Diabetes Dan Penyakit Kardiovaskular

1

DIABETES DAN PENYAKIT KARDIOVASKULAR

Andy Luman

Divisi Kardiologi – Departemen Ilmu Penyakit Dalam

FK-USU Medan

I. PENDAHULUAN

Diabetes mellitus merupakan kelompok penyakit yang dikarakteristik dengan

produksi insulin yang insufisien atau kegagalan respons insulin yang adekuat, menimbulkan

hiperglikemia. Diabetes merupakan penyakit kronik yang paling sering di dunia, dialami

sekitar 180 juta penduduk pada tahun 2008, dan diperkirakan mencapai 360 juta penduduk

pada tahun 2030. Lima hingga 10 persen merupakan tipe-1 (tergantung-insulin) dan 90%

hingga 95% merupakan tipe-2 (tidak tergantung-insulin).1,2

Diabetes mellitus, baik tipe-1 atau tipe-2, merupakan faktor resiko yang kuat untuk

perjalanan penyakit jantung koroner (PJK), penyakit vaskular perifer dan stroke. Delapan

puluh persen kematian pada pasien diabetes diakibatkan oleh aterosklerosis, dibandingkan

dengan sekitar 30% pada pasien non-diabetes. Rasio resiko relatif penyakit jantung koroner

baik untuk laki-laki dan wanita dengan diabetes semakin meningkat, dengan insidens pada

pasien diabetes sekitar 2 hingga 4 kali lebih besar dibandingkan dengan non-diabetes. Dua

tipe penyakit vaskular yang timbul yaitu penyakit makrovaskular, menyebabkan

aterosklerosis dan arteriosklerosis; dan penyakit mikrovaskular, menyebabkan retinopati,

nefropati, neuropati, dan kemungkinan oklusi arteri kecil pada jantung.3,4,5

Gagal jantung telah menjadi permasalahan di bidang kesehatan pada tahun-tahun

terakhir, dan merupakan penyebab hospitalisasi pasien diatas 65 tahun. Diabetes mellitus

merupakan faktor resiko independen terhadap perkembangan gagal jantung. Beberapa

penelitian yang ada menunjukkan resiko gagal jantung sekitar 2 kali lebih tinggi pada laki-

laki dan 5 kali lebih tinggi pada wanita yang meengalami diabetes. Hubungan ini bahkan

lebih meningkat pada pasien muda (<65 tahun), menjadi 4 kali dan 8 kali lebih tinggi pada

laki-laki dan wanita dengan diabetes dibandingkan dengan pasien tanpa diabetes.6

Reading Assignment

Divisi Kardiologi

Presentator: dr. Andy Luman

Telah dibacakan, Acc Supervisor

Diabetes dan Penyakit Kardiovaskular

2

II. PEMBAHASAN

Diabetes merupakan faktor resiko dari kejadian aterogenik dibandingkan pada non-

diabetes, termasuk hipertensi, obesitas, abnormalitas lipid, insulin, dan peningkatan

fibrinogen plasma. Komplikasi penyakit diabetes pada sistem kardiovaskular meliputi

manifestasi makrovaskular meliputi aterosklerosis dan kalsifikasi medial; manifestasi

mikrovaskular meliputi retinopati dan nefropati, merupakan penyebab utama dari kebutaan

dan gagal ginjal tahap akhir.2,7

Pemahaman mengenai kejadian yang dapat membahayakan jiwa disebabkan tidak

hanya oleh perubahan pada vaskular, tetapi juga gangguan pada perjalanan alami sirkulasi

darah dan miokard. Hal-hal diatas, ketiga komponen tersebut yaitu- kerentanan pembuluh

darah, kerentanan darah, dan kerentanan miokard- menjadi karakteristik yang dikenal

membuat pasien menjadi rentan, yang didefinisikan sebagai pasien yang memiliki resiko

tinggi untuk kejadian komplikasi kardiovaskular.8

Gambar 1. Kerentanan pasien dengan diabetes- pasien dengan resiko tinggi kejadian komplikasi kardiovaskular8


3

A. Kerentanan pembuluh darah

Selama berpuluh-puluh tahun, aterogenesis, yang dikarakteristik dengan remodeling

arteri dan menimbulkan akumulasi subendotel komponen lemak (plak), telah diketahui

sebagai penyakit progresif dari dinding pembuluh darah, yang menyebabkan reduksi diameter

lumen hingga pada suatu kondisi dimana beberapa platelet aktif cukup untuk menutup

pembuluh darah dan menghasilkan infark miokard akut. Perkembangan lesi aterogenesis ini

dipertimbangkan meliputi proses inflamasi yang kompleks. Tahap awal perkembangan plak

dikenal dengan disfungsi endotel, dimana hiperglikemia merupakan salah satu faktor resiko,

selain interaksi langsung dari sitokin-peradangan jaringan, seperti TNF-α, dan IL-6,

mengaktifkan endotel. Sel-sel inflamasi akan memasuku dinding pembuluh darah, dan tahap

