Perbedaan afinitas obat anti psikotik terhadap reseptor

Dena

Antipsikotik adalah antagonis dopamin dan menyekat reseptor dopamin dalam berbagai jaras di otak

A. Jenis-Jenis Antipsikotik

ANTIPSIKOTIK GENERASI PERTAMA (APG I)

Obat antipsikotik yang ada di pasaran saat ini, dapat di kelompokkan dalam dua

kelompok besar yaitu antipsikotik generasi pertama (APG I) dan antipsikotik generasi kedua

(APG II). Antipsikotik generasi pertama mempunyai cara kerja dengan memblok reseptor D2

khususnya di mesolimbik dopamine pathways, oleh karena itu sering disebut juga dengan

Antagonist Reseptor Dopamin (ARD) atau antipsikotik konvensional atau tipikal.4

Kerja dari APG I menurunkan hiperaktivitas dopamin di jalur mesolimbik sehingga

menyebabkan gejala positif menurun tetapi ternyata APG I tidak hanya memblok reseptor D 2 di

mesolimbik tetapi juga memblok reseptor D2 di tempat lain seperti di jalur mesokortikal,

nigrostriatal, dan tuberoinfundibular. Apabila APG I memblok reseptor D2 di jalur mesokortikal

dapat memperberat gejala negatif dan kognitif disebabkan penurunan dopamin di jalur tersebut.

blokade reseptor D2 di nigrostriatal secara kronik dengan menggunakan APG I menyebabkan

gangguan pergerakan hiperkinetik (tardive dyskinesia). Blokade reseptor D2 di

tuberoinfundibular menyebabkan peningkatan kadar prolaktin sehingga dapat menyebabkan

disfungsi seksual dan peningkatan berat badan.4

APG I mempunyai peranan yang cepat dalam menurunkan gejala positif seperti

halusinasi dan waham, tetapi juga menyebabkan kekambuhan setelah penghentian pemberian

APG I. 4

Kerugian pemberian APG I: 4

1. Mudah terjadi EPS dan tardive dyskinesia

2. Memperburuk gejala negatif dan kognitif

3. Peningkatan kadar prolaktin

4. Sering menyebabkan terjadinya kekambuhan

Keuntungan pemberian APG I adalah jarang menyebabkan terjadinya Sindrom

Neuroleptik Malignant (SNM) dan cepat menurunkan gejala negatif.4

APG I dapat dibagi berdasarkan potensi dan rumus kimia. Pembagian berdasarkan

potensi adalah potensi tinggi, sedang, dan rendah. Sedangkan pembagian berdasarkan rumus

kimia adalah phenotiazine dan non-phenotiazine.4

Potensi tinggi bila dosis yang digunakan kurang atau sama dengan 10 mg. APG I potensi

tinggi diantaranya adalah haloperidol, fluphenazine, trifluoperazine dan thiothixine. Potensi anti

dopaminergik tinggi, kemungkinan efek samping tinggi seperti distonia, akatisia, dan

parkinsonisme. Pengaruhnya terhadap tekanan darah rendah.4

Potensi sedang bila dosis APG I yang digunakan antara 10- 50 mg. APG I potensi sedang

diantaranya perphenazine, loxapine dan molindone. Digunakan untuk penderita yang sulit

terhadap toleransi efek samping APG I potensi tinggi dan potensi rendah.4

Potensi rendah bila dosis APG I yang digunakan lebih dari 50 mg. APG I potensi rendah

diantaranya adalah clorpromazine, thiridazine, dan mesoridazine. Mempunyai efek samping

sedasi, hipotensi ortostatik, lethargi dan gejala antikolinergik meningkat berupa mulut kering

retensi urine, pandangan kabur dan konstipasi.4

Pembagian APG I bedasarkan rumus kimia: 5

1. Phenotiazine

Rantai Aliphatic: Clorpromazine

Rantai piperazine: Perphenazine, Trifluoperazine, fluphenazine.

Rantai Piperidine: Thioridazine

2. Butyrophenoone: Haloperidol

3. Diphenyl-butyl-piperidine: Pimozide

CLORPROMAZINE (Largactil, Promactil, Cepezet)

Clorpromazine (CPZ) adalah 2-klor-N-(dimetil-aminopropil)-fenotiazin. Derivat

fenotiazin lain di dapat dengan cara substitusi pada tempat 2 dan 10 inti fenotiazin.6

