Tugas Mandiri Farmakologi 1THYROID HORMON PADA ANAK DENGAN EPILEPSI DI ADMINISTRASI JANGKA PANJANG DARI CARBAMAZEPIN DAN VALPROATE

Oleh :Akmalia Hardini020911192

BIOLOGI ORAL 1 DEPARTEMEN BIOLOGI ORALFAKULTAS KEDOKTERAN GIGI UNAIRSemester Genap 2010/2011

AbstractPenelitian ini mengevaluasi karbamazepin efek jangka panjang (CBZ) dan valproate (VPA) terapi pada fungsi tiroid pada anak-anak dengan epilepsi. DESAIN: Sebuah studi prospektif dilakukan pada 32 pasien anak-anak yang baru didiagnosa, dibagi menjadi dua kelompok: 18 pasien yang diobati dengan CBZ dan 14 pasien yang diobati dengan VPA. Tiga puluh dua jenis kelamin dan usia subjek dicocokkan menjabat sebagai kontrol. METODE: serum thyroid stimulating hormone (TSH), tiroksin (T4), triiodothyronine (T3), tiroksin bebas (FT4), triiodothyronine bebas (ft3), antibodi peroksidase tiroid (TPO-Ab), thyroglobulin antibodi (TG-Ab) dievaluasi pada awal dan pada 3, 6, dan 12 bulan pada semua pasien dan pada kelompok kontrol. Sebuah hormon thyrotropin-releasing (TRH) tes stimulasi dilakukan pada semua pasien dengan epilepsi pada awal dan pada 3, 6, dan evaluasi 12 bulan, sedangkan di kontrol hanya penilaian awal dilakukan. HASIL: Pada evaluasi awal, fungsi thyroid normal pada semua anak dengan epilepsi.Setelah tiga bulan, pasien yang dirawat dengan serum T4 dan FT4 CBZ menunjukkan tingkat jauh lebih rendah dibandingkan subyek kontrol untuk evaluasi dan baseline. konsentrasi serum T4 dan FT4 dipengaruhi oleh APV saja. Serum T3 dan M3 normal pada pasien CBZ-diperlakukan dan APV. SAR uji normal pada semua pasien. Dalam penilaian dari 6 dan 12 bulan, perubahan yang sama hadir pada pasien yang diobati dengan CBZ, sedangkan fungsi thyroid normal pada pasien yang diobati dengan APV. tanggapan tes TRH normal pada semua pasien dengan epilepsi. TPO-Ab dan TG-Ab selalu hadir pada semua pasien. KESIMPULAN: Data kami menunjukkan bahwa APV saja tidak mengubah hormon tiroid. Sebaliknya, gangguan hormon tiroid terjadi pada anak-anak diobati dengan CBZ. Namun, pasien euthyroid dan gangguan hormon tiroid tidak terkait dengan hipotiroidisme klinis atau subklinis. Halaman 2 dari 19.

Pendahuluan Karbamazepin (CBZ) dianggap salah satu obat pertama dalam pengobatan kejang parsial dan umum sekunder [1, 2]. Asam valproat (VPA) juga dianggap sebagai obat antiepilepsi yang efektif (AED) pada epilepsi [3, 4]. Meskipun AED baik ditoleransi, efek banyak pada fungsi endokrin telah dilaporkan dalam literatur [5-8]. Pengaruh dari kedua AED pada hormon tiroid serum telah menjadi kontroversi: CBZ terapi dapat menurunkan kadar hormon tiroid dalam serum, tetapi pada umumnya tingkat thyrotropin serum (TSH) tetap normal, kecuali untuk persentase kecil pasien menunjukkan peningkatan kadar TSH [, 9 12]. Telah dilaporkan pada pasien epilepsi APV disfungsi tiroid yang berbeda. Secara khusus, laporan tentang pengaruh APV pada keseimbangan hormon tiroid yang kontradiktif, dan serum tiroksin rendah dan tidak berubah tiroksin (T4) dan gratis (FT4) ditemukan pada pasien yang menerima terapi VPA mono pernah berhubungan dengan disfungsi terbuka tiroid [9-14]: Studi-studi menunjukkan TSH serum normal rata-rata sementara penelitian lain didokumentasikan tingkat tinggi TSH pada pasien yang menerima pengobatan VPA [10-12]. Banyakan studi telah dilakukan pada pasien dewasa yang menerima obat ini, seringkali dalam kombinasi dengan AED lainnya. Dalam studi ini, perubahan kadar hormon serum tiroid selama CBZ dan terapi VPA dianalisis untuk masa depan, dan kadar hormon tiroid dievaluasi setelah pengujian thyroidstimulating hormon (TRH) di sekelompok anak epilepsi mengambil obat tersebut.