ini dikenal dengan pembentukan fatty streak, dimana otot polos vaskular berproliferasi dan

bermigrasi dari media kedalam lesi yang menambah perkembangan lesi. Tahap berikutnya

dikenal dengan pembentukan inti lipid nekrotik, melalui apoptosis dan kematian sel, dan

peningkatan aktivitas proteolitik dan akumulasi lipid. Plak ini yang bersifat stabil dapat

berubah menjadi tidak stabil, yang dikarakteristik dengan inti lipid nekrotik yang besar,

infiltrasi sel inflamasi, dan kapsul fibrous yang tipis dan rapuh.8

Gambar 2. Kerentanan pembuluh darah. Hiperglikemia, sitokin inflamasi jaringan, disertai berbagai faktor resiko kardiovaskular mempengaruhi fase aterogenesis pasien dengan diabetes, yang berkontribusi terhadap lesi komplikasi yang dapat rupture dan menyebabkan kejadian koroner akut8


4

B. Kerentanan darah

Kerentanan darah merupakan komponen darah, seperti mediator inflamasi, gangguan fungsi

platelet, hiperkoagulabilitas, dan hipofibrinolisis, seperti mikropartikel (MPs) yang

berkontribusi terhadap kejadian kardiovaskular.8

Gambar 3. Kerentanan darah. Komponen protrombotik pada diabetes mellitus- termasuk disfungsi platelet, pemadatan struktur fibrin dan hipofibrinolisis, peningkatan mikropartikel, dan inflamasi- menimbulkan gangguan yang disimpulkan sebagai kerentanan darah8

C. Kerentanan miokard

Miokard dapat berkontribusi terhadap baik perkembangan sindrom koroner akut dan

gagal jantung. Pada keadaan sindrom koroner akut, penyumbatan cabang arteri anterior

desendens kiri pada satu pasien dapat menyebabkan infark miokard yang tidak bergejala,

sedangkan penyumbatan cabang sisi arteri kecil pada pasien yang lain menyebabkan

kematian mendadak. Pemahaman diatas menunjukkan bahwa terdapat penanda yang

berhubungan dengan iskemik aterosklerosis, seperi abnormalitas EKG, gangguan perfusi dan

viabilitas, seperti abnormalitas gerakan dinding jantung. Gagal jantung kronik mempengaruhi

satu dari lima pasien dengan diabetes, dan menyebabkan resiko hingga 4 kali lebih besar.

Peningkatan resiko ini berhubungan dengan beberapa faktor resiko kardiovaskular, termasuk

obesitas dan hipertensi, yang menyebabkan penyakit jantung koroner dan iskemik

kardiomiopati.8


5

Gambar 4. Kerentanan miokard. Gangguan metabolisme jantung dengan resistensi insulin sel dan perhubahan penggunaan substrat dari glukosa menjadi oksidasi asam lemak menyebabkan peningkatan kebutuhan oksigen dan produksi oksigen reaktif yang mengakibatkan apoptosis dan fibrosis kardiomiosit.8

II.1. Gagal Jantung pada Diabetes

Gagal jantung merupakan suatu keadaan patofisiologik dimana jantung tidak dapat

mempertahankan curah jantung yang cukup untuk memenuhi kebutuhan metabolik tubuh.

Walaupun PJK dan hipertensi merupakan faktor resiko paling umum berhubungan dengan

gagal jantung, diabetes mellitus dan resistensi insulin yang timbul sebelum perkembangan

diabetes juga merupakan faktor resiko yang independen dan kuat terhadap gagal jantung.1

Beberapa mekanisme telah diketahui berperan dalam kejadian gagal jantung pada

pasien diabetes, baik efek yang tidak langsung (komorbiditas yang mendasari) dan efek

langsung (metabolik) diabetes, kebanyakan berhubungan pada kondisi yang kompleks dan

dapat mempengaruhi baik fungsi sistolik maupun diastolik. Hiperglikemia berhubungan

dengan fungsi endotel mikrovaskular yang terganggu, menyebabkan peningkatan kebutuhan

miokard; gangguan dinamika energi, yang dapat mengubah penggunaan miokard kepada

oksidasi asam lemak yang kurang efisien, dan bersifat proinflamasi. Komponen utama dan

penanda gangguan ini adalah down-regulation enzim FAO dan level mRNA pada ventrikel

kiri jantung.9,10

Aktivasi sistem saraf simpatis dan sistem renin-angiotensin-aldosterone (RAS)

memegang peran penting pada patofisiologis gagal jantung. Faktor-faktor yang menunjukkan

berperan terhadap kerusakan jantung dan vaskular dan selanjutnya aktivasi sistem

neurohormonal ini meliputi hipertensi, hiperlipidemia, sindroma metabolik, diabetes,


6

aterosklerosis, PJK akut, dan gagal jantung. Aktivasi sistem neurohormonal ini menyebabkan

resistensi insulin, dan resistensi insulin menyebabkan aktivasi sistem neurohormonal.