Farmakodinamik: CPZ berefek farmakodinamik sangat luas. Largactil diambil dari kata large

action.6

Fatmakokinetik: pada umumnya semua fenotiazin di absorpsi baik bila diberikan per oral

maupun parenteral. Penyebaran luas ke semua jaringan dengan kadar tertinggi di paru-paru, hati,

kelenjar suprarenal dan limpa. Sebgaian fenotiazin mengalami hidroksilasi dan konjugasi,

sebagian lagi diubah menjadi sulfoksid yang kemduian dieksresi bersama feses dan urin. Setelah

pemberian CPZ dosis besar, maka masih ditemukan eksresi CPZ atau metabolitnya selama 6-12

bulan.5

Indikasi (obat ini dapat di pakai) pada: 6,7,8

- Skizofrenia dengan gejala agitasi, ansietas, tegang, bingung, insomnia, waham,

halusinasi;

- Psikosis manik-depresif;

- Gangguan kepribadian

- Psikosis involusional

- Psikosis pada anak

- Dalam dosis rendah dapat digunakan untuk mual, muntah maupun cegukan atau

gangguan non psikosis dengan gejala agitasi tegang, gelisah, cemas dan insomnia.

Dosis: 6,7,

- Dosis permulaan 25-100 mg/hari

- Dosis ditingkatkan sampai 300 mg/hari

- Bila gejala belum hilang dosis dapat ditingkatkan perlahan-lahan hingga 600-900

mg/hari.

Cara pemberian : 6,7

- diberikan per-oral dengan dosis terbagi.

- untuk efek cepat dapat diberikan per injeksi (im) dengan penderita dalam posisi berbaring

(untuk mencegah timbulnya orthostatic hipotension yang sering terjadi).

Efek samping : 6,7,8

- Lesu dan ngantuk.

- Hipotensi ortostatik.

- Mulut kering, hidung tersumbat, konstipasi dan amenore pada wanita

Kontra indikasi : 6,7,8

- Klorpromazine tidak boleh diberikan pada keadaan-keadaan :

- Koma.

- Keracunan alkohol, barbiturat dan narkotika.

- Hipersensitif (allergik).

TRIFLUOPERAZINE (Stelazine, Stelosi)

Indikasi : 7

- Skizofrenia.

- Psikosis paranoid (gangguan waham menetap).

- Psikosis manik-depresif.

- gangguan tingkah laku pada Retardasi Mental.

Dosis : 7

- dosis awal 2 – 3 x 2,5 mg.

- dosis pemeliharaan 3 x 5 – 10 mg.

Efek samping : 7

- Ngantuk, pusing lemas.

- Gangguan ekstra piramidalis.

- Occulogyric crisis.

- Hiperefleksi.

- Kejang-kejang grandmal.

Kontra indikasi : 7

- Depresi SSP.

- Koma.

- Gangguan liver.

- Dyscrasia darah.

- Hipersensitif.

FLUPHENAZINE

Untuk kasus-kasus akut diberikan Flupenazine HCl (anatensol) dalam bentuk tablet dan

injeksi. 4

Dosis :

- 2,5 – 10 mg / hari dengan dosis terbagi.

- Bila diperlukan dosis dapat dinaikkan sp 20 mg / hari.

Untuk kasus-kasus kronis diberikan Flupenazine decanoat (flupenazine dilarutkan dalam

minyak), sebagai long acting anti psychotic (berefek panjang) --- Modecate injeksi(25 mg /

amp). 4

Dosis : 4,7

- awal : 12,5 mg / 2 minggu.

- bila efek samping ringan/tidak ada, ditingkatkan 25 mg / 3 – 6 minggu.

Efek samping : 4,7,8

- Tersering gangguan estra piramidalis.

- Tardive diskinesia persistent.

- Ngantuk.

- Mimpi2 aneh.

Kontra indikasi : 4,7,8

- hipersensitif.

- Depresi SSP berat.

PERPHENAZINE (Trifalon)

Indikasi : 7

- Gejala positif Skizofrenia.

- Dalam dosis rendah digunakan untuk nausea, vomitus dan cegukan.

Dosis : 7

- 3 x 4 - 8 mg / hari.

Efek samping : 7

- Sering timbul gangguan ekstra piramidalis.

- Gangguan endokrin, seperti : laktasi meningkat, gnekomasti, menstruasi terganggu, sukar

eyakulasi.

Kontra indikasi : 7

- hipersensitif.

- Koma.

- Depresi berat.

- Gangguan liver.

- Gangguan darah.

THIORIDAZINE

Indikasi : 7

- Gejala positif Skizofrenia.

- Depresi dengan agitasi, ansietas dan afek hipotim.

Dosis : 7

- Awal (initial) : 3 x 50 – 100 mg / hari.

- Pemeliharaan (maintenance) : 200 – 800 mg / hari.

Efek samping : 7

- sedasi, mulut kering, gangguan akomodasi, vertigo, hipotensi ortostatik.

- Jarang timbul ganguan ekstra piramidalis.