Subyek dan Metode:

Tiga puluh dua pasien anak dengan epilepsi parsial dan umum yang terdaftar dalam penelitian ini. Secara khusus, 20 pasien yang menderita kejang umum primer, termasuk 2 pasien tanpa kejang, dan 12 pasien yang menderita kejang parsial (2 pasien dengan generalisasi kedua). deskripsi jenis kejang mengikuti kriteria Liga Internasional Melawan Epilepsi [15]. rata-rata usia mereka SD adalah 7,2 3,1 tahun. Ketinggian rata-rata adalah 125,6 SD 2,7 cm, berat rata-rata SD adalah 25,9 3,4 kg. (Lihat tabel). usia Bone dari semua pasien adalah seorang koresponden untuk usia kronologis.Pada awal penelitian, semua pasien pra-pubertas (Tanner tahap I: B1 menjadi P1 dan P1 G1 subyek perempuan untuk subjek laki-laki), dan mereka tetap seperti itu untuk seluruh durasi penelitian. Kriteria utama untuk dikecualikan dari studi ini adalah: pemeriksaan neurologis yang abnormal, otak abnormal computed tomography (CT) dan / atau magnetik resonance imaging (MRI) scan, tiroid, hati, atau penyakit ginjal, endocrinopathies, dan kelainan kromosom. Selain itu, kami mempelajari 32 jenis kelamin dan umur kontrol pertandingan. Kontrol datang dari anak-anak daerah geografis yang sama dan dirawat di bagian pediatri untuk alasan lain selain masalah endokrin (seperti infeksi saluran pernapasan bagian atas adalah udara, radang ringan, trauma kepala ringan, dll). Dalam semua anak-anak, fungsi tiroid diukur setelah resolusi lengkap dari penyakit mereka untuk mengecualikan intervensi patologi mereka pada fungsi tiroid. Persetujuan studi informasi ditandatangani oleh orang tua dan rekan-rekan dari semua pasien yang terdaftar, persetujuan untuk studi juga diperoleh pada kelompok kontrol. Penelitian (termasuk tes TRH-in kontrol) disetujui oleh Komite Etik Fakultas Kedokteran Universitas Chieti. Evaluasi dilakukan sebelum dimulainya terapi antiepilepsi dan 3, 6 dan 12 bulan setelah mulai pengobatan. penaksiran dasar kami dilakukan untuk dokumen disfungsi tiroid mungkin lebih awal dan mendeteksi jika epilepsi sendiri dapat menyebabkan disfungsi tiroid.Semua pasien yang mulai terapi antiepilepsi setelah setidaknya dua kejang demam. CBZ dan VPA yang diresepkan pada dosis normal: CBZ 25,9 7,1 mg / kg / hari dan VPA 27,2 7,4 mg / kg / hari. serum tingkat CBZ dan VPA adalah dalam kisaran terapeutik (lihat tabel). Tidak ada pasien mempunyai tingkat serum CBZ dan VPA dalam rentang terapeutik atas. CBZ dan VPA diberikan dalam dua dosis. Tidak ada obat lain yang diresepkan. data yang relevan dari pasien dan kelompok kontrol tercantum dalam tabel. Serum tiroksin (T4), tiroksin triiodothyronine bebas (T3), (FT4), triiodothyronine bebas (ft3) dan thyroid-stimulating hormone (TSH), yang dilakukan oleh radioimmunoassay (Biodata Kits, Milano, Italia). Sensitivitas tes T4 adalah 5 nmol / l, intra-assay koefisien variasi adalah 4,5%, dan antar-assay koefisien variasi adalah 5,7%. Nilai masing-masing untuk pengujian T3 adalah 0,1 nmol / l dan 5,1% dan 6,2%. Sensitivitas dari tes TSH adalah 0,03% mIU / l. Intra variasi pengujian adalah 5,4% dan variasi antar-assay adalah 6%. Uji sensitivitas FT4 adalah 0,13 pmol / l, intra-assay variabilitas adalah 4,4% dan