Aktivasi sistem saraf simpatis yang berlebihan menghasilkan efek kardiovaskular yang

menurun, kerusakan jantung akibat aktivasi sistem saraf simpatis.11

Tabel 1. Abnormalitas patofisiologik disfungsi jantung, gagal jantung kongestif pada diabetes1

Gambar 5. Skema adaptif jantung dan maladaptif modifikasi metabolik respons terhadap diabetes dengan atau tanpa superimposed iskemia atau hipertrofi, pada kardiomiopati1

Diabetik kardiomiopati merupakan salah satu gagal jantung yang timbul pada

diabetes. Beberapa faktor yang mendasari diabetik kardiomiopati yaitu aterosklerosis koroner

berat, hipertensi lama, hiperglikemik kronik, penyakit mikrovaskular, glikosilasi protein

miokard, dan neuropati otonom. Perbaikan kontrol glikemik, hipertensi, dan pencegahan

aterosklerosis dengan obat anti-dyslipidemia dapat mencegah atau memperlambat timbulnya


7

diabetik kardiomiopati. Mekanisme yang terlibat dalam menurunkan kontraktilitas miokard

pada diabetes mellitus yaitu gangguan homeostasis kalsium, up-regulation sistem renin-

angiotensin, peningkatan stress oksidatif, gangguan metabolisme substrat, dan disfungsi

miokard. Neuropati otonom berperan pada perkembangan disfungsi ventrikel kiri, dimana

stimulasi simpatis memperbaiki kontraksi ventrikel kiri dan meningkatkan laju relaksasi

ventrikel kiri, difasilitasi dengan pengambilan kalsium oleh reticulum sarkoplasmik. Pada

diabetes penyimpanan katekolamin jantung berkurang/ hilang yang menyebabkan gangguan

baik fungsi sistolik dan diastolik. Kemampuan pembuluh darah untuk memenuhi kebutuhan

metabolik juga terganggu dengan tonus pembuluh darah epikard yang abnormal dan disfunsi

miokard; ditandai dengan gangguan relaksasi tergantung-endotel, suatu kerusakan yang

dihubungkan dengan inaktivasi nitrit oksida karena produk glikasi akhir yang banyak dan

pembentukan radikal bebas. Deposit dari produk glikasi akhir meningkatkan kekakuan

diastolik ventrikel kiri secara langsung dengan gangguan kolagen, atau tidak langsung dengan

meningkatkan pembentukan kolagen atau menurunkan bioavailabilitas nitrit oksida.12,13,14

Gambar 6. Diabetik Kardiomiopati diakibatkan Perubahan Metabolisme Jantung15


8

II.2. Penyakit dan Gangguan Vaskular pada Diabetes

Abnormalitas fungsi endotel dan sel otot polos vaskular, diakibatkan thrombosis,

berkontribusi terhadap aterosklerosis dan komplikasinya. Sel endotel, dengan posisi anatomi

yang strategis diantara sirkulasi darah dan dinding pembuluh darah, mengatur fungsi dan

struktur vaskular. Pada sel endotel normal, substansi aktif biologis disintesis dan dilepaskan

untuk mempertahankan homeostasis vaskular, menjaga aliran darah yang adekuat dan

pengantaran zat nutrien, disamping mencegah thrombosis dan diapedesis leukosit. Molekul

penting yang disintesis oleh sel endotel yaitu nitrit oksida (NO), yang dihasilkan oleh

endothelial NO sintase (eNOS) melalui oksidasi 5-elektron dari ujung guanidine-nitrogen dari

L-arginine. NO menghasilkan vasodilatasi dengan aktivasi guanilil siklasie pada sel otot

polos vaskular. Sebagai tambahan, NO melindungi pembuluh darah dari kerusakan endogen,

seperti aterosklerosis, dengan memperantarai sinyal molekular yang mencegah interaksi

trombosit dan leukosit dengan dinding vaskular dan menghambat proliferasi dan migrasi sel

otot polos vaskular. Maka itu, hilangnya endothelium-penghasil NO memberikan

peningkatan aktivitas faktor transkripsi proinflamasi nuclear faktor kappa B (NF-κB), yang

mengakibatkan ekspresi adesi molekul leukosit dan produksi sitokin dan kemokin. Hal ini

meningkatkan migrasi monosit dan sel otot polos vaskular kedalam intima dan pembentukan

sel foam makrofag, yang merupakan penanda awal morfologik pembentukan aterosklerosis.