Kontra indikasi : 7

- Koma.

- Depresi SSP berat.

- Diskrasia darh.

- Hipersensitif.

HALOPERIDOL

Haloperidol mempunyai afinitas yang kuat pada reseptor D2, lebih lemah antagonis

reseptor kolinergik dan histamin. Kadar puncak plasma Haloperidol dalam waktu 2-6 jam setelah

pemberian oral dan dalam waktu 20 menit setelah pemberian intramuskular. Waktu paruhnya

antara 10-12 jam. Diekskresi dengan cepat melalui urine dan tinja dan berakhir dalam 1 minggu

setelah pemberian. 4

Secara farmakologi, struktur haloperidol berbeda dengan fenotiazin, tetapi butirofenon

memperlihatkan banyak sifat farmakologi fenotiazin. Pada orang normal, efek haloperidol mirip

fenotiazin piperazin. Haloperidol memperlihatkan antipsikotik yang kuat dan efektif untuk fase

mania penyakit manik deprsif dan skizofrenia. Efek fenotiazin piperazin dan butirofenon berbeda

secara kuantitatif keran butirofenon selain menghambat efek dopamin, juga meningkatkan turn

over rate nya. 6

Secara farmakokinetik, haloperidol cepat diserap dari saluran cerna. Kadar puncaknya

dalam plasma tercapai dalam waktu 2-6 jam sejak menelan obat, menetap sampai 72 jam dan

masih dapat ditemukan dalam plasma sampai berminggu-minggu. Obat ini ditimbun dalam hati

dan kira-kira 1% dari dosis yang diberikan diekskresi melalui empedu. Eksresi haloperidol

lambat melalui ginjal, kira-kira 40% obat dikeluarkan selama 5 hari sesudah pemberian dosis

tunggal. 6

Dosis Haloperidol dapat dimulai dari 1 atau 2 mg dengan pemberian 2 atau 3 kali per

hari, kemudian peningkatan dosis disesuaikan dengan gejala yang belum terkontrol, beberapa

kepustakaan mengatakan dosis per hari yang efektif antara 5-20 mg. Pada pasien dengan efek

samping mininal dan belum tercapai respon terapi, dosis obat dapat ditingkatkan sampai dosis

30-40 mg per hari. Setelah pemberian awal perlu dilakukan monitoring efikasi klinis, sedasi atau

efek samping lainnya yang mungkin timbul sehingga dapat dilakukan penyesuaian dosis atau

penggantian dengan antipsikotik lain. 4

Pada anak-anak atau usia lanjut dosis dapat diturunkan dan dapat dimulai dengan 0,5-1,5

mg per hari dengan pemberian 2 atau 3 kali perhari. 4

Haloperidol decanoate (injeksi long acting) setelah disuntikan dilepas secara lambat ke

dalam pembuluh darah, sehingga pemberiannya tiap 3-4 minggu perkali, karena waktu paruhnya

panjang. 4

Kontraindikasi pemberian Haloperidol adalah pasien dalam keadaan koma, depresi SSP

yang disebabkan alkohol atau obat lain, sindrom parkinson, usia lanjut dengan Parkinson Like

Symptomps, wanita menyusui dan sesitif terhadap Haloperidol. 2,4,6,7,8

Interaksi Haloperidol akan menghambat metabolisme antidepresan trisiklik, dapat

mengganggu efek antiparkinson dan levodopa, tekanan intra okuler bola mata dapat terjadi

apabila diberikan bersama dengan antikolinergik. Metabolisme Haloperidol meningkat bila

diberikan bersama dengan carbamazepine. 4

Efek samping yang paling sering adalah efek ekstrapirmidalis (EPS) seperti parkinson

like symptomps, akatisia, diskinesia, distonia, hyperreflexia, rigiditas, opistotonus, dan kadang-

kadanga krisi okulogirik. Efek samping yang lain adalah tardive dyskinesia pada pemakaian

haloperidol yang lama atau penghentian haloperidol tiba-tiba. Efek samping lain yang ringan

seperti sedasi dan autonomik. Pemberian haloperidol dalam waktu lama dapat terjadi

peningkatan berat badan dan penurunan fungsi kognitif. 4,6

PIMOZIDE (Orap)

Indikasi : 5

- Gangguan skizofrenia kronik untuk memperbaiki sosialisasi.

Dosis : 2 – 8 mg / hari.

Efek samping : 7

- Jarang timbul gangguan ekstra piramidalis pada dosis terapeutik.

Kontra indikasi : 7

- Koma.

- Hipersensitif.

- Depresi endogen.

- Penyakit parkinson.

Obat antipsikotik tipikal biasanya menyebabkan gejala ekstrapiramidalis (Sindrom

Parkinsonisme): 2,5,9

- tremor (pada ektremitas dan lidah).