antar-assay variabilitas sensitivitas uji 5% M3 0,12 pmol / l, variabilitas intra- pengujian adalah 3,4% dan 4,1% variabilitas interassay. Serum TSH, T4, T3, FT4, M3, antibodi peroksidase tiroid (TPO-Ab) dan antibodi thyroglobulin (TG-Ab) dinilai pada awal dan 3, 6 dan 12 bulan pada semua pasien dan juga dalam kelompok kontrol. Antara 8,00 dan 8,30 jam setelah puasa semalam sampel darah dan sampel diperoleh disimpan beku pada-70 C sampai dianalisis dalam waktu 12 bulan setelah pengambilan sampel. tes stimulasi TRH dilakukan pada semua pasien untuk menentukan status tiroid tepat. Serum TSH level diukur pada awal dan pada menit 20, 40 dan 60 setelah injeksi intravena TRH (7 mg / kg, maksimal 200 mg). Pasien dengan respon TSH lebih dari 35 IU / unit TSH ml tersebut dianggap sudah hipotiroidisme subklinis [16]. Serum TPO-Ab dan TG tingkat-Ab diukur dengan menggunakan kit radioimmunoassay dari Brahms Diagnostica (Berlin, Jerman). Dalam kedua tes, seperti yang direkomendasikan oleh produsen, tingkat antibodi 60 U / ml dianggap meningkat. konsentrasi serum dari karbamazepin dan valproate diuji oleh immunoassay fluoresensi polarisasi, menggunakan alat analisis TDX (Abbot Divisi, Chicago, IL). Analisis statistik: data yang dinyatakan sebagai nilai rata-rata SD dan dianalisis menggunakan paket statistik untuk ilmu-ilmu sosial (SPSS 8.0, Chicago, IL). Ketika satu kelompok pasien dibandingkan dengan kontrol, siswa uji t digunakan. Data pasien pada waktu yang berbeda dari studi (pada awal dan ke-3, 6 dan 12 bulan) dievaluasi dengan analisis varians untuk tindakan berulang. Hubungan antara konsentrasi hormon tiroid dan CBZ dan dosis VPA harian dan konsentrasi serum diperiksa dengan analisis regresi linier dan koefisien korelasi Spearman. Sebuah nilai p kurang dari 0,05 dianggap signifikan.

Hasil (lihat tabel):Evaluasi fungsi tiroid dasar ini normal dalam semua anak dengan epilepsi: ada perbedaan yang ditemukan antara pasien dan kontrol. Selain itu, tanggapan TSH dilakukan uji SAR serupa pada pasien epilepsi dan kontrol (lihat tabel). Setelah injeksi nilai SAR berarti puncak terjadi pada 20 menit setelah injeksi SAR dalam semua mata pelajaran kecuali dalam satu pasien dirawat Pentakosta APV menunjukkan nilai maksimal dalam waktu 15 menit tindak lanjut evaluasi di 3 bulan: mengobati pasien CBZ ditampilkan kadar serum T4 dan FT4 jauh lebih rendah dibandingkan subyek kontrol untuk evaluasi dan baseline. konsentrasi serum T4 dan FT4 dipengaruhi oleh APV saja. Serum T3 dan M3 normal pada pasien CBZ-diperlakukan dan APV. SAR uji normal pada semua pasien tidak menemukan perbedaan signifikan dalam nilai rata-rata puncak dan waktu konsentrasi puncak antara pasien dan kontrol dan di antara dua kelompok anak-anak dan APV CBZ-diobati. Perbedaan signifikan dalam parameter auxological dianggap di antara kedua kelompok pasien dan subyek kontrol. Tindak lanjut penilaian pada bulan 6 dan 12: perubahan yang disebutkan di atas masih hadir pada pasien yang diobati oleh CBZ, sedangkan qu'APV pasien yang dirawat tetap memiliki fungsi tiroid normal. respon tes TRH bertahan normal pada semua pasien dengan epilepsi. TPO-Ab dan TG-Ab tetap pada