ETIOPATOGENESISKanker serviks disebabkan oleh adanya infeksi Human Papilloma Virus (HPV). Banyak penelitian yang dilakukan di seluruh dunia menunjukkan bahwa DNA dari HPV terdeteksi pada sebesar 90 hingga 100% dari spesimen lesi serviks yang diteliti.HPV adalah virus kecil nonenveloped dengan diameter 55mm. Virus ini memiliki kapsid ikosahedral yang terdiri dari 72 kapsomer yang setidaknya memiliki dua protein kapsid, yaitu L1 (mayor) dan L2 (minor). Setiap kapsomer merupakan pentamer dari protein kapsid mayor. Setiap kapsid virion memiliki beberapa kopi dari protein kapsid minor. Genom virus ini terdiri dari satu molekul tunggal DNA sirkular rantai ganda, yang secara fungsional dibagi menjadi tiga bagian. Bagian pertama ialah noncoding upstream regulatory region (URR). Bagian ini menganding p97 core promoter dan enhancer serta silencer sequence yang mengatur replikasi DNA dengan cara mengontrol replikasi dua bagian genom lainnya. Bagian kedua ialah early region, yang memiliki gen E1,E2,E3,E4,E5,E6,E7 dan E8. bagian inilah yang terlibat dalam onkogenesis. Bagian gen early region yaitu gen E6 dan E7 adalah onkoprotein, yang menentukan apakah sebuah subtipe virus HPV bersifat invasif atau tidak. Ekspresi dari produk gen di bagian ini menentukan apakah infeksi HPV merupakan infeksi aktif, infeksi laten, atau infeksi yang berresiko tinggi bertransformasi menjadi malignansi. Bagian ketiga adalah late region yang mengkode protein struktur L1 dan L2 untuk kapsid virus. Fungsi dari gen HPV adalah sebagai berikut.Kategori genGenFungsi

Early geneE1Replikasi virus

E2Modulasi transkripsi dan replikasi

E3Tidak diketahui

E4Infeksi virus produktif

E5Transformasi

E6Onkoprotein; interaksi dengan protein p53

E7Onkoprotein; interaksi dengan protein pRb

E8Tidak diketahui

Late geneL1Protein kapsid major

L2Protein kapsid minor

Tabel 1. Fungsi gen HPVTransmisi HPV terjadi melalui kontak kulit. Sel basal dari epitel skuamous berlapis dapat terkena infeksi dari HPV, sementara sel lain cenderung resisten. Siklus replikasi HPV dimulai dari masuknya virus ke dalam sel membrana basalis epitel. Masuknya HPV ke dalam membrana basalis mungkin membutuhkan mikrotrauma epidermis. DNA dari HPV akan melakukan replikasi sel dan bergerak ke permukaan epitel ketika virus ini telah masuk ke dalam sel penjamu. Pada membrana basalis, replikasi virus bersifat nonproduktif dan virus menjadi episom low-copy number, dan saat berada di atas lapisan suprabasal, virus berubah menjadi episom high-copy number, yang memungkinkan sintesis protein kapsid dan penyusunan virus.Pada keadaan dimana terjadi neoplasia intraepitel dan kanker invasif, DNA HPV terintegrasi ke dalam host genom, sementara pada kelainan jinak, DNA virus terletak di dalam nukleus, namun berada di luar kromosom. Integrasi DNA HPV pada kelainan invasif membuat terjadinya disrupsi atau delesi daerah E2 yang mengakibatkan tidak terjaadinya ekspresi gen ini. Hal ini berarti, ekspresi E6 dan E7 akan meningkat, karena pengaturan ekspresi kedua gen ini diatur oleh E2 yang telah mengalami delesi. Ekspresi E6 dan E7 yang meningkat akan menyebabkan deregulasi dari siklus pertumbuhan sel penjamu dengan cara mengikat dan menginaktivasi dua protein penghambat tumor yaitu p53 dan produk gen retinoblastoma atau pRb. Produk gen E6 akan berikatan dengan p53 dan memicu degradasi cepat. Hal ini menyebabkan terhentinya fungsi G1, apoptosis dan DNA repair yang diatur oleh p53. kemampuan ini tidak dimiliki oleh HPV low invasive, dimana pada penelitian in vitro, protein E6 HPV low invasive tidak berikatan degnan p53 dan tidak mengganggu stabilitasnya. Produk gen E7 berikatan dengan pRb dan ikatan ini mengganggu kompleks antara pRb dan faktor transkripsi selular E2F-1, yang menyebabkan penurunan fungsi E2F-1, yang berperan dalam transkripsi gen yang produknya dibutuhkan bagi sel untuk masuk ke dalam fase S dalam siklus sel. Pada HPV low risk, protein E7 berikatan dengan pRb dengan afinitas yang rendah.Produk gen E5 akan menginduksi peningkatan aktivitas mitogen-activated protein kinase (MAPK) yang akan mengakibatkan peningkatan respon selular terhadap faktor pertumbuhan dan diferensiasi. Hal ini mengakibatkan sel penjamu mengalami proliferasi secara terus-menerus dan diferensiasi sel mengalami keterlambatan. Inaktivasi protein p53 dan pRb akan meningkatkan proliferasi dan instabilitas genom. Hal ini menyebabkan sel penjamu mengalami kerusakan DNA yang terus menerus meningkat dan tidak dapat diperbaiki, yang menyebabkan terjadinya transformasi sel menjadi sel kanker. Proses metilasi DNA virus dan sel, aktivasi telomerase dan faktor-faktor imunigenetik juga berperan dalam transformasi sel menjadi sel kanker.