Banyak dari gangguan metabolik muncul pada diabetes, termasuk hiperglikemia,

pembentukan asam lemak bebas berlebihan, dan resistensi insulin, menyebabkan

abnormalitas fungsi sel endotel dengan mempengaruhi sintesis dan degradasi NO.2

Gambar 7. Hiperglikemia dan substansi vasoaktif endotelium2


9

Beberapa penelitian menunjukkan bahwa diabetes mellitus menyebabkan gangguan

selektif relaksasi tergantung-endotelium pada pembuluh darah koroner, yang memberikan

efek diabetes terhadap sirkulasi koroner. Gangguan selektif relaksasi tergantung-eNOS juga

tampak pada pembuluh darah mesenterik pada diabetes, yang mengindikasikan diabetes

mellitus menyebabkan gangguan selektif vasoreaktif tergantung-NOS. Hal ini memiliki

implikasi penting pada abnormalitas vaskular pada pasien diabetes seperti iskemik perifer.

Walaupun abnormalitas lipoprotein dipertimbangkan tidak meningkatkan resiko penyakit

vaskular pada diabetes dibandingkan dengan non-diabetes, prevalensi abnormalitas

lipoprotein lebih tinggi pada pasien dengan diabetes tipe-2 dibandingkan pada populasi

umum. Sekitar 80% diabetes akan mengalami dyslipidemia. Hipertensi, juga sering timbul

pada pasien diabetes, dapat berkembang menjadi gagal ginjal dan memerlukan kontrol agresif

tekanan darah pada pasien yang secara signifikan dapat mengurangi progresifitas penyakit

vaskular. Kadar gula darah yang tinggi secara sekunder menyebabkan abnormalitas seperti

glikosilasi lipoprotein, yang meningkatkan potensial aterogenik. Bertentangan dengan itu,

resistensi insulin merupakan abnormalitas primer yang menjadi faktor predisposisi utama dari

perkembangan penyakit vaskular.2,4,16

Tabel 2. Abnormalitas patofisiologik pada diabetes4


10

Abnormalitas platelet dan koagulasi darah juga dihubungkan dengan diabetes.

Gangguan agregasi dan adhesi platelet meningkatkan predisposisi infark miokard. Kadar

fibrinogen plasma dan plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) tinggi pada pasien diabetes,

yang dapat menimbulkan kondisi hiperkoagulabilitas. Dijumpai peningkatan ekspresi

glikoprotein Ib dan IIb/IIIa, menambah interaksi fibrin-platelet dan faktor von-Willebrand.

Bioavailabilitas NO berkurang, faktor koagulan seperti faktor jaringan, faktor VII, dan

thrombin meningkat, dan antikoagulan endogen seperti trombomodulin berkurang.2,4

Gambar 8. Fungsi platelet dan faktor koagulasi plasma pada diabetes2

Gambar 9. Skematik representasi peran agregasi dan adheren platelet di endothelium pada reaktivitas vaskular pasien diabetes mellitus16


11

Resistensi insulin dan hiperinsulinemia menyebabkan hipertensi, dimana hipertensi

esensial yang tidak diobati memiliki kadar insulin puasa dan post-prandial yang lebih tinggi

dibandingkan subjek normotensif tidak bergantung dari massa tubuh. Hubungan antara

insulin dan hipertensi tidak muncul pada hipertensi sekunder. Hiperinsulinemia juga

merupakan prediktor penyakit jantung koroner (PJK).17

Tabel 3. Faktor resiko metabolik dan kardiovaskular akibat resistensi insulin dan atau obesitas viseral17

Sindrom iskemik akut, penyakit arteri perifer, dan komplikasi kardiovaskular berat

muncul lebih sering pada subjek dengan diabetes dibandingkan yang tanpa diabetes. Karena

symptom khas jantung sering tersamarkan pada subjek diabetes, diagnosis infark miokard

seringkali terlambat atau salah. Strategi efektif untuk deteksi awal dari klinis penyakit

kardiovaskular dapat mengurangi morbiditas dan mortalitas pasien dengan diabetes. Deteksi

aterosklerosis subklinis dan manifestasi awal klinis penyakit kardiovaskular memberikan

pencegahan primer yang lebih efektif pasien diabetes. Tabel 4 dibawah memberikan

pendekatan umum untuk deteksi penyakit kardiovaskular klinis dan subklinis pada pasien

hiperglikemik. Banyak pasien diabetes mengalami disfungsi otonom yang mengganggu

kualitas hidup dan merupakan predisposisi komplikasi kardiovaskular yang mengancam

hidup.12


12

Tabel 4. Deteksi klinis dan subklinis penyakit kardiovaskular pada pasien diabetes12

II.3. Stress Hiperglikemik pada Kondisi Infark Miokard

Hiperglikemia berhubungan dengan kondisi kritis (dikenal juga dengan stress

hiperlikemik atau stress diabetes) merupakan hubungan dari berbagai faktor, termasuk

peningkatan kortisol, katekolamin, glukagon, growth hormone, glukoneogenesis, dan

glikogenolisis. Resistensi insulin juga dapat merupakan faktor yang berkontribusi, dan dapat

dideteksi pada lebih dari 80% pasien dengan kondisi kritis. Pasien dengan kondisi kritis

medis dan bedah memiliki tingkat mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan pasien yang

normoglikemik.18

Hubungan positif antara hiperglikemia pada saat kejadian dan mortalitas dari infark

