HORMON ENDOKRIN PADA PANKREAS

Oleh :

Putri Agung Purnamasari (12308141006), Anisa Anggraeni (12308141020), Ekky Yudha

Pratomo (12308141036)

Pendahuluan

Pankreas merupakan salah satu organ dari sistem pencernaan yang memiliki fungsi eksokrin

yaitu menyekresikan enzim dan ion-ion yang digunakan untuk proses pencernaan ke dalam

lumen duodenum serta fungsi endokrin yang terdiri dari pulau-pulau langerhans. Terletak di

dibawah lengkung lambung, berbatasan dengan usus halus, muaranya menuju ke lengkung

duodenum. Untuk sekresi getah pankreas yang menandung enzim-enzim pencernaan.

Berlobus-lobus warna kunig pucat.

Pulau langerhans membentuk 1-2% dari berat pankrean dan merupakan kumpulan dari sel

dengan tipe A, B, D dan F. Pulau langerhans menyekresikan 4 macam hormon yaitu hormon

insulin, glukagon, somatostatin dan polipeptida pankreas. Keempat macam hormon tersebut

akan disekresikan ke dalam vena pankreatika lalu menuju vena porta. Hormon insulin dan

glukagon terlibat dalam berbagai macam pengaturan metabolisme karbohidrat. Hormon

somatostatin diidentifikasi di dalam hipotalamus sebagai hormon yang menghambat sekresi

hormon pertumbuhan dan terdapat dengan konsentrasi yang lebih tinggi dalam pulau

langerhans daripada di hipotalamus. Polipetida pankreas mempengaruhi gastrointestinal.

Traktus gastrointestinal menyekresikan banyak hormon dan berfungsi untuk mendorong

makanan ke saluran pencernaan, menimbulkan miliue (garam, pH, enzim dll), menggerakan

produk yang sudah dicerna menuju saluran digesti selanjutnya lewat sirkulasi darah dan

membuang berbagai produk limbah.

Tabel. Jenis sel dalam pulau langerhans

Tipe sel Jumlah relatif Hormon yang diproduksi

A atau alfa -25% Glukagon

B atau beta -70% Insulin

D atau gama <5% Somatostatin

F Sangat kecil Polipeptida pankreas

Hormon Insulin

Hormon insulin merupakan hormon yang berperan dalam proses hiperglikemia yang

meningkatkan ambilan glukosa ke hati atau ke jaringan perifer dan berperan sentral dalam

mengatur glukosa darah. Sel-sel pulau langerhans yang merupakan penghasil hormon insulin

dapat dilewati dengan bebas oleh glukosa lewat pengangkut GLUT 2 dan glukosa akan

mengalami fosforilasi oleh enzim glukokinase. Oleh karena itu, konsentrasi glukosa darah

menentukan aliran lewat glikolisis, siklus asam sitrat dan pembentukan ATP. Peningkatan

ATP akan menghambat aliran K yang sensitif terhadp ATP sehingga menyebabkan

depolarisasi membran sel B. Keadaan depolarisasi sel ini akan meningkatkan aliran Ca yang

dapat menstimulus eksositosis insulin. Jadi konsentrasi insulin di dalam darah sepadan

dengan konsentrasi glukosa darah. Pemberian ini akan mengakibatkan hipoglikemia. Zat-zat

lain yang menyebabkan pelepasan insulin adalah asam amino, asam lemak bebas, badan

keton, glukagon, dan sekretin.

Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin (precursor hormon insulin) pada

retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami

pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam gelembung-

gelembung (secretory vesicles) dalam sel tersebut. Di sini, dengan bantuan enzim peptidase,

proinsulin diurai menjadi insulin dan peptida-C (C-peptide) yang keduanya sudah siap untuk

disekresikan secara bersamaan melalui membran sel.

Proinsulin mempunyai panjang yang bervariasi dari 78 hingga 86 asam amino dengan variasi

yang terdapat pada panjang regio peptida C. Proinsulin memiliki daya kelarutan dan titik

isoelektrik yang sama seperti insulin. Prekursor ini membentuk heksamer dengan kristal seng

dan bereaksi kuat dengan antiserum insulin. Proinsulin memiliki bioaktivitas insulin sehingga

menunjukkan bahwa sebaian besar tapak aktif pada insulin terhalang di dalam molekul

prekursornya. Sebagian proinsuin dilepas bersama insulin dan pada keadaan tertentu dengan

jumlah yang lebih besar daripada biasanya. Proinsulin memiliki usia paruh yang lebih

panjang daripada insulin bisa bereaksi silang secara kuat dengan antiserum insulin maka

pemeriksaan radioimmunoassay untuk insulin terkadang memperkirakan secara berlebihan

bioaktivitas insulin di dalam plasma.