Gambar 2. Mekanisme onkogenik infeksi HPVInfeksi HPV yang dapat menyebabkan displasia pada sel serviks banyak terjadi pada wanita yang aktif secara seksual. Meskipun demikian, sebanyak 90% dari infeksi HPV dapat sembuh sendiri dalam beberapa bulan hingga beberapa tahun, dan hanya 5% yang berubah menjadi Cervical Intraepithelial Neoplasia (CIN) atau neoplasia intraepitel serviks dalam 2-3 tahun. Sebanyak 20% infeksi CIN 3 berubah menjadi kanker serviks invasif dalam 5 tahun dan 40% berubah dalam 30 tahun. Beberapa faktor yang diperkirakan sebagai penyebab berubahnya sebagian kecil infeksi HPV menjadi kanker serviks adalah sebagai berikut. Tipe dan durasi infeksi HPV. Beberapa tipe HPV dihubungkan dengan penyakit lain atau justru memiliki resiko yang rendah untuk menyebabkan HPV. Adapun pembagian kelompok HPV berdasarkan hubungannya dengan penyakit tertentu dan resikonya menyebabkan neoplasia dan kanker serviks adalah sebagai berikut.

Tabel 2. Kategori HPV berdasarkan penyakit yang berhubungan Kondisi host. Beberapa faktor host yang dapat mempengaruhi berubahnya infeksi HPV menjadi neoplasia adalah keadaan seperti status gizi yang buruk, penurunan sistem imun, dan infeksi HIV. Faktor lingkungan Kurangnya akses terhadap skrining rutin

Gambar 3. Perjalanan penyakit kanker serviksEPIDEMIOLOGIKanker serviks merupakan keganasan tersering ketiga di dunia dan penyebab kematian tertinggi kedua di negara-negara berkembang.1 Pada tahun 2012 terjadi 528.000 kasus baru dan sebanyak 266.000 kematian terjadi akibat kanker serviks. Insidens yang lebih tinggi dapat ditemukan di negara berkembang, yang menyumbang seitar 84% dari total seluruh kasus kanker serviks di dunia tiap tahunnya. Dari 528.000 kasus yang terjadi pada tahun 2012, sebanyak 445.000 kasus terjadi di negara berkembang. Sebanyak 8.9% penduduk dunia mengalami kanker serviks, dan sebanyak 2.8% meninggal karenanya. Untuk wilayah ASEAN, sebanyak 25.0% wanita Singapura dengan ras Cina dan 17.8% wanita dengan ras Melayu mengalami kanker serviks. Sementara itu di Indonesia, diperkirakan ada sekitar 40 ribu kasus kanker serviks baru tiap tahunnya. Data yang dikumpulkan dari 13 pusat laboratorium patologi di Indonesia menunjukkan bahwa kanker serviks memiliki jumlah penderita terbanyak di Indonesia, yaitu sebanyak 36% dari seluruh kanker yang ditemukan. Kanker serviks juga menempati urutan pertama kanker yang ditemukan di 17 rumah sakit di Jakarta pada tahun 1977. Kebanyakan pasien datang pada stadium lanjut, yaitu IIB-IVB, dengan pasien terbanyak penderita kanker serviks stadium IIIB. DAFTAR PUSTAKAJemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics.CA Cancer J Clin. Mar-Apr 2011;61(2):69-90.Bosch F, Qiao Y, Castellsagu\'e X. The epidemiology of human papillomavirus infection and its association with cervical cancer. International Journal of Gynecology \& Obstetrics. 2006;94:8--21.Gomez D, Santos J. Human papillomavirus infection and cervical cancer: pathogenesis and epidemiology. Communicating Current Research and Educational Topics and Trends in Applied Microbiology. 2007;:680--688.