miokard telah diteliti. Walaupun mekanisme yang mendasari hubungan ini belum sepenuhnya

dimengerti, fakta bahwa penggunaan insulin untuk menurunkan konsentrasi glukosa


13

menurunkan mortalitas pada pasien diabetes yang mengalami infark miokard, menunjukkan

bahwa hiperglikemia bukanlah keadaan sederhana dari respons terhadap stress yang

diperantarai kortisol dan noradrenalin. Pada pasien infark miokard, kurangnya insulin

berhubungan dengan hiperglikemia dapat menyebabkan penurunan substrat glikolitik untuk

otot jantung dan asam lemak bebas yang berlebih. Perubahan ini dapat mengurangi

kontraktilitas miokard terhadap kebutuhan oksigen, mengakibatkan kegagalan pompa, dan

menimbulkan aritmia. Pasien hiperglikemia pada infark miokard dengan dan tanpa diabetes

dapat merupakan faktor resiko yang potensial dan penting untuk prognosis yang buruk.19

Penelitian yang ada telah menunjukkan bahwa pasien tanpa diabetes yang mengalami

stress hiperglikemik pada awal infark miokard akut memiliki peningkatan resiko dari

mortalitas selama rawatan rumah sakit dan gagal jantung kongestif atau syok kardiogenik.

Beberapa mekanisme yang terjadi dapat menjelaskan kondisi diatas:

1. Hiperglikemia merupakan gambaran dari defisiensi relatif insulin, yang meningkatkan

lipolysis dan sirkulasi asam lemak bebas berlebih; efek ini dapat bertambah berat pada

kondisi stress akut seperti infark miokard.

2. Hiperglikemia akut dapat menimbulkan diuresis osmotik. Deplesi volume yang terjadi

dapat mengganggu mekanisme Frank-Starling, yang merupakan mekanisme kompensasi

penting respons ventrikel kiri dimana peningkatan volume diastolik akhir menyebabkan

peningkatan stroke volume.

3. Stress hiperglikemik dapat merupakan penanda dari kerusakan jantung yang lebih luas

yang dapat menyebabkan peningkatan stress hormon (menimbulkan glikogenolisis dan

hiperglikemia) dan dapat meningkatkan resiko gagal jantung kongestif dan mortalitas.

4. Pasien yang mengalami stress hiperglikemik cenderung mengalami disglikemik pada

keadaan tanpa stress (yang memiliki konsentrasi gula darah lebih tinggi dari kadar normal

tetapi lebih rendah daripada ambang untuk diabetes) memiliki resiko lebih tinggi penyakit

kardiovaskular dibandingkan pasien dengan kadar gula normal, dan memiliki prognosis lebih

buruk setelah infark miokard akut karena lebih beratnya penyakit jantung koroner yang

mendasari.19

Beberapa penelitian menunjukkan hubungan antara peningkatan glukosa dan

peningkatan resiko mortalitas dan komplikasi klinis pada pasien yang dirawat dengan PJK,

dan upaya untuk normalisasi glukosa dapat meningkatkan survival selama rawatan rumah

sakit.20


14

Gambar 10. Hubungan antara rerata kadar glukosa darah dan resiko mortalitas pasien AMI20

Gambar 11. Normalisasi kadar glukosa dan survival selama rawatan pasien AMI20

Penelitian oleh Norhammar et al. pada tahun 2002 menunjukkan diabetes yang tidak

terdiagnosis sebelumnya dan toleransi glukosa yang terganggu sering terjadi pada pasien

dengan infark miokard akut, dan kelainan ini dapat dideteksi awal dari periode infark,

sehingga hiperglikemia pada keadaan puasa dan setelah makan pada fase awal infark miokard

akut dapat digunakan sebagai penanda dari individu dengan resiko tinggi.21

Terapi insulin intensif (IIT) pada infark miokard akut dan kondisi kritis lainnya

merupakan strategi penanganan menggunakan infus titrasi insulin dengan dosis yang

disesuaikan untuk menurunkan kadar gula darah secara ketat telah digunakan pada beberapa

penelitian. Penelitian yang telah ada mengevaluasi kegunaan IIT untuk mencapai kontrol

glikemik pasien yang dirawat inap gagal memberikan hasil yang konsisten. Lebih lanjut, IIT

dihubungkan dengan peningkatan resiko hipoglikemia berat.22


15

Tabel 5. Penelitian uji klinis kontrol glukosa pada infark miokard akut20

Dari hasil penelitian diatas, maka strategi yang optimal penanganan hiperglikemia

pada pasien dengan dan tanpa diabetes disertai infark miokard akut belum jelas, tetapi

beberapa konsensus umum dapat digunakan yaitu:

- Kontrol glukosa dapat dimulai bila kadar gula darah diatas 180-200 mg/dL (10-11 mmol/L)

- Hipoglikemia, yang didefinisikan sebagai konsentrasi gula darah puasa dibawah 70 mg/dL

(3,9 mmol/L) harus dihindari. Untuk menjamin keamanan, target terendah untuk

mempertahankan semua kadar gula darah >90-100 mg/dL (5-5.6 mmol/L).