Peptida C tidak mempunyai aktivitas metabolik yang jelas. Unsur ini merupakan molekul

yang berbeda jika dilihat dari segi antigeniknya karena itu pemeriksaan immunoassay

terhadap peptida C dapat membedakan insulin yang disekresikan dari dalam dengan insulin

yang diberikan dari luar dan dapat mengukur jumlah insulin endogen jika antibodi antiinsulin

menghalangi pengukuran langsung kadar insulin. Peptida C pada berbagai spesies yang

berlainan mempunyai aju subtitusi asam amino yang tinggi. Hasil pengamatan ini

menegaskan kembali hasil pengamatan bahwa fragmen ini kemungkinan tidak memiliki

akttivitas metabolik. Penyusunan struktural molekul prekursor tidak bersifat unik bagi

insulin, hormon peptida yang hubungannya sangat erat memperlihatkan penyusumna yang

umum.

Mekanisme diatas diperlukan bagi berlangsungnya proses metabolisme secara normal, karena

fungsi insulin memang sangat dibutuhkan dalam proses utilisasi glukosa yang ada dalam

darah. Kadar glukosa darah yang meningkat, merupakan komponen utama yang memberi

rangsangan terhadap sel beta dalam memproduksi insulin. Disamping glukosa, beberapa jenis

asam amino dan obat-obatan, dapat pula memiliki efek yang sama dalam rangsangan

terhadap sel beta. Mengenai bagaimana mekanisme sesungguhnya dari sintesis dan sekresi

insulin setelah adanya rangsangan tersebut, merupakan hal yang cukup rumit dan belum

sepenuhnya dapat dipahami secara jelas.

Pankreas menyekresikan 40-50 unit insulin per hari yang mewakili sekitar 20-50% dari

hormon yang disimpan di dalam kelenjar. Sekresi insulin merupakn proses yang memerlukan

energi dengan melibatkan sistem mirkotubulus dan mikrofilamen daam sel B pulau

LangerhansDiketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah adanya

rangsangan oleh molekul glukosa. Tahap pertama adalah proses glukosa melewati membrane

sel. Untuk dapat melewati membran sel beta dibutuhkan bantuan senyawa lain. Glucose

transporter (GLUT) adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang

berperan dalam proses metabolisme glukosa. Fungsinya sebagai “kendaraan” pengangkut

glukosa masuk dari luar kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter2 (GLUT 2) yang

terdapat dalam sel beta misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam

darah, melewati membran, ke dalam sel. Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni

molekul glukosa akan mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian

membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, dibutuhkan untuk tahap

selanjutnya yakni proses mengaktifkan penutupan K channel pada membran sel. Penutupan

ini berakibat terhambatnya pengeluaran ion K dari dalam sel yang menyebabkan terjadinya

tahap depolarisasi membran sel, yang diikuti kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel.

Keadaan inilah yang muemungkinkan masuknya ion Ca sehingga menyebabkan peningkatan

kadar ion Ca intrasel. Suasana ini dibutuhkan bagi proses sekresi insulin melalui mekanisme

yang cukup rumit dan belum seutuhnya dapat dijelaskan.

Seperti disinggung di atas, terjadinya aktivasi penutupan K channel tidak hanya disebabkan

oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tetapi juga dapat oleh pengaruh

beberapa faktor lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut, misalnya

obat anti diabetes sulfonil urea, bekerja pada reseptor tersendiri, tidakpada reseptor yang

samadengan glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor(SUR) pada membran sel beta.

Dalam keadaan fisiologis, insulin disekresikan sesuai dengan kebutuhan tubuh normal oleh

sel beta dalam dua fase, sehingga sekresinya berbentuk biphasic. Seperti dikemukakan,

sekresi insulin normal yang biphasic ini akan terjadi setelah adanya rangsangan seperti

glukosa yang berasal dari makanan atau minuman. Insulin yang dihasilkan ini, berfungsi

mengatur regulasi glukosa darah agar selalu dalam batas-batas fisiologis, baik saat puasa

maupun setelah mendapat beban. Dengan demikian, kedua fase sekresi insulin yang

berlangsung secara sinkron tersebut, menjaga kadar glukosa darah selalu dalam batas-batas

normal, sebagai cerminan metabolisme glukosa yang fisiologis.

Sekresi fase 1 (acute insulin secretion responce = AIR) adalah sekresi insulin yang terjadi

segera setelah ada rangsangan terhadap sel beta, muncul cepat dan berakhir juga cepat.

Sekresi fase 1 (AIR) biasanya mempunyai puncak yang relatif tinggi, karena hal itu memang

diperlukan untuk mengantisipasi kadar glukosa darah yang biasanya meningkat tajam, segera

setelah makan. Kinerja AIR yang cepat dan adekuat ini sangat penting bagi regulasi glukosa

yang normal karena pasa gilirannya berkontribusi besar dalam pengendalian kadar glukosa

darah postprandial. Dengan demikian, kehadiran AIR yang normal diperlukan untuk

mempertahankan berlangsungnya proses metabolisme glukosa secara fisiologis. AIR yang

berlangsung normal, bermanfaat dalam mencegah terjadinya hiperglikemia akut setelah

makan atau lonjakan glukosa darah postprandial (postprandial spike) dengan segala akibat

yang ditimbulkannya termasuk hiperinsulinemia kompensatif.

