TUGAS II

KIMIA MEDISINAL

SEJARAH, MEKANISME AKSI PADA LEVEL MOLEKULER DAN ATOMIK DIKLOFENAK SEBAGAI ANTIINFLAMASI NON-STEROID

FKK B – Kelompok 1

108114098 Anastasia Ika P

108114099 Anggun Indah C

108114101 Brigitta Lynda R

108114102 M.M. Vernades S

108114103 Maria Dyah K.L.S

108114105 Ribka Alvianita S

108114108 Arellia Oktaviori

108114109 Cornelia Melinda

108114110 Juana Merianti S

108114112 Antonio Leonardo

108114113 Agriva Devaly A

108114115 Angelia Rosari

108114116 Yudytha Anggarhani

108114117 Evan Gunawan

108114118 Stefanus Indra G

108114119 Sherly Damima

108114124 Desi Irwanta K

108114126 Theresia Nurida A

FAKULTAS FARMASI

UNIVERSITAS SANATA DHARMA

YOGYAKARTA

2012

i

Susunan kelompok FKK B -1

Ketua : Agriva Devaly Avista

Perwakilan kelompok : 1. Ribka Alvianita

2. Juana Merianti

3. Evan Gunawan

Anggota :

1. Anastasia Ika Purwaningsih

2. Anggun Indah Ciptanti

3. Brigitta Lynda Rakasiwi

4. M.M Vernades Sasadara

5. Maria Dyah K.L.S

6. Arellia Oktaviori

7. Cornelia Melinda

8. Antonio Leonardo

9. Angelia Rosari

10. Yudhyta Anggarhani

11. Stefanus Indra G

12. Sherly Damima

13. Desi Irwanta K

14. Theresia Nurida

ii

Sejarah dioklofenak

Diklofenak berasal dari Ciba-Geigy yang merupakan suatu perusahaan

farmasi yang berbasis di Swiss pada tahun 1973. Diklofenak ini pertama kali

diperkenalkan di Inggris pada tahun 1979. Diklofenak berasal dari nama kimia 2-

(2,6-dichlororanilino) Phenylacetic dimana obat ini merupakan obat anti inflamasi

nonsteroid yang dapat mengurangi peradangan. Diklofenak dikenal dengan nama

dagang Voltaren dan Cataflam. Voltaren mengandung natrium diklofenak yang

tersedia dalam bentuk gel yang penggunaannya untuk pengobatan nyeri

osteoarthritis pada sendi lutut dan tangan secara topikal dapat juga untuk

rheumatoid arthritis. Sedangkan Cataflam (diklofenak kalium) merupakan obat

yang bekerja dengan mengurangi zat dalam tubuh yang menyebabkan peradangan

nyeri (Novartis, 2012).

N-acylation dari N fenyl-2,6 dikloroanilin (1) dengan α-metilthio asetil

klorida menghasilkan α-(metilthio) asetalnilida (2) dengan % rendemen 80%.

Oksidasi dari (2) dengan N-kloroperbenzoit dengan asam m-kloroperbenzoit (m-

CPBA) atau hidrogen peroksida menghasilkan α-(metil sulfinil) asetanilida (3)

dengan % rendemen 84 atau 91%. Siklisasi dari (3) dengan memanaskan benzen

dengan adanya penambahan asam p-toluen sulfonat menghasilkan 3-(metilthio)

oxindole (5) menghasilkan % rendemen 80%. (5) dapat juga dihasilkan dengan

mengklorinasi sulfida (2) dengan N-klorosuksinimat (NCS) pada CCl4 yang

diikuti dengan siklisasi dari hasil α- klorosulfida (4a ) dengan stannic klorida

(SNCl4) (5) dengan % rendemen 89%. Pencampuran (5) melalui desulfurisasi

dengan serbuk zinc-asam asetat atau Ra-Ni menghasilkan oksindole (6). Ketika

(6) dihidrolisis dengan larutan NaOH akan menghasilkan (8) dengan % rendemen

85%. Selain itu adanya hidrolisis dari (5) yang diikuti dengan proses desulfurisasi

dari asam amino (7) juga akan menghasilkan (8) (Tamura, 1983).

Banyak prosedur yang dapat dilakukan dalam prosedur diklofenak namun

yang dianggap paling singkat dengan hasil yang paling baik adalah melalui

siklisasi Friedel-Crafts dari N-(2,6-diklorofenil)-α-kloroasetalnilida(4b) sampai

proses (6). Namun, siklisasi dari (4b) membutuhkan kondisi ekstrim (suhu 1600)

(Tamura, 1983).

1

Gambar 1. Mekanisme sintesis diklofenak (Tamura, 1983).

Mekanisme Molekuler Diklofenak

Diklofenak bekerja dengan menghambat enzim siklooksigenase dalam

biosintesis protein. Prostaglandin merupakan lipid bioaktif yang diturunkan dari

asam arachidonic melalui reaksi siklooksigenasi. Reaksi siklooksigenasi

mengubah asam arachidonic menjadi endoperoksida yang mengandung

prostaglandin G2 (PGG2) melalui siklisasi enzimatik dan reaksi oksigenasi. Enzim

siklooksigenase (COX) yang mengkatalis reaksi siklooksigenasi juga mereduksi

hidroperoxyl pada PGG2 menjadi hidroksil untuk membentuk PGH2 melalui

pemisahan sisi aktif peroksida pada enzim (Simmons, 2004).