- Pasien kondisi kritis, seperti pada syok kardiogenik, yang timbul pada sebagian kecil pasien

dengan infark miokard akut, direkomendasikan kadar glukosa darah dipertahankan antara

140-180 mg/dL (7.8-10 mmol/L) dengan insulin intravena pada pasien tersebut.23

Beberapa studi menyarankan penanganan hiperglikemia selama rawatan pasien infark

miokard akut yang berdasar sebagai berikut:

1. Penilaian kadar glukosa saat awal rawatan dan pemantauan glukosa selama rawatan akan

memberikan informasi yang berguna untuk stratifikasi resiko dan prognosis. Maka hal

tersebut dapat dilakukan tidak mempertimbangkan pengobatan apakah yang akan diberikan.

2. Bila target kontrol glukosa telah dipertimbangkan, beberapa hal perlu menjadi perhatian:

a. Penanganan awal yang konservatif dari target glukosa dapat digunakan, dimana

penurunan kadar glukosa yang agresif, belum memberikan manfaat tambahan dan dapat

merugikan berdasarkan penelitian yang telah ada.


16

b. Protokol yang evidenced-based digunakan bila strategi kontrol glukosa digunakan,

dimana protokol yang digunakan telah terbukti efektif dan aman untuk target kontrol glukosa

pada berbagai keadaan klinis, memiliki fleksibilitas penyesuaian dosis infus insulin sesuai

dengan tingkat perubahan kadar glukosa, dan memberikan petunjuk yang jelas mengenai

frekuensi pemeriksaan glukosa dan penanganan hipoglikemia.20

II.4. Penanganan Diabetes dan Penyakit Kardiovaskular

A. Penanganan gagal jantung pada pasien diabetes

Penanganan gagal jantung dan diabetes umumnya bersamaan dan saling berhubungan

melalui berbagai mekanisme patofisiologi kompleks. Stratifikasi resiko dan penanganan awal

sangat dibutuhkan untuk memperpenjang harapan hidup. Hingga saat ini, panduan jelas untuk

penanganan diabetes dan gagal jantung belum jelas, pengobatan agresif masih dapat

dipertimbangkan. Karena diabetes berhubungan dengan perburukan pada pasien dengan gagal

jantung, maka pengobatan yang evidenced-based untuk mengurangi mortalitas dan

morbiditas diperlukan. Pasien dengan gagal jantung disertai disfungsi sistolik ventrikel kiri

(LVSD) dapat diterapi dengan obat-obat yang dialamatkan kepada aktivasi neurohormonal

pada gagal jantung, maka apabila tidak dijumpai kontraindikasi, maka pasien dengan diabetes

dan LVSD seharusnya diberikan ACE-inhibitor/ ARB dan β-bloker yang dititrasi. Pasien

dengan gejala gagal jantung yang menetap setelah terapi dapat dipertimbangkan untuk

diberikan antagonis aldosteron, dengan pemantauan terhadap resiko hiperkalemia.6,9

Tabel 6. Inhibitor sistem renin-angiotensin dan β-bloker yang sering digunakan pada pengobatan pasien gagal jantung dan LVSD9


17

B. Penanganan diabetes pada pasien gagal jantung

Pilihan farmakologik penanganan hiperglikemia pada pasien DM tipe-2 telah berubah

beberapa dekade terakhir. Sebelumnya, pilihan terapi adalah insulin injeksi dan berdasar

sulfonilurea. Saat ini, terdapat berbagai pilihan terapi yang luas, masing-masing dengan

mekanisme kerja yang unik dan keuntungan metabolisme dan memiliki keterbatasan efek

samping. Penanganan pasien dengan DM tipe-2 yang memiliki disfungsi ventrikel mendapat

tantangan yang tersendiri, karena dua kelas obat anti hiperglikemik, biguanid (metformin)

dan tiazolidindion (TZDs) (rosiglitazone, pioglitazone) membutuhkan perhatian khusus pada

pasien dengan gagal jantung berat.9

Berdasarkan rekomendasi oleh ADA, AHA, dan American College of Cardiology

(ACC), target kontrol glukosa pada diabetes adalah HbA1c <7%. Rekomendasi adalah

dengan penggunaan metformin sebagai terapi dasar apabila tidak dijumpai kontraindikasi

(asidosis laktat) dengan laju filtrasi glomerulus >30 ml/menit, dan terapi kombinasi termasuk

penggunaan awal insulin untuk mencapai target HbA1c. Penggunaan tiazolidindion,

meningkatkan resiko retensi cairan, edema perifer, penambahan berat badan sehingga tidak

direkomendasikan pada gagal jantung NYHA kelas III dan IV, penggunaannya pada NYHA

kelas I dan II tidak dikontraindikasikan, dengan pemberian dosis yang dimulai dengan titrasi

dosis yang terendah untuk mencapai kontrol glukosa, dan dipantau resiko penambahan berat

badan, edema, atau tanda-tanda dari gagal jantung.1,9,14

Gambar 12. Algoritma penanganan farmakologik antihiperlikemik pada pasien dengan DM tipe-2 dan gagal jantung berat, dimana kontraindikasi terhadap metformin dan tiazolidindion9