- kaku kuduk.

- hiper salivasi.

- rigiditas.

- jalan seperti robot, karena kaku otot tungkai.

- ekspresi muka monoton (muka topeng), karena kaku otot wajah.

- bicara pelo.

Bila terjadi Gangguan ekstra piramidalis (sindroma parkinsonisme), maka pemberian

obat distop dan diganti dengan obat lain atau dosis obat diturunkan. Bila obat obat pengganti

tidak tersedia atau obat tersebut sangat diperlukan, maka untuk menghilangkan sindroma

parkinsonisme diberikan obat-obat anti sindroma parkinsonisme. Obat-obat anti Sindrom

Parkinsonisme: 9

1. Triheksifenidil

Diberikan per-oral dengan dosis 3 x 2 – 4 mg / hari.

2. Dipenhidramin (benadryl)

Dapat diberikan per-oral atau per-enteral dengan dosis 50 – 100 mg / hari.

3. Sulfas atropin

dapat diberikan per-oral atau per-enteral

tablet 0,5 mg ; 3 x 1

injeksi 0,25 mg/amp. ; 3 x 1 amp.

4. Benzodiazepin.

Obat-obat APG I yang masih sering digunakan adalah Haloperidol, Fluphenazine,

Trifluoperazine dan Clorpromazine. Cara pemberian APG I dapat secara per oral, injeksi short

acting maupun injeksi long acting (depot). Injeksi shot acting pemberiannya secara

intramuscular (IM), biasanya digunakan untuk pasien yang agitasi atau menolak minum

obat.efek klinis cepat diperoleh setelah pemberian. 4

ANTIPSIKOTIK GENERASI KEDUA (APG II)

APG II sering disebut juga sebagai Serotonin Dopamin Antagosis (SDA) atau

antipsikotik atipikal. APG II mempunyai mekanisme kerja melalui interaksi anatar serotonin dan

dopamin pada ke 4 jalur dopamin di otak. Hal ini yang menyebabkan efek samping EPS lebih

rendah dan sanagat efektif untuk mengatasi gejala negatif. Perbedaan antara APG I dan APG II

adalah APG I hanya dapat memblok reseptor D2 sedangkan APG II memblok secara bersamaan

reseptor serotonin (5HT2A) dan reseptor dopamin (D2). APG yang dikenal saat ini adalah

clozapine, risperidone, olanzapine, quetiapine, zotepine, ziprasidone, aripiprazole. Saat ini

antipsikotik ziprasidone belum tersedia di Indonesia. 2,4

Kerja obat antipsikotik generasi kedua pada dopamin pathways: 4

1. Mesokortikal Pathways

Antagonis 5HT2A tidak hanya akan menyababkan berkurangnya blokade terhadap

antagonis D2 tetapi juga menyababkan terjadinya aktivitas dopamin pathways sehingga

terjadi keseimbangan antara keseimbangan antara serotonin dan dopamin. APG II lebih

berpengaruh banyak dalam memblok reseptor 5HT2A dengan demikian meningkatkan

pelepasan dopamin dan dopamin yand dilepas menang daripada yang dihambat di jalur

mesokortikal. Hal ini menyebabkan berkurangnya gejala negatif maka tidak terjadi lagi

penurunan dopamin di jalur mesokortikal dan gejala negatif yang ada dapat diperbaiki.

APG II dapat memperbaiki gejala negatif jauh lebih baik dibandingkan APG I karena di

jalur mesokortikal reseptor 5HT2A jumlahnya lebih banyak dari reseptor D2, dan APG II

lebih banyak berkaitan dan memblok reseptor 5HT2A dan sedikti memblok reseptor D2

akibatnya dopamin yang di lepas jumlahnya lebih banyak, karena itu defisit dopamin di

jalur mesokrtikal berkurang sehingga menyebabkan perbaikan gejala negatif skizofrenia.

2. Mesolimbik Pathways

APG II di jalur mesolimbik, antagonis 5HT2A gagal untuk mengalahkan antagonis D2 di

jalur tersebut. jadi antagonsis 5HT2A tidak dapat mempengaruhi blokade reseptor D2 di

mesolimbik, sehingga blokade reseptor D2 menang. Hal ini yang menyababkan APG II

dapat memperbaiki gejala positif skizofrenia. Pada keadaan normal serotonin akan

menghambat pelepasan dari dopamin.