Selanjutnya, setelah sekresi fase 1 berakhir, muncul sekresi fase 2 (sustained phase, latent

phase), dimana sekresi insulin kembali meningkat secara perlahan dan bertahan dalam waktu

relatif lebih lama. Setelah berakhirnya fase 1, tugas pengaturan glukosa darah selanjutnya

diambil alih oleh sekresi fase 2. Sekresi insulin fase 2 yang berlangsung relatif lebih lama,

seberapa tinggi puncaknya (secara kuantitatif) akan ditentukan oleh seberapa besar kadar

glukosa darah di akhir fase 1, disamping faktor resistensi insulin. Jadi, terjadi semacam

mekanisme penyesuaian dari sekresi fase 2 terhadap kinerja fase 1 sebelumnya. Apabila

sekresi fase 1 tidak adekuat, terjadi mekanisme kompensasi dalam bentuk peningkatan

sekresi insulin pada fase 2. Peningkatan produksi insulin tersebut pada hakikatnya

dimaksudkan memenuhi kebutuhan tubuh agar kadar glukosa darah (postprandial) tetap

dalam batas batas normal. Dalam prospektif perjalanan penyakit, fase 2 sekresi insulin akan

banyak dipengaruhi oleh fase 1. Dinamika sekresi insulin pada keadaan normal, Toleransi

Glukosa Terganggu ( Impaired Glucose Tolerance = IGT ), dan Diabetes Mellitus Tipe 2.

Biasanya, dengan kinerja fase 1 yang normal, disertai pula oleh aksi insulin yang juga normal

di jaringan ( tanpa resistensi insulin ), sekresi fase 2 juga akan berlangsung normal. Dengan

demikian tidak dibutuhkan tambahan ( ekstra ) sintesis maupun sekresi insulin pada fase 2

Insu

lin

Sec

reti

on

Intravenous glucose stimulation

First-Phase

SecondPhase

IGT

Normal

Type 2DM

Basal

diatas normal untuk dapat mempertahankan keadaan normoglikemia. Ini adalah keadaan

fisiologis yang memang ideal karena tanpa peninggian kadar glukosa darah yang dapat

memberikan dampak glucotoxicity, juga tanpa hiperinsulinemia dengan berbagai dampak

negatifnya.

Faktor-faktor yang mempengaruhi sekresi insulin adalah sebagai berikut.

1. Glukosa

Peningkatan glukosa di dalam plasma merupakan faktor fisiologik pengatur sekresi insulin.

Metabolisme glukosa yang diawali oleh enzim glukokinase dan mengubah glukosa menjadi

glukosa 6 fosfat berhubungan erat dengan sekresi insulin. Dengan peningkatan jumlah energi

maka K yang sensitif terhadap insulin akan keluar sehingga terjadi depolarisasi di sel B dan

mengaktivasi saluran Ca sehingga terjadi sekresi insulin.

2. Faktor hormonal

Sejumlah hormon mempengaruhi pelepasan insulin. Preparat agonis alfa andregenik

menghambat pelepasan insulin sementara preparat agonis beta andregenik meningkatkan

pelepasan insulin dengan meningkatkan cAMP intrasel. Hormon pertumbuha, kortisol,

laktogen plasenta, estrogen juga meningkatkan sekresi insulin.

3. Preparat farmakologik

0 5 10 15 20 25 30inute )

Gb. Dinamika sekresi Insulin setelah beban glukosa intravena pada keadaan normal dan keadaan disfungsi sel beta

Salah satu senyawa yang paling sering digunakan untuk terapi diabetes pada manusia adalah

senyawa sulfonilurea yang merangsang pelepasan insulin.

Akibat defisensi Insulin

1. Penurunan ambilan glukosa dan peningkatan produksi glukosa akibat peningkatan asam

amino plasma sehingga menyebabkan hiperglikemia, glikosuria, diuresis osmotik dan

deplesi elektrolit sehingga timbul dehidrasi dan asidosis

2. Peningkatan lipolisis yang menyebabkan peningkatan asam lemak, beban plasma,

ketogenesis, ketonuria dan ketonemia yang akan berujung pada timbulnya dehidrasi dan

asidosis.

Mekanisme kerja insulin

Insulin mempunyai fungsi penting pada berbagai proses metabolisme dalam tubuh terutama

metabolisme karbohidrat. Kerja insulin dimulai ketika hormon tersebut terikat dengan sebuah

reseptor glikoprotein yang spesifik pada permukaan sel target. Hormon ini sangat krusial

perannya dalam proses utilisasi glukosa oleh hampir seluruh jaringan tubuh, terutama pada

otot, lemak, dan hepar.Pada jaringan perifer seperti jaringan otot dan lemak, insulin berikatan

dengan sejenis reseptor (insulin receptor substrate = IRS) yang terdapat pada membran sel

tersebut. Ikatan antara insulin dan reseptor akan menghasilkan semacam sinyal yang berguna

bagi proses regulasi atau metabolisme glukosa di dalam sel otot dan lemak meskipun

mekanisme kerja yang sesungguhnya belum begitu jelas. Setelah berikatan, transduksi sinyal

berperan dalam meningkatkan kuantitas GLUT-4 (glucose transporter-4) dan selanjutnya

juga pada mendorong penempatannya pada membran sel. Proses sintesis dan translokasi

