rumit dan dosis besar dibutuhkan Dosis tinggi, 20 50 mg/kg dalam prosedur bedah mayor, dimana waktu tempuh lebih lama dan respon stress operasi lebih tinggi, dosis 2050 fentanyl dengan N20 telah menjadi pilihan. Bila dosis seperti ini telah digunakan observasi ventilasi posoperatif seperti diperlukan dimana kemungkinan depresi ventilasi posoperatif memanjang. Sebagai Agent anestetik: Jika respon stress dari operasi sangat perlu diturunkan, dosis 50100 mg / kg mungkin dapat diberikan dengan oxigen dan muscle relaxan. Teknik ini memberikananestesi tanpa perlu menambah anestesi lain dalam beberapa kasus dosis lebih dari 150 mg / kg mungkin diperlukan untuk menyediakan efek anestesi tersebut, telahbanyak digunakan untuk bedah jantung dan operasi lain yang memerlukan proteksimiokard dari kelebihan kebutuhan akan oksigen.3

2.5.4.5. Efek sampingDepresi ventilasi yang persisten maupun rekuren. Fentanil yang bersequesterasi bisa diabsorbsi kembali dari usus halus kembali ke sirkulasi dan meningkatkankonsentrasi plasma menyebabkan depresi ventilasi. 2.5.4.5.1.Efek kardiovaskulerDalam perbandingan dengan morfin, fentanil dalam dosis besarpun (50mg/kg IV) tidak mempengaruhi atau memprovokasi pelepasan histamin sehingga dilatasi vena yang menyebabkan hipotensi minimal. 2.5.4.5.2.Tekanan IntrakranialPemberian fentanyl pada trauma kepala berhubungan dengan peningkatan 6-9 mhgpada tekanan intrakranial, ataupun menjaga PaCO2 yang tidak berubah. Peningkatan ini biasanya diakibatkan oleh penurunan MAP dan tekanan perfusi otak.3