tingkat normal selama penelitian. Tidak ada korelasi yang signifikan yang ditemukan antara tingkat semua hormon tiroid dan dosis dari AED dan rata harian konsentrasi serum DEA pada kedua kelompok pasien. Pada tindak lanjut penilaian, kedua kelompok pasien dan subyek kontrol tetap sama dengan ukuran dan berat. Penilaian penarikan terapi: anak-anak dirawat di 5 dari 18 CBZ, CBZ terapi telah dicairkan. Enam bulan setelah penarikan, evaluasi ulang kadar hormon menemukan bahwa semua nilai normal, dengan tidak menghormati perbedaan yang signifikan dalam tingkat kontrol dan baseline (lihat Gambar 1, 2). Enam bulan setelah penarikan, tidak ada perbedaan yang signifikan ada dalam semua parameter pertumbuhan.

Diskusi: Ini adalah studi prospektif pertama ini terfokus pada efek jangka panjang dari CBZ dan pengobatan VPA pada fungsi tiroid pada anak-anak. Kami melakukan evaluasi awal dan jangka panjang tindak lanjut. Penelitian sebelumnya [17, 18] telah melaporkan beberapa kelainan endokrin epilepsi, tapi evaluasi awal kami memungkinkan untuk mengecualikan kemungkinan bahwa gangguan tiroid mungkin merupakan hasil dari gangguan kejang sendiri (atau dari situasi lain seperti penyakit tiroid bawaan). kami tindak lanjut penelitian menunjukkan bahwa pada anak-anak dirawat CBZ T4 serum, dan FT4 konsentrasi yang lebih rendah daripada kelompok kontrol, sedangkan T3,, ft3 dan TSH normal pada semua pasien. Temuan T4 serum yang rendah dan konsentrasi FT4 pada pasien dengan epilepsi menerima CBZ adalah koheren dengan laporan sebelumnya [, 12, 13, 19-26]. Kebanyakan penelitian dan data kami juga menunjukkan bahwa serum T4 dan FT4 menurun sementara kadar TSH tetap tidak berubah. ara pasien dengan kadar serum hormon tiroid rendah muncul secara klinis euthyroid, oleh karena itu, signifikansi klinis penurunan ini tampaknya minimal, adalah mungkin bahwa CBZ mempengaruhi transportasi T4 transmenbrane aktif (dan T3) di berbagai jaringan (termasuk hipotalamus / hipofisis). Hipotesis ini bisa menjelaskan status pasien euthyroid kami. Kami tindak lanjut menunjukkan bahwa perubahan FT4 ada di sana setelah 3 bulan terapi dan berlanjut di bulan-bulan berikutnya, efek pengobatan CBZ ada jelas hanya setelah bulan pertama terapi dan terus sampai seluruh perawatan. Perubahan CBZ terkait dalam konsentrasi serum FT4 telah dikaitkan dengan sistem induksi P-450 enzim hati: untuk merangsang sistem hati, CBZ dapat meningkatkan metabolisme hormon tiroid [25, 28]. Para pasien dengan konsentrasi serum FT4 rendah tidak memiliki tingkat serum peningkatan TPO-Ab atau TG-Ab. Oleh karena itu, diubah fungsi tiroid pada pasien yang memakai CBZ tampaknya tidak dimediasi oleh aktivasi mekanisme autoimun. Signifikansi klinis perubahan konsentrasi serum hormon tiroid selama pengobatan CBZ masih belum diketahui. Sebaliknya, anak-anak kita menerima VCT mengungkapkan kelainan signifikan hormon tiroid. Data-data ini konsisten dengan kertas sebelumnya bahwa tingkat hormon tiroid yang normal [19, 20, 25, 27, 30]. Sebaliknya, studi lain [11, 31] menemukan tingkat normal hormon tiroid yang normal sedangkan tingkat TSH meningkat. Dalam studi baru-baru ini, 36 dari 143 pasien