GLUT-4 inilah yang bekerja memasukkan glukosa dari ekstra ke intrasel untuk selanjutnya

mengalami metabolism. Untuk mendapatkan proses metabolisme glukosa normal, selain

diperlukan mekanisme serta dinamika sekresi yang normal, dibutuhkan pula aksi insulin yang

berlangsung normal. Rendahnya sensitivitas atau tingginya resistensi jaringan tubuh terhadap

insulin merupakan salah satu faktor etiologi terjadinya diabetes, khususnya diabetes tipe 2.

Baik atau buruknya regulasi glukosa darah tidak hanya berkaitan dengan metabolisme

glukosa di jaringan perifer, tapi juga di jaringan hepar dimana GLUT-2 berfungsi sebagai

kendaraan pengangkut glukosa melewati membrana sel kedalam sel. Dalam hal inilah

jaringan hepar ikut berperan dalam mengatur homeostasis glukosa tubuh. Peninggian kadar

glukosa darah puasa, lebih ditentukan oleh peningkatan produksi glukosa secara endogen

yang berasal dari proses glukoneogenesis dan glikogenolisis di jaringan hepar. Kedua proses

ini berlangsung secara normal pada orang sehat karena dikontrol oleh hormon insulin.

Manakala jaringan ( hepar ) resisten terhadap insulin, maka efek inhibisi hormon tersebut

terhadap mekanisme produksi glukosa endogen secara berlebihan menjadi tidak lagi optimal.

Semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah kemampuan inhibisinya terhadap

proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, dan semakin tinggi tingkat produksi glukosa dari

hepar.

1. binding ke reseptor, 2. translokasi GLUT 4 ke membran sel, 3. transportasi glukosa

meningkat, 4.disosiasi insulin dari reseptor, 5. GLUT 4 kembali menjauhi membran, 6.

kembali kesuasana semula. Gambar. Mekanisme normal dari aksi insulin dalam

transport glukosa di jaringan perifer

Efek Metabolisme dari Insulin

Gangguan, baik dari produksi maupun aksi insulin, menyebabkan gangguan pada

metabolisme glukosa, dengan berbagai dampak yang ditimbulkannya. Pada dasarnya ini

bermula dari hambatan dalam utilisasi glukosa yang kemudian diikuti oleh peningkatan kadar

glukosa darah. Secara klinis, gangguan tersebut dikenal sebagai gejala diabetes melitus. Pada

diabetes melitus tipe 2 (DMT2), yakni jenis diabetes yang paling sering ditemukan, gangguan

metabolisme glukosa disebabkan oleh dua faktor utama yakni tidak adekuatnya sekresi

insulin (defisiensi insulin) dan kurang sensitifnya jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi

insulin), disertai oleh faktor lingkungan ( environment ). Sedangkan pada diabetes tipe 1

(DMT1), gangguan tersebut murni disebabkan defisiensi insulin secara absolut.

Gangguan metabolisme glukosa yang terjadi, diawali oleh kelainan pada dinamika sekresi

insulin berupa gangguan pada fase 1 sekresi insulin yang tidak sesuai kebutuhan (inadekuat).

Defisiensi insulin ini secara langsung menimbulkan dampak buruk terhadap homeostasis

glukosa darah. Yang pertama terjadi adalah hiperglikemia akut pascaprandial (HAP) yakni

peningkatan kadar glukosa darah segera (10-30 menit) setelah beban glukosa (makan atau

minum).

Kelainan berupa disfungsi sel beta dan resistensi insulin merupakan faktor etiologi yang

bersifat bawaan (genetik). Secara klinis, perjalanan penyakit ini bersifat progressif dan

cenderung melibatkan pula gangguan metabolisme lemak ataupun protein. Peningkatan kadar

glukosa darah oleh karena utilisasi yang tidak berlangsung sempurna pada gilirannya secara

klinis sering memunculkan abnormalitas dari kadar lipid darah. Untuk mendapatkan kadar

glukosa yang normal dalam darah diperlukan obat-obatan yang dapat merangsang sel beta

untuk peningkatan sekresi insulin ( insulin secretagogue ) atau bila diperlukan secara

substitusi insulin, disamping obat-obatan yang berkhasiat menurunkan resistensi insulin (

insulin sensitizer ).