18

C. Penanganan penyakit vaskular dan koroner pada pasien diabetes

Penanganan umum non-invasif, penanganan medis pada pencegahan sekunder pasien

dengan diabetes yang memiliki klinis aterosklerotik dapat diberikan, panduan ACC/AHA

dapat digunakan untuk pengurangan resiko pasien dengan penyakit vaskular dan koroner

disertai diabetes dapat dilihat pada gambar 13.12

Penanganan terapi agresif yang ditujukan pada optimalisasi kontrol glukosa, mencapai

tekanan darah normal, memperbaiki dyslipidemia, dan menghambat fungsi platelet

mengurangi kecenderungan kejadian penyakit kardiovaskular. Pada pasien dengan

aterosklerosis berat, revaskularisasi seringkali diperlukan untuk menghindari resiko

kerusakan organ. Pilihan prosedur perkutaneus ataupun pembedahan tergantung pada

berbagai faktor, termasuk gambaran klinis yang spesifik, komorbiditas, area sirkulasi yang

terlibat, dan kemudahan teknik.24

Target kolesterol LDL berdasarkan resiko penyakit kardiovaskular (Framingham)

yang mendasarinya ditampilkan pada tabel 7.25

Tabel 7. Rekomendasi NCEP-ATP III untuk terapi dislipidemia25


19

Gambar 13. Panduan komperensif ACC/AHA untuk penurunan resiko pasien dengan penyakit vaskular dan koroner disertai diabetes12


20

Penggunaan insulin pada infark miokard akut telah dipertimbangkan sejak tahun

1963, dengan fokus terhadap fasilitasi aliran potassium pada miokard yang iskemik, dikenal

dengan terapi polarisasi. Kombinasi glukosa, insulin, dan potassium dikenal dengan terapi

GIK, dan fokus perhatian telah berubah dari efek polarisasi menjadi efek langsung insulin,

termasuk peningkatan oksidasi glukosa miokard, penurunan sirkulasi asam lemak bebas

teresterifikasi yang dapat berperan pada kerusakan miokard melalui peningkatan kebutuhan

oksigen via metabolisme asam lemak bebas dan menghasilkan penumpukan metabolisme

toksik asam lemak bebas, memperbaiki parameter koagulasi, dan efek anti-inflamasi. Akan

tetapi, penelitian besar yang melibatkan 20.201 pasien dengan infark miokard, yang

mendapat terapi GIK dibandingkan dengan terapi standard telah menunjukkan tidak ada

manfaat dari terapi GIK dibandingkan terapi standard. Oleh karena itu, penanganan

hiperglikemia pasien dengan infark miokard akut dengan terapi GIK ataupun intensif insulin

lainnya belum dapat dibuktikan manfaatnya, dan dapat diberikan dengan mempertimbangkan

target kadar glukosa darah berkisar 140-180 mg/dL.1

Dalam dua dekade terakhir, timbul permasalahan strategi revaskularisasi yang terbaik-

pembedahan (CABG) dibandingkan dengan balloon angioplasti. Pada penelitian BARI tahun

1997 menunjukkan kelompok yang mendapat perlakuan CABG memiliki prosedur

revaskularisasi ulang dan angina yang lebih jarang. Hal ini merekomendasikan CABG

sebagai pilihan strategi revaskularisasi pada pasien diabetes dengan penyakit jantung koroner

yang multivessel. Namun, penelitian BARI menunjukkan tidak ada perbedaan dalam

keseluruhan survival jangka panjang diantara pasien CABG dan angioplasti. Bila

dibandingkan dengan balloon angioplasti, maka CABG memberikan kecenderungan

“revaskularisasi sempurna” yang lebih besar karena dapat mengatasi penyumbatan total yang

kronik, stenosis cabang utama kiri, penyakit bifurkasi kompleks, dan penyakit difus. CABG

memiliki keterbatasan, dimana terdapat mortalitas dan morbiditas perioperative pasien

diabetes yang lebih tinggi bila dibandingkan dengan non-diabetes; dan CABG lebih invasif

dibandingkan dengan angioplasti, dengan melibatkan berbagai organ secara umum; serta

rehabilitasi yang berkepanjangan dan secara signifikan menurunkan fungsi neuropsikiatri,

baik secara transien ataupun permanen.3

Akan tetapi, disamping adanya perkembangan dan availabilitas drug eluting stents

dan kemajuan lainnya dalam hal peralatan, teknik, dan farmakoterapi untuk terapi intervensi

perkutaneus, CABG masih tetap merupakan pilihan rekomendasi strategi revaskularisasi

pasien dengan diabetes dan penyakit koroner yang multivessel.1


21

III. KESIMPULAN

• Diabetes mellitus adalah kelompok penyakit yang dikarakteristik dengan produksi

insulin yang insufisien/ inadekuat dan menimbulkan hiperglikemia, merupakan faktor

resiko yang kuat untuk perjalanan penyakit jantung koroner, penyakit vaskular perifer,

stroke dan kegagalan jantung.