3. Tuberoinfundibular Pathways

APG II di jalur tuberoinfundibular, antagonis reseptor 5HT2A dapat mengalahkan

antagonis reseptor D2. Hubungan antara neurotransmiter serotonin dan dopamin sifatnya

antagonis dan resiprokal dalam kontrol sekresi prolaktin dari hipofise. Dopamin akan

menghambat pengelepasan prolaktin, sedangkan serotonin menigkatkan pelepasan

prolaktin. Pemberian APG II dalam dosis terapi akan menghambat reseptor 5HT2A

sehingga menyebabkan pelepasan dopamin menigkat. Ini mengakibatkan pelepasan

prolaktin menurun sehingga tidak terjadi hiperprolaktinemia.

4. Nigrostriatal Pathways

APG II dalam klinis praktis, memiliki empat keuntungan, yaitu: 4

1. APG II menyebabkan EPS jauh lebih kecil dibandingkan APG I, umunya pada dosis

terapi sangat jarang terjadi EPS.

2. APG II dapat mengurangi gejala negatif dari skzofrenia dan tidak memperburuk gejala

negatif seperti yang terjadi pada pemberian APG II.

3. APG II menurunkan gejalan afektif dari skizofrenia dan sering digunakan untuk

pengobatan depresi dan gangguan bipolar yang resisten.

4. APG II menurunkan gejala kognitif pada pasien skizofrenia dan penyakit Alzheimer.

Antipsikotik generasi kedua yang digunakan sebagai: 4

First line: Risperidone, Olanzapine, Quetiapine, Ziprasidone, Aripiprazole

Second line: Clozapine.

Obat antipsikotik yang sering digunakan ada 21 jenis yaitu 15 jenis berasal dari APG I

dan 6 jenis berasal dari APG II. Keuntungan yang didapatkan dari pemakaian APG II selain efek

samping yang minimal juga dapat memperbaiki gejala negatif, kognitif dan mood sehingga

mengurangi ketidaknyamanan dan ketidakpatuhan pasien akibat pemakian obat antipsikotik. 4

Pemakaian APG II dapat meningkatkan angka remisi dan menigkatkan kualitas hidup

penderita skizofrenia karena dapat mengembalikan fungsinya dalam masyarakat. Kualitas hidup

seseorang yang menurun dapat dinilai dari aspek occupational dysfunction, social dysfunction,

instrumental skills deficits, self-care, dan independent living. 4

CLOZAPINE

Merupakan APG II yang pertama dikenal, kurang menyebabkan timbulnya EPS, tidak

menyebabkan terjadinya tardice dyskinesia dan tidak terjadi peningkatan dari prolaktin.

Clozapine merupakan gold standard pada pasien yang telah resisten dengan obat antipsikotik

lainnya. Profil farmakoligiknya atipikal bila dibandingkan dengan antipsikotik lain.

Dibandingkan terhadap psikotropik yang lain, clozapine menunjukkan efek dopaminergik

rendah, tetapi dapat mempengaruhi fungsi saraf dopamin pada sistem mesolimbik-mesokortikal

otak, yang berhubungan dengan fungsi emosional dan mental yang lebih tinggi, yang berbeda

dari dopamin neuron di daerah nigrostriatal (darah gerak) dan tuberoinfundibular (daerah

neruendokrin). 4

Clozapine efektif untuk menggontrol gejala-gejala psikosis dan skizofrenia baik yang

positif (iritabilitias) maupun yang negatif (social disinterest dan incompetence, personal

neatness). Efek yang bermanfaat terlihat dalam waktu 2 minggu, diikuti perbaikan secara

bertahap pada minggu-minggu berikutnya. Obat ini berguna untuk pasien yang refrakter dan

terganggu berat selam pengobatan. Selain itu, karena resiko efek samping EPS yang sangat

rendah, obat ini cocok untuk pasien yang menunjukkan gejala EPS yang berat bila diberikan

antipsikosis yang lain. Namun, karena clozapin memiliki efek resiko agranulositosis yang lebih

tinggi dibandingkan antipsikosis yag lain, maka pengunaannya di batasi hanya pada pasien yang

resisten atau tidak dapat mentoleransi antipsikosis lain. Pasien yang diberi clozapine perlu di

pantau sel darah putihnya setiap minggu. 4,6,10

Secara farmakokinetik, clozapine di absorpsi secara cepat dan sempurna pada pemberian

per oral. Kadar puncak plasma tercapai pada kira-kira 1,6 jam setelah pemberian obat. Clozapine

secara ekstensif diikat protein plasma (>95%), obat ini di metabolisme hampir sempurna

sebelum dieksresi lewat urin dan tinja (30% melaui kantong empedu dan 50% melaui urine),

dengan waktu paruh rata-rata 11,8 jam sehingga pemberiannya dianjurkan 2 kali dalam sehari. 6

Distribusi dari clozapine dibandingkan obat antipsikotik lainnya lebih rendah. Umunya afinitas

dari clozapine rendah pada reseptor D2 dan tinggi pada reseptor 5HT2A sehingga cenderung

rendah untuk menyebabkan terjadinya efek samping EPS. Pada reseptor D4 afinitasnya lebig

tinggi 10 kali lipat dibandingkan antipsikotik lainnya, dimana reseptor D4 terdapat pada daerah

korteks dan sedikit pada daerah srtiatal. Hal ini lah yang membedakan clozapine dengan APG I. 4

Dosis : 4,7

- Hari 1 : 1 – 2 x 12,5 mg.