Tidak adekuatnya fase 1, yang kemudian diikuti peningkatan kinerja fase 2 sekresi insulin,

pada tahap awal belum akan menimbulkan gangguan terhadap kadar glukosa darah. Secara

klinis, barulah pada tahap dekompensasi, dapat terdeteksi keadaan yang dinamakan Toleransi

Glukosa Terganggu yang disebut juga sebagai prediabetic state. Pada tahap ini mekanisme

kompensasi sudah mulai tidak adekuat lagi, tubuh mengalami defisiensi yang mungkin secara

relatif, terjadi peningkatan kadar glukosa darah postprandial. Pada toleransi glukosa

terganggu (TGT) didapatkan kadar glukosa darah postprandial, atau setelah diberi beban

larutan 75 g glukosa dengan Test Toleransi Glukosa Oral ( TTGO ), berkisar diantara 140-

200 mg/dl. Juga dinamakan sebagai prediabetes, bila kadar glukosa darah puasa antara 100 –

126 mg/dl, yang disebut juga sebagai Glukosa Darah Puasa Terganggu ( GDPT ).

Keadaan hiperglikemia yang terjadi, baik secara kronis pada tahap diabetes, atau

hiperglikemia akut postprandial yang terjadi ber-ulangkali setiap hari sejak tahap TGT,

memberi dampak buruk terhadap jaringan yang secara jangka panjang menimbulkan

komplikasi kronis dari diabetes.Tingginya kadar glukosa darah (glucotoxicity) yang diikuti

pula oleh dislipidemia (lipotoxicity) bertanggung jawab terhadap kerusakan jaringan baik

secara langsung melalui stres oksidatif, dan proses glikosilasi yang meluas.

Resistensi insulin mulai menonjol peranannya semenjak perubahan atau konversi fase TGT

menjadi DMT2. Dikatakan bahwa pada saat tersebut faktor resistensi insulin mulai dominan

sebagai penyebab hiperglikemia maupun berbagai kerusakan jaringan. Ini terlihat dari

kenyataan bahwa pada tahap awal DMT2, meskipun dengan kadar insulin serum yang cukup

tinggi, namun hiperglikemia masih dapat terjadi. Kerusakan jaringan yang terjadi, terutama

mikrovaskular, meningkat secara tajam pada tahap diabetes, sedangkan gangguan

makrovaskular telah muncul semenjak prediabetes. Semakin tingginya tingkat resistensi

insulin dapat terlihat pula dari peningkatan kadar glukosa darah puasa maupun postprandial.

Sejalan dengan itu, pada hepar semakin tinggi tingkat resistensi insulin, semakin rendah

kemampuan inhibisinya terhadap proses glikogenolisis dan glukoneogenesis, menyebabkan

semakin tinggi pula tingkat produksi glukosa dari hepar.

Jadi, dapat disimpulkan perjalanan penyakit DMT2, pada awalnya ditentukan oleh kinerja

fase 1 yang kemudian memberi dampak negatif terhadap kinerja fase 2, dan berakibat

langsung terhadap peningkatan kadar glukosa darah (hiperglikemia). Hiperglikemia terjadi

tidak hanya disebabkan oleh gangguan sekresi insulin (defisiensi insulin), tapi pada saat

bersamaan juga oleh rendahnya respons jaringan tubuh terhadap insulin (resistensi insulin).

Gangguan atau pengaruh lingkungan seperti gaya hidup atau obesitas akan mempercepat

progresivitas perjalanan penyakit. Gangguan metabolisme glukosa akan berlanjut pada

gangguan metabolisme lemak dan protein serta proses kerusakan berbagai jaringan tubuh.

Rangkaian kelainan yang dilatarbelakangi oleh resistensi insulin, selain daripada intoleransi

terhadap glukosa beserta berbagai akibatnya, sering menimbulkan kumpulan gejala yang

dinamakan sindroma metabolik.

Hormon Glukagon

Glukagon merupakan hormon yang dihasilkan oleh sel A pada pulau langerhans. Sekresi ini

dihasilkan pada keadaan hipoglikemia. Saat melewati hati, hormon glukagon menimbulkan

glukogenolisis dengan mengaktifkan enzim fosforilase tetapi tidak berpengaruh terhadap

enzim tersebut. Glukagon merupakan polipeptid rantai tunggal yang terdiri dari 29 asam

amino. Glukagon disintesis sebagai molekul prekursor proglukagon yang berukuran lebih

besar. Glukagon bersifat immunologik dan biologik dan beredar pada plasma dalam bentuk

bebas karena tidak terikat dengan protein pengangkut. Glukagon berperan sebagai faktor

hiperglikemik artinya sebagai faktor yang menyebabkan meningkatnya kadar glukosa darah

karena glukagon berperan merangsang proses glikogenolisis dan glukoneogenesis.

Glukagonbersifat lebih poten daripada epineprin (adrenalin). Penurunan kadar glukosa darah

dikenali oleh sel α pankreas yang berperan menghasilkan hormon glukagon. Hormon

glukagon berperan merangsang pembebasan glukosa dari glikogen (terutama di sel hati)

sehingga kadar gula darah kembali normal.

Sementara insulin meningkatkan penyimpanan energi dengan merangsang glikogenesis,

lipogenesis dan sintesis protein, glukagon menimbulkan mobilisasi cepat sumber energi yang

potensial ke dalam glukosa yang merangsang glikogenolisis dan ke dalam asam lemak yang

merangsang lipolisis. Glukagon juga merupakan hormon yang bersifat ketogenik.