2

Enzim siklooksigenase memiliki 2 isoform yaitu siklooksigenase-1 (COX-

1) dan siklooksigenase-2 (COX-2) yang memiliki fungsi yang berbeda. COX-1

berperan dalam proses himeostatis seperti agregasi platelet, proteksi GI, dan

dalam fungsi ginjal. Berbeda dengan COX-1, COX-2 diekspresikan secara

dominan pada sel yang mengalami inflamasi termasuk dalam sintesis

prostaglandin dalam memediasi proses patologi seperti nyeri, peradangan, demam,

dan karsinogenesis (Gajraj, 2003).

Gambar 2. Biosintesis Prostaglandin (Simmons, 2004).

Diklofenak dan asam arakhidonat berkompetisi untuk berikatan dengan

sisi aktif yang sama dari COX-1 dan COX-2. Pada kompetisi ini COX-2

memilih berikatan dengan diklofenak, karena interaksi COX-2 dengan

diklofenak lebih besar daripada ikatan COX-2 dengan asam arakhidonat.

Adanya gugus klorin pada cincin fenil dari diklofenak dapat memasuki dan

berikatan kuat pada pocket COX-2 dan berikatan lemah pada sisi aktif COX-1

3

(Blobaum&Lawrence, 2007). Ketika siklooksigenasi pada biosintesis

prostalandin dihambat aktivitas prostaglandin dalam menimbulkan nyeri,

demam, dan reaksi – reaksi peradangan juga akan dihambat.

Mekanisme Atomik Diklofenak

Diklofenak memiliki gugus karboksilat yang berperan sebagai tempat

pengikatan. Karboksilat dari diklofenak ini membentuk ikatan hidrogen

dengan Tyr-385 dan Ser-530.

Gambar 3. Interaksi diklofenak membentuk ikantan hidrogen dengan Tyr 385,

Ser-530 pada sisi aktif siklooksigenase(gugus karboksilat)

(Blobaum&Lawrence, 2007).

4

Interaksi lain yang dimiliki oleh diklofenak adalah interaksi hidrofobik

yaitu satu atom klorin (warna hijau ) pada diklofenak yang memasuki pocket

(kantung) siklooksigenase (Ser-530,Ala-527, Val-349, dan Leu-531) (kuning).

Gambar 4. Model dari atom klorin (warna hijau) diklofenak yang memasuki pocket

(kantung) COX-2 (Ser-530,Ala-527, Val-349, dan Leu-531) dengan interaksi

hidrofobik (Kuning) (Blobaum&Lawrence, 2007).

Enzim siklooksigenase terdapat dalam dua isoform disebut COX-1 dan

COX-2. Kedua isoform tersebut dikode oleh gen yang berbeda dan

ekspresinya bersifat unik. Gen COX-1 terletak pada kromosom 9 dan COX-2

dikodekan oleh gen pada kromosom 1. Sesungguhnya diklofenak ini tidak

selektif dalam menghambat COX-1 dan COX-2, maka itu dikatakan non-

selektif, artinya bisa menghambat keduanya.

Gambar 5. COX-1 dan COX-2

(Blobaum, A.L., & Lawrence J. M., 2007).

5

Diklofenak dikatakan tidak selektif karena diklofenak memiliki gugus

karboksilat yang bisa berinteraksi dengan Tyr-385 dan Ser-530 pada sisi aktif

COX-1 dan COX-2. Hal ini dikarenakan pada COX-1 dan COX-2 memiliki

asam amino yang sama yaitu Tyr-385 dan Ser-530.

Diklofenak memiliki interaksi lebih besar pada COX-2 karena diklofenak

memiliki atom klorin yang dapat memasuki pocket (kantung) COX-2 (Ser-

530,Ala-527, Val-349, dan Leu-531) dengan ikatan hidrofobik sedangkan

pada COX-1 tidak terdapat asam amino Valin.

6

DAFTAR PUSTAKA

Blobaum, A.L., & Lawrence J. M., 2007, Journal of Medicinal Chemistry

“Structural and Functional Basis of Cyclooxygenase Inhibition”, American

chemical society, Tennessee

Gajraj. N.M., 2003, Cyclooxygenase-2 Inhibitors, Anesthesia Analogue, 96:1720-

1738.

Novartis, 2012, Company History,

http://www.novartis.com/about-novartis/company-history/index.shtml.

Diakses tanggal 06 November 2012.

Rowlinson, W.R., et.al, 2003, A Novel Mechanism of Cyclooxygenase-2 Inhibition

Involving Interactions with Ser-530 and Tyr-385, Volume 278, Nomor 46,

pp. 45763 – 45769.

Simmons.D.L., Botting.R.M., Hila.T., 2004, Cyclooxygenase Isozymes: The

Biology of Prostaglandin Synthesis and Inhibition, Pharmacol Review,

56:387- 437.

Tamura, Yasumitsu, dkk., 1983, Synthesis of Diclofenac,

http://journal.kcsnet.or.kr/main/j_search/j_download.htm?code=B101052,

diakses tanggal 06 November 2012.

7