- Berikutnya ditingkatkan 25 – 50 mg / hari sp 300 – 450 mg / hari dengan pemberian

terbagi.

- Dosis maksimal 600 mg / hari.

- Sediaan yang ada di pasaran tablet 25 mg dan 100 mg

Efek samping : 4,7

- granulositopeni, agranulositosis, trombositopeni, eosinofilia, leukositosis, leukemia.

- Ngantuk, lesu, lemah, tidur, sakit kepala, bingung, gelisah, agitasi, delirium.

- Mulut kering atau hipersalivasi, penglihata kabur, takikardi, postural hipotensi,

hipertensi.

- Dsb.

Kontra indikasi : 4,7

- Ada riwayat toksik/hipersensitif.

- Gangguan fungsi Sumsum tulang.

- Epilepsi yang tidak terkontrol.

- Psikosis alkoholik dan psikosis toksik lainnya.

- Intoksikasi obat.

- Koma.

- Kollaps sirkulasi.

- Depresi SSP.

- Ganguan jantung dan ginjal berat.

- Gangguan liver.

RISPERIDONE

Risperidone merupakan obat APG II yang kedua diterima oleh FDA (Food and Drug

Administration) sebagai antipsikotik setelah clozapine. Rumus kimianya adalah benzisoxazole

derivative. Absorpsi risperidone di usus tidak di pengaruhi oleh makanan dan efek terapeutik nya

terjadi dalam dosis rendah, pada dosis tinggi dapat terjadi EPS. Pemakaian risperidone yang

teratur dapat mencegah terjadinya kekambuhan dan menurunkan jumlah dan lama perawatan

sehingga baik digunakan dalam dosis pemeliharaan. Pemakaian riperidone masih diizinkan

dalam dosis sedang, setelah pemberian APG I dengan dosis yang kecil dihentikan, misalnya

pada pasien usia lanjut dengan psikosis, agitasi, gangguan perilaku yang di hubungkan dengan

demensia. 4

Risperidone dapat memperbaiki skizofrenia yang gagal di terapi dengan APG I tetapi

hasil pengobatannya tidak sebaik clozapine. Obat ini juga dapat memperbaiki fungsi kognitif

tidak hanya pada skizofrenia tetapi juga pada penderita demensia misalnya demensia Alzheimer. 4

Metabolisme risperidone sebagian besar terjadi di hati oleh enzim CYP 2D6 menjadi 9-

hydroxyrisperidone dan sebagian kecil oleh enzim CYP 3A4. Hydroxyrisperiodne mempunyai

potensi afinitas terhadap reseptor dopamin yang setara dengan risperidone. Eksresi terutama

melalui urin. Metabolisme risperiodne dihambat oleh antidepresan fluoxetine dan paroxetine,

karena antidepresan ini menghambat kerja dari enzim CYP 2D6 dan CYP 3A4 sehingga pada

pemberian bersama antidepresan ini, maka dosis risperidone harus dikurangi untuk

meminimalkan timbulnya efek samping dan toksik. Metabolisme obat ini dipercepat bila

diberikan bersamaan carbamazepin, karena menginduksi CYP 3A4 sehingga perlu peningkatan

dosis risperidone pada pemberiaan bersama carbamazepin disebabkan konsentrasi risperidone di

dalam plasma rendah. 4

Indikasi : 4,7

- Skizofrenia akut dan kronik dengan gejala positif dan negatif.

- Gejala afektif pada skizofrenia (skizoafektif).

Dosis : 4,7

- Hari 1 : 1 mg, hari 2 : 2mg, hari 3 : 3 mg.

- Dosis optimal - 4 mg / hari dengan 2 x pemberian.

- Pada orang tua, gangguan liver atau ginjal dimulai dengan 0,5 mg, ditingkatkan sp 1 – 2

mg dengan 2 x pemberian.

- Umunya perbaikan mulai terlihat dalam 8 minggu dari pengobatan awal, jika belum

terlihat respon perlu penilaian ulang.

- Kadar puncak plasma dicapai dalam waktu 1-2 jam setelah pemberian oral.