Terjadinya peristiwa meningkatnya kadar glukosa plasma, akibat adanya suatu hormon

peptida yang mencemari, yaitu Glukagon, merupakan hormon kedua dari sel pulau

Langerhans pankreas yang ditemukan. Hormon ini disintesis di dalam sel A pulau

Langerhans pankreas, merupakan polipeptida rantai-tunggal yang tersusun atas 29 asam

amino. Glukagon memiliki sifat imunologik dan biologik tertentu. Glukagon beredar di

dalam plasma dalam bentuk bebas. Karena tidak terikat dengan protein pengangkut. Hormon

ini diinaktifkan di hati.

Insulin atau IGF-1, hormon ini menghambat langsung pelepasan glukagon dan banyak zat

lain yang mempengaruhi sekresi glukagon. Glukagon juga merupakan hormon glukoneogenik

yang paling poten dan bersifat ketogenik. Melawan kerja hormon insulin.

Hati merupakan sasaran utama kerja glukagon. Glukagon terikat dengan reseptor spesifi

dalam membran plasma sel hati dan peristiwa ini mengaktifkan enzim adenilil siklase melalui

mekanisme yang berikatan dengan protein G. Molekul cAMP yang dihasilkan mengaktifkan

enzim fosforilasi yang meningkatkan laju penguraian seraya menghambat kerja enzim

glikogen sintase sehingga pembentukan glikogen terhalangi.

Kenaikan kadar cAMP merangsang konversi asam amino menjadi glukosa dengan

menginduksi sejumlah enzim yang terlibat dalam lintasan glukoneogenik. Yang paling utama

di antara enzim ini adalah PEPCK. Glukagon lewat cAMP meningkatkan laju transkripsi

mrna dari gen PEPCK dan hal ini merangsang sintesis PEPCK lebih banyak lagi. Efek ini

berlawanan dengan efek yang ditimbulkan oleh insulin yang mengurangi produksi PEPCK.

Hormon Somatostatin

Somatostatin adalah hormon yang menghambat sekresi hormon pertumbuhan (GH).

Somatotatin merupakan peptida siklik yang disintesis di dalam sel D pulau Langerhans

pankreas. Hormon ini dapat ditemukan pada hipotalamus, pulau Langerhans dan jaringan

gastrointestinal. Somatostatin menghambat pelepasan hormon dari sel pulau Langerhans.

Hormon ini juga mengurangi pengangkutan nutrien dari traktus gastrointestinal ke dalam

sirkulasi darah, karena somatostatin memperpanjang waktu pengosongan lambung,

mengurangi sekresi gastrin dan dengan demikian menurunkan produksi asam lambung,

mengurangi sekresi kelenjar eksokrin pankreas, mengurangi aliran darah splanknikus dan

memperlambat absorpsi gula.

Hormon Polipeptida

Polipeptida pankreas (PP), merupakan suatu peptida 36 asam amino yang dihasilkan oleh sel

F pankreas. Sekresinya dalam tubuh manusia ditingkatkan oleh konsumsi protein, puasa dan

olahraga. Fungsi PP masih belum diketahui, tetapi efek hormon tersebut terhadap kadar

glikogen hati dan sekresi gastrointestinal sudah pernah dikemukakan.

Hormon Gastrointestinal

Diantara hormon-hormon gastrointestinal utama, hanya sekretin yang terdapat dalam bentuk

tunggal. Adanya bentuk multipel hormon peptida gastrointestinal di dalam jaringan

gastrointestinal dan sirkulasi darah, menghalangi penetepan jumlah dan sifat molekul ini.

Hormon gastrointestinal memiliki ciri khusus, yaitu bahwa banyak di antaranya yang sesuai

dengan definisi klasik suatu hormon, sebagian memiliki kerja parakrin dan beberapa lainnya

bekerja secara neurokrin. Sistem endokrin gastrointestinal adalah bahwa sel tersebut tidak

berkumpul dalam organ yang terpisah sebagaimana terlihat pada kelenjar endokrin yang lebih

tipikal, melainkan tersebar di seluruh traktus gastrointestinal.

Terdapat sejumlah famili hormon gastrointestinal, dibagi 2 macam. Yaitu famili gastrin yang

terdiri atas gastrin serta kolesistokinin dan famili sekretin yang mencakup sekretin, glukagon,

polipeptida penghambat sekresi lambung, polipeptida intestinal vasoaktif serta glisentin dan

peptida neurokrin neurotensin.

Mekanisme kerja hormon gastrointestinal telah tertinggal di belakang hormon-hormon

lainnya. Pengecualian yang perlu diperhatikan dalam pernyataan ini mencakupi pengaturan

sekresi enzim oleh sel asinar pankreas.

Glukogenolisis

Glikogenesis adalah proses pemecahan glikogen. Glikogen adalah bentuk karbohidrat yang

tersimpan dalam sel hewan. Glikogenolisis terjadi jika asupan makanan tidak cukup

memenuhi energi yang dibutuhkan tubuh sehingga untuk mendapatkan energi tubuh

mengambil alternatif lain yaitu dengan menggunakan simpanan glikogen yang terdapat dalam

hati atau otot.

