Etiologi Sekitar 90% kasus parkinsonisme merupakan Parkinson disease (PD). Sebagian besar PD adalah sporadic tanpa etiologi yang jelas dan sekitar 5-10 % kasus memiliki etiologi genetic. Bentuk genetic PD lebih banyak ditemukan pada PD yang onsetnya pada usia muda. Kombinasi berbagai faktor seperti toksin, suspektibilitas genetic, proses penuaan bisajadi berpengaruh terhadap kasus PD yang bersifat sporadic (Weintraub et al., 2008).Terdapat berbagai hipotesis yang diduga menjadi etiologi PD primer diantaranya adalah infeksi oleh virus yang nonkonvensional (belum diketahui), reaksi abnormal terhadap virus yang sudah umum, pemaparan terhadap zat toksik yang belum diketahui, terjadinya penuaan yang premature atau cepat. Dua hipotesis yang disebut juga sebagai mekanisme degenerasi neuronal pada penyakit Parkinson adalah hipotesis radikal bebas dan hipotesis neurotoksin (Harsono, 2011).

Patofisiologi Interaksi antara faktor lingkungan dan genetic diduga berkontribusi dalam PD yang sporadic. Faktor lingkungan yang berpengaruh antara lain suatu zat yang disebut MPTP (1-methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridine), hal ini diduga karena pada seseorang yang mengalami parkinsonism setelah diinjeksi dengan MPTP akan berespon terhadap pemberian levodopa dan bromokriptin. Pada orang yang terekspos dengan MPTP menunjukkan hasil PET terdapat 3 temuan neuropatologi yaitu degenerasi neuronal dopaminergik sedang sampai berat tanpa adanya lewy bodies pada substansia nigra. Menariknya, terdapat gliosis yaitu suatu kluster microglia disekitar sel saraf dan ektstaneural melanin. Temuan ini mengindikasikan terdapat degenerasi neuronal yang bersifat aktif dan kontinu (Rana a.Q.,2011) . Selain MPTP, paparan pestisida seperti rotenone dan paraquat berhubungan dengan PD. Injeksi dari agen ini akan menginduksi terjadinya kematian neuron dopaminergik dan terbentuknya badan inklusi yang mirip dengan badan lewy pada pasien PD. MPTP dan rotenone mengganggu fungsi mitokondria dan berperan penting dalam degenerasi sel nigra pada pasien PD (Rana a.Q., 2011).Rokok dan kopi dihubungkan dengan menurunnya risiko terkena PD pada beberapa studi epidemiologi. Menariknya, perokok sigaret memiliki 60% risiko lebih rendah terkait perkembangan PD dibandingkan dengan orang yang tidak merokok. Pada beberapa eksprimen ditemukan bahwa terapi nikotin memiliki efek proteksi terhadap kematian sel neuron nigrostriatal akibat MPTP , studi lain juga menyebutkan bahwa merokok sigaret menginhibisi aktivitas monoamine oksidase dan nikotin menstimulasi pelepasan dopamine. Mirip dengan efek merokok sigaret, meminum kopi dapat menurunkan risiko sekitar 30% dibandingkan dengan tidak meminum kopi, kafein memiliki efek blockade terhadap reseptor a2a yaitu reseptor yang ditempati oleh MPTP. (Rana a.Q., 2011).Selain faktor lingkungan terdapat juga faktor genetic yang berperan dalam pathogenesis parkinsonime, diantaranya adalah mutasi -synuclein a537. Gen ini berhasil diisolasi pada kasus PD autosomal dominan. Pasien ini menunjukkan penurunan fungsi kognitif, hipoventilasi sentral berat, hipotensi ortostatik, mioklonus dan inkontinensia urin yang onset gejalanya terjadi pada usia yang lebih muda. Selain itu, mutasi LRRK3 diidentifikasi menjadi penyebab terjadinya PD familial. Mutasi pada gen PINK1 juga diidentifikasi sebagai penyebab terjadinya PD autosomal resesif yang onsetnya terjadi pada usia muda (Rana a.Q., 2011)Dua hipotesis yang disebut juga sebagai mekanisme degenerasi neuronal pada penyakit Parkinson adalah hipotesis radikal bebas dan hipotesis neurotoksin1. Hipotesis radikal bebas.Diduga bahwa oksidasi enzimatik dari dopamine dapat merusak dari neuron nigrostriatal, karena proses ini menghasilkan hydrogen peroksida dan radikal bebas lainnya. Walaupun ada mekanisme pelindung untuk mencegah kerusakan dari stress oksidatif, namun pada usia lanjut mekanisme ini mungkin gagal.2. Hipotesis neurotoksinDiduga satu atau lebih macam neurotoksin berperan dalam proses neurodegenerasi pada Parkinson. Sebagai contoh dikemukakan kemampuan zat MPTP (1-methyl-4phenyl-1,2,3,6-tetra-hydropyridine) atau toksin sejenis MPTP yang secara selektif toksik terhadap substansia nigra dan lokus seruleus mencetus sindrom yang serupa dengan Parkinson pada manusia.