• Tiga komponen yang menyebabkan pasien diabetes memiliki resiko tinggi untuk

kejadian komplikasi kardiovaskular yaitu kerentanan pada pembuluh darah, komponen

darah, dan miokard.

• Gagal jantung pada diabetes terjadi akibat peningkatan proses oksidasi asam lemak

bebas, gangguan homeostasis kalium, aktivasi sistem renin-angiotensin, peningkatan

stress oksidatif yang menyebabkan disfungsi miokard. Abnormalitas fungsi endotel,

lipoprotein, dan koagulasi yang terjadi akibat hiperglikemia atau resistensi insulin

merupakan abnormalitas primer yang menjadi faktor predisposisi utama perkembangan

penyakit aterosklerosis.

• Pasien dengan kondisi infark miokard akut sering terjadi keadaan stress hiperglikemik

yang memberikan resiko mortalitas yang lebih tinggi dibandingkan kondisi

normoglikemik. Penelitian dan strategi kontrol glukosa darah yang ketat belum berhasil

memberikan manfaat terhadap pasien, target glukosa darah dipertahankan antara 140-

180 mg/dL, dengan nilai dibawah meningkatkan resiko hipoglikemia.

• Penanganan gagal jantung dan diabetes umumnya bersamaan, dan saling berhubungan.

Pasien gagal jantung dapat diberikan ACE-inhibitor/ ARB dan β-bloker dosis dititrasi.

Pasien diabetes dapat diberikan metformin apabila laju filtrasi glomerulus >30 ml/menit,

dan dapat dikombinasi dengan obat anti-hiperglikemik lainnya (golongan tiazolidindion

membutuhkan perhatian khusus karena dapat menyebabkan retensi cairan), ataupun

insulin injeksi untuk mencapai kontrol glukosa yang direkomendasikan yaitu HbA1c <

7%.

• Pasien penyakit koroner disertai diabetes memerlukan strategi penanganan yang

kompherensif meliputi perubahan gaya hidup (berhenti merokok), aktifitas fisik, kontrol

tekanan darah (<135/85 mmHg), penanganan dyslipidemia (LDL<100 mg/dL), kontrol

gula darah (HbA1c < 7%), pengaturan berat badan, pemberian antiplatelet/ antikoagulan,

ACE-inhibitor atau β-bloker.


22

DAFTAR PUSTAKA

1. McGuire KD. Diabetes and the Cardiovascular System. Braunwald`s Heart Disease, 9th

ed, Elsevier, Philadelphia. 2012: 1392-1409.

2. Creager MA, Luscher TF. Diabetes and Vascular disease: Patophysiology, Clinical

Consequences, and Medical Therapy: Part I. Circulation 2003; 108: 1527-1532.

3. Farkouh ME, Fuster V, Rayfield EJ. Diabetes and Cardiovascular Disease. Hurst`s The

Heart, 13th ed, McGraw-Hill, New York. 2011.

4. Clemmons DR. Diabetes Mellitus: An Important Cardiovascular Risk Factor. Principles

of Molecular Cardiology. Humana Press, New Jersey. 2005: 563-574.

5. Vela BS. Diabetes Mellitus and the Heart. Lange: Current Diagnosis and Treatment in

Cardiology, 2th ed, McGraw-Hill, New York. 2002.

6. Baliga V, Sapsford R. Review article: Diabetes mellitus and heart failure- an overview of

epidemiology and management. Diabetes and Vascular Disease Research 2009; 6: 164-

171.

7. Nesto RW. Prevalence of and risk factors for coronary heart disease in diabetes mellitus.

UpToDate 2011. www.uptodate.com.

8. Hess K, Marx N, Lehrke M. Cardiovascular disease and diabetes: the vulnerable patient.

European Heart Journal Supplements 2012; 14 (Suppl B): B4-B13.

9. Masoudi AF, Inzucchi SE. Diabetes Mellitus and Heart Failure: Epidemiology,

Mechanisms, and Pharmacotherapy. Am J Cardiol 2007; 99 [suppl]: 113B-132B.

10. Garcia JM, Goldenthal MJ. Mitochondria and the Heart, Springer, New Jersey. 2005:

197-218.

11. Fonarow GC. An Approach to Heart Failure and Diabetes Mellitus. Am J Cardiol 2005;

96 [suppl]: 47E-52E.

12. Grundy SM, Benjamin IJ, Burke GL, et al. Diabetes and Cardiovascular Disease: A

Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association. Circulation

1999; 100: 1134-1146.


23

13. Boudina S, Abel ED. Diabetic