Enzim utama yang berperan dalam glikogenolisis ini adalah glikogen fosforilase. Proses

glikogenolisis terkadang menyebabkan meningkatnya kadar gula dalam darah yang dapat

menyebabkan penyakit diabetes. Glikogen dalam hati akan di glikogenolisis setelah 12-18

jam puasa. Glikogen dalam otot hanya akan mengalami glikogenolisis setelah seseorang

melakukan olahraga yang berat dan lama.  Proses glikogenolisis yang terjadi secara terus-

menerus akan dapat menyebabkan kerusakan pada liver. Kerusakan pada fungsi liver akan

menyebabkan penyakit yang sebagian besar tidak dapat diobati dan berakhir dengan

kematian.

Pada saat seseorang berpuasa atau sedang melakukan aktivitas berat (latihan, olahraga,

bekerja) yang berlebihan akan menyebabkan turunnya kadar gula darah dalam darah menjadi

60 mg /100 ml darah keadaan ini (kadar gula darah turun) akan memacu hati untuk

membebaskan glukosa dari pemecahan glikogen yang disebut proses glikogenolisis.

Glikogenolisis dirangsang oleh hormon glukagon dan aderenalin. Glukagon (glucagon)

adalah suatu hormon yang dikeluarkan oleh pankreas yang berguna untuk meningkatkan

kadar glukosa darah. Sedangkan hormon adrenalin adalah hormon yang merangsang

glukagon untuk  bekerja

Pemecahan glikogen menjadi Glukosa 1 p

Tahap pertama penguraian glikogen adalah pembentukan glukosa 1-fosfat. Berbeda dengan

reaksi pembentukan glikogen, reaksi ini tidak melibatkan UDP-glukosa, dan enzimnya adalah

glikogen fosforilase. Selanjutnya glukosa 1- fosfat diubah menjadi glukosa 6-fosfat oleh

enzim yang sama seperti pada reaksi kebalikannya (glikogenesis) yaitu fosfoglukomutase.

Tahap reaksi berikutnya adalah pembentukan glukosa dari glukosa 6-fosfat. Berbeda dengan

reaksi kebalikannya dengan glukokinase, dalam reaksi ini enzim lain, glukosa 6-fosfatase,

melepaskan gugus fosfat sehigga terbentuk glukosa. Reaksi ini tidak menghasilkan ATP dari

ADP dan fosfat.

Glukosa yang terbentuk inilah nantinya akan digunakan oleh sel untuk respirasi sehingga

menghasilkan energy , yang energy itu terekam / tersimpan dalam bentuk ATP

Penyakit yang ditmbulkan akibat glikogenolisis adalah Hipoglikemia (Kadar Gula Darah

Rendah). Hipoglikemia adalah suatu keadaan dimana kadar gula darah hingga dibawah 60

mg/dl. Dalam keadaan normal, tubuh mempertahankan kadar gula darah antara 70-110

mg/dL. Sementara pada penderita diabetes (diabetes memiliki beberapa type, jadi silahkan

merujuk kepada jenis diabetes yang ada), kadar gula darahnya tersebut berada pada tingkat

terlalu tinggi dan pada penderita hipoglikemia, kadar gula darahnya berada pada tingkat

terlalu rendah.

Hal ini sangat membahayakan bagi tubuh, terutama otak dan sistem syaraf, yang

membutuhkan glukosa dalam darah yang berasal dari makanan berkarbohidrat dalam kadar

yang cukup. Kadar gula darah normal adalah 80-120 mg/dl pada kondisi puasa, atau 100-180

mg/dl pada kondisi setelah makan.

Kadar gula darah yang rendah menyebabkan berbagai sistem organ tubuh mengalami

kelainan fungsi. Otak sebagai organ yang sangat peka terhadap kadar gula darah yang rendah,

akan memberikan respon melalui sistem saraf, merangsang kelenjar adrenal untuk

melepaskan epinefrin (adrenalin). Hal ini akan selanjutnya merangsang hati untuk

melepaskan gula agar kadarnya dalam darah tetap terjaga. Dan parahnya jika kadar gula

turun, maka akan terjadi gangguan fungsi otak.

Glukoneogenesis

Pada dasarnya glukoneogenesis adalah sintesis glukosa dari senyawa bukan karbohidrat,

misalnya asam laktat dan beberapa asam amino. Proses glukoneogenesis berlangsung

terutama dalam hati. Asam laktat yang terjadi pada proses glikolisis dapat dibawa oleh darah

ke hati. Di sini asam laktat diubah menjadi glukosa kembali melalui serangkaian reaksi dalam

suatu proses yaitu glukoneogenesis (pembentukan gula baru).

Glukoneogenesis yang dilakukan oleh hati atau ginjal, menyediakan suplai glukosa yang

tetap. Kebanyakan karbon yang digunakan untuk sintesis glukosa akhirnya berasal dari

katabolisme asam amino. Laktat yang dihasilkan dalam sel darah merah dan otot dalam

keadaan anaerobik juga dapat berperan sebagai substrat untuk glukoneogenesis.