Efek samping: 4,7

- EPS

- Peningkatan prolaktin (ditandai dengan gangguan menstruasi, galaktorea, disfungsi

seksual)

- Sindroma neuroleptik malignan

- Peningkatan berat badan

- Sedasi

- Pusing

- Konstipasi

- Takikardi

OLANZAPINE

Merupakan derivat dari clozapine dan dikelompokkan dalam golongan

Thienobenzodiazepine. Absorpsi tidak dipengaruhi oleh makanan. Plasma puncak olanzapine

dicapai dalam waktu 5-6 jam setalah pemberian oral, sedangkan pada pemberian intramuskular

dapat dicapai setelah 15-45 menit dengn waktu paruh 30 jam (antara 21-54 jam) sehingga

pemberian cukup 1 kali sehari. 4

Olanzapine merupaka antagonis monoaminergik selektif yang mempunyai afinitas yang

kuat terhadap reseptor dopamin (D1-D4), serotonin (5HT2A/2c), Histamin (H1) dan α1 adrenergik.

Afinitas sedang dengan reseptor kolinergik muskarinik (M1-5) dan serotonin (5HT3). Berikatan

lemah dengan reseptor GABAA, benzodiazepin dan β-adrenergik. Metabolisme olanzapine di

sitokrom P450 CYP 1A2 dan 2D6. Metabolisme akan meningkat pada penderita yang merokok

dan menurun bila diberikan bersama dengan antidepresan fluvoxamine atau antibiotik

ciprofloxacin. Afinitas lemah pada sitokrom P450 hati sehingga pengaruhnya terhadap

metabolisme obat lain rendah dan pengaruh obat lain minimal terhadap konsentrasi olanzapine. 4

Eliminasi waktu paruh dari olanzapine memanjang pada penderita usia lanjut. Cleareance

30% lebih rendah pada wanita dibanding pria, hal ini menyebabkan terjadinya perbedaan

efektivitas dan efek samping anatar wanita dan pria. Sehingga perlu modifikasi dosis yang lebih

rendah pada wanita. Cleareance olanzapine meningkat sekitar 40% pada perokok dibandingkan

yang tidak merokok, sehingga perlu penyesuaian dosis yang lebih tinggi pada penderita yang

merokok. 4

Indikasi : 4,7

- Sizofrenia atau psikosis lain dengan gejala positive dan negatif.

- Episode manik moderat dan severe.

- Pencegahan kekambuhan gangguan bipoler.

Dosis : 4,7

- Untuk skizofrenia mulai dengan dosis 10 mg 1 x sehari.

- Untuk episode manik mulai dengan dosis 15 mg 1 x sehari.

- Untuk pecegahan kekambuhan gangguan bipolar 10 mg / hari.

Efek samping: 4,7

- Penigkatan berat badan

- Somnolen

- Hipotensi ortostatik berkaitan dengan blokade reseptor α1

- EPS dan kejang rendah

- Insiden tardive dyskinesia rendah

QUETIAPINE

Struktur kimia yang mirip dengan clozapine, masuk dalam kelompok dibenzothiazepine

derivates. Absorpsinya berlangsung cepat setelah pemberian oral, konsentrasi plasma puncak

dicapai dalam waktu 1,5 jam setelah pemberian. Metabolisme terjadi di hati, pada jalur

sulfoxidation dan oksidasi menjadi metabolit tidak aktif dan waktu paruhnya 6 jam. 4

Quetiapine merupaka antagonis reseptor serotonin (5HT1A dan 5HT2A), reseptor dopamin

(D1 dan D2), reseptor histamin (H1), reseptor adrenergik α1 dan α2. Afinitasnya lemah pada

reseptor muskarinik (M1) dan reseptor benzodiazepin. Cleareance quetiapine menurun 40% pada

penderita usia lanjut, sehinga perlu penyesuaian dosis yang lebih rendah dan menurun 30% pada

penderita yang mengalami gangguan fungsi hati. Cleareance quetiapine meningkat apabila

pemberiannya dilakukan bersamaan dengan antiepileptik fenitoin, barbiturat, carbamazepin dan

antijamur ketokonazole. 4

Quetiapine dapat memperbaiki gejala positif, negatif, kognitif dan mood. Dapat juga

memperbaiki pasien yang resisten dengan antipsikotik generasi pertama tetapi hasilnya tidak

sebaik apabila di terapi dengan clozapine. Pemberian pada pasien pertama kali mendapat

quetiapine perlu dilakukan titrasi dosis untuk mencegah terjadinya sinkope dan hipotensi

postural. Dimulai dengan dosis 50 mg per hari selama 4 hari, kemudian dinaikkan menjadi 100

mg selama 4 ahri, kemudian dinaikkan lagi menjadi 300 mg. Sete;ah itu dicari dosis efektif

antara 300-450 mg/hari. Efek samping obat ini yang sering adalah somnolen, hipotensi postural,

pusing, peningkatan berat badan, takikardi, dan hipertensi. 4

ZIPRASIDONE

APG II dengan struktur kimia yang baru, obai ini belum tersedia di Indonesia.