telah TSH> 5 m IU / l (indeks hipotiroidisme subklinis) selama perawatan dari APV: 10 dari pasien ini juga memiliki kadar FT4 rendah, 9 dari 36 pasien mengalami gejala klinis hipotiroidisme, tetapi dianggap dengan hipotiroidisme subklinis karena tingkat tinggi TSH [32]. Signifikansi klinis peningkatan ini tidak pasti, tetapi tampaknya merupakan respon kompensasi di setidaknya beberapa pasien. Tidak ada hubungan yang ditemukan antara konsentrasi serum hormon tiroid dan obesitas terkait VPA [30, 33]. Untuk mengevaluasi sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid, tes TRH dilakukan dalam dua kelompok pasien: itu menggambarkan nilai normal pada semua anak belajar. Uji stimulasi TSH awalnya diperkenalkan untuk membantu dalam diagnosis perubahan evaluasi TRH sumbu hipotalamus-hipofisis-tiroid dan hipofisis cadangan, tes TRH memiliki kepekaan dari waktu-miskin dan tidak mampu membedakan antara normal dan rendah konsentrasi TSH unstimulated [34 - 36]. Selain itu, mengklaim bahwa tes TRH dapat membedakan antara lesi pituitari dan hipotalamus, dengan respon TSH berlebihan atau tertunda yang dapat menyebabkan disfungsi hipotalamus atau tangkai hipofisis dikompresi [37-42]. Tes TRH yang dilakukan dalam penelitian ini menunjukkan respon puncak ke TRH injeksi di 20 menit pada semua pasien (kecuali satu pasien diobati dengan VPA menunjukkan bahwa nilai puncak di 15 menit) menyatakan bahwa integritas hypothalamus dan hipofisis. Beberapa penulis telah menyarankan kemungkinan efek penghambatan dari beberapa AED pada tingkat hormon hipofisis hipotalamus anterior [43, 45]. Karena respon dirangsang TRH TSH tidak dipengaruhi oleh obat-obatan, kita melawan hipotesis ini. Perawan dan Joffe [33,44] menunjukkan bahwa CBZ mungkin mengubah tingkat hormon tiroid secara langsung mempengaruhi TSH atau TRH, tetapi data kami tidak mendukung kemungkinan ini. Dalam perjanjian dengan penulis lain [, 5 19, 26], TSH level tidak meningkatkan pada pasien yang diobati dengan CBZ, penyebabnya tidak diaktifkan mekanisme umpan balik yang positif, yang harus menghasilkan dalam serum rendah hormon tiroid dan kadar serum hormon tiroid tetap rendah. Selain itu, sekresi TSH TRHstimulated tidak meningkat selama pengobatan CBZ. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa penurunan fungsi tiroid mungkin terjadi selama CBZ pengobatan dan tindak lanjut jangka panjang-up yang diperlukan dalam kasus penggunaan jangka panjang obat ini. Dalam 5 dari 18 pasien, penarikan terapi CBZ, restorasi tingkat normal hormon tiroid dihasilkan setelah 6-bulan dari akhir terapi. Hasil ini menunjukkan bahwa perubahan dalam kadar FT4 serum yang reversibel. Pengalaman kami dari 5 pasien yang telah ditarik CBZ-terapi yang konsisten dengan laporan sebelumnya [28, 11]. Sebagai kesimpulan, data kami menunjukkan bahwa monoterapi VPA tidak mengubah kadar serum hormon tiroid. Sebaliknya, perubahan jelas dalam fungsi tiroid terjadi pada anak-anak diobati dengan CBZ. Namun, pasien euthyroid dan konsentrasi serum FT4 rendah selama pengobatan CBZ tidak dikaitkan dengan hipotiroidisme klinis atau bahkan subklinis. Semua perubahan yang disebabkan oleh CBZ adalah reversibel.