Glukoneogenesis mempunyai banyak enzim yang sama dengan glikolisis, tetapi demi alasan

termodinamika dan pengaturan, glukoneogenesis bukan kebalikan dari proses glikolisis

karena ada tiga tahap reaksi dalam glikolisis yang tidak reversibel, artinya diperlukan enzim

lain untuk reaksi kebalikannya.

Pengaturan Kadar Gula Darah

Kadar gula darah dipengaruhi oleh hormon dan mekanisme metabolik. Konsentrasi glukosa

dalam darah normal orang dewasa adalah 3,9-5,8 mmol/L (70-105 mg/100mL). Saat makan

kadar gula darah dapat meningkat hingga 6,5-7,2 mmol/L dan selama puasa dapat turun

hingga 3,3-3,9 mmol/L. Alasan utama pengaturan gula darah dilakukan secara ketat adalah

karena otak secara normal tergantung pada glukosa. Walaupun otak dapat menggunakan

keton dari hasil perombakkan lemak sebagai sumber energinya sebagai mekanisme adaptasi.

Glukosa di dalam aliran darah berkisar 16 gram dimana kecepatan peningkatan gula darah

adalah 8-10 gram tiap jamnya setelah absorbsi dan pergantiannya dilakukan setiap 2 jam.

Hati merupakan produsen glukosa utama untuk menjaga stabilitas kadar gula darah.

Insulin berperan menurunkan kadar glukosa dengan memfasilitasi proses pemasukannya pada

jaringan yang sensitif terhadap insulin. Hal ini dilakukan dengan meningkatkan kadar

transporter dalam jaringan seperti otot. Pada hati, insulin merangsang penyimpanan glukosa

sebagai glikogen atau meningkatkan metabolismenya melalui jalur glikolitik. Namun

pemasukkan glukosa ke dalam sel hati tidak disebabkan oleh perubahan fungsi transporter

glukosa. Hepatosit memiliki transporter tersendiri yaitu GLUT 1 dan GLUT 2. Glukosa

memiliki efek pada sekresi insulin dan insulin memiliki pengaruh pada penyimpanan glukosa

normal dan pertumbuhan sel serta diferensiasinya. Sehingga, secara tidak langsung glukosa

memiliki pengaruh pada kejadian-kejadian di tingkat seluler (Levin, 1998).

Glukagon bekerja pada sel hati dengan menyebabkan glikogenolisis yang oleh keadaan

hipoglikemia. Saat glukosa plasma mengalami peningkatan hingga dua kali, maka sekresi

glukagon akan terhambat dan digantikan oleh insulin. Glukagon bekerja pada resptor spesifik

pada membran sel untuk mengaktifkan respon seluler. Reseptor yang memiliki relasi dengan

glukosa adalah GLP-1 (glukagon-like peptide-1), GIP (gastric inhibitory peptide), VIP

(vasoactive intestinal peptide), secretin, GRF ( growth hormon releasing factor) dan PACAP

(pituitaryadenylate cyclase-activating polypeptide). Epinefrin bekerja dengan meningkatkan

glikogenolisis dengan menstimulasi fosforilase yang akan melepaskan glukosa untuk

metabolisme otot (Levin, 1998).

Sebagai transporter glukosa yang tergantung pada insulin, GLUT 4 memiliki peran dalam

respon peningkatan glukosa darah. Pada jaringan otot skelet, otot jantung dan sel adiposa,

insulin merangsang translokasi GLUT 4 dari vesikel intraseluler ke permukaan membran

plasma dari sel. Peningkatan translokasi ini akan meningkatkan transporter glukosa pada

permukaan sel yang akan meningkatkan kapasitas ambilan glukosa. Di sisi lain, insulin akan

menyebabkan percepatan dari redistribusi GLUT 4 ke membran plasma dari vesikel

intraseluler. Sehingga kondisi puasa dan makan akan mempengaruhi ekspresi dari gen GLUT

(Stipanuk, 2000).

DAFTAR PUSTAKA

Graner, D.K. 2003. Hormon pankreas dan traktus gastrointestinal, dalam Biokimia harper.

Murray, R.K.m Granner, D.K., Mayes, P.A., Rodwell, V.W. (diterjemahkan oleh Andry

Hartono). Jakarta : EGC.

Guyton, A.C. & Hall, J.E. 1997. Fisiologi kedokteran (diterjemahkan oleh Irawati setiawan,

LMA Ken Ariata Tengadi dan Alex Santoso). Jakarta : EGC.

Hill, J.O., Kriketos, A.D., Peters, J.C. 2000. Disturbances of Energy Balance dalam

Biochemical and Physiological Aspect of Human Nutrition. Philadelphia: Saunders.

Levin, R.J. 1998. Carbohyrates dalam Modern Nutrition in Health and Disease Ninth

Edition. Philadelphia : Lippincott Williams & Wilkins.