Ziprasidone merupakan antipsikotik dengan efek antagonsis antara reseptor 5HT2A dan D2.

Berinteraksi juga denga reseptor 5HT2C, 5HT1D dan 5HT1A, afinitasnya pada reseptor ini sama

atau lebih besar dari afinitas pada reseptor D2. Afinitas sedang pada reseptor histamin dan α1.

Ziprasidone tidak bekerja pada muskarinik (M1). 4

Ziprasidone juga antipsikotik yang mempunyai mekanisme kerja yang unik karena

menghambat pengambilan kembali (reuptake) neurotransmiter serotonin dan norepineprine di

sinaps. Obat ini efektif digunakan untuk gejala negatif dan penderita yang refrakter dengan

antipsikotik. Obat ini aman diberikan pada penderita usia lanjut. 4

Absorpsi ziprasidone akan meningkat dengan adanya makan, tetapi tidak dipangruhi oleh

usia, jenis kelamin, gangguan fungsi hati atau ginjal. Konsentrasi plasma puncak dicapai dalam

waktu 2-6 jam setelah pemberian oral denga waktu paruh obat rata-rata 5-10 jam, sehingga

pemberiannya 2 kali sehari. Metabolsime ziprasidone melalui hati, sebagian besar pada isoenzim

CYP 3A4 dan sebagian kecil di CYP 1A2. Mekanisme kerja farmakologik diperkirakan pro-

serotonergik dan pro-noradregenik sehingga di prediksi dapat bekerja sebagai antidepresan dan

ansiolitik. Efikasi dari ziprasidone terjadi pada dosis 80-160 mg/hari, untuk pengobatan terhadap

gejala positif, negatif, dan depresif pada pasien skizofrenia. 4

Dosis intial yang aman diberikan tanpa dosis titrasi adalah sebesar 40 mg perhari.

Pemberiannya akan semakin efektif bila bersamaan dengan makanan. Dosis pemeliharaan

berkisar antara 40-60 mg per hari. 4

Terjadinya efek samping EPS rendah dan tidak terjadi peningkatan kadar prolaktin. Efek

samping yang dijumpai selama uji klinis adalah somnolen (14%), peningkatan berat badan

(10%), gangguan pernafasan (8%), EPS (5%), dan bercak-bercak merah di kulit (4%).

Peningkatan berat badan sangat kecil atau dapat dikatan tidak ada, karena bekerja sangat lemah

pada reseptor AH1 walaupun bekerja juga sebagai antagonis pada reseptor 5HT2c. Ziprasidone

tidak menyebabkan gangguan jantung. 4

ARIPIPRAZOLE

Merupakan antipsikotik generasi baru, yang bersifat partial agonis pada reseptor D2 dan

reseptor serptonin 5HT1A serta antagonis pada reseptor serotonin 5HT2A. Aripiprazole bekerja

sebagai dopamin sistem stabilizer artinya menghasilkan signal transmisi dopamin yang sama

pada keadaan hiper atau hipo-dopaminergik karena pada keadaan hiperdopaminergik

aripiprazole afinitasnya lebih kuat dari dopamin akan mengeser secara kompetitif

neurotransmiter dopamin dan berikatan dengan reseptor dopamin. Pada keadaan

hipodopaminergik maka aripiprazole dapat menggantikan peran neurotransmiter dopamin dan

akan berikatan dengan reseptro dopamin. 4

Aripiprazole di metabolisme di hati melaui isoenzim P450 pada CYP 2D6 dan CYP 3A4,

menjadi dehydro-aripiprazole. Afinitas dari hasil metabolisme ini mirip dengan aripiprazole pada

reseptor D2 dan berada di plasma sebesar 40% dari keseluruhan aripiprazole. Waktu paruh

berkisar antara 75-94 jam sehingga pemberian cukup 1 kali sehari. Absorpsi aripiprazole

mencapai konsentrasi plasma ouncak dalam waktu 3-5 jam setelah pemberian oral. Aripiprazole

sebaiknya diberikan sesudah makan, terutama pada pasien yang mempunyai keluhan dispepsia,

mual dan muntah. 4

Indikasi :

- Skizofrenia.

Dosis :

- 10 atau 15 mg 1 x sehari.

Efek samping :

- Sakit kepala.

- Mual, muntah.

- Konstipasi.

- Ansietas, insomnia, somnolens.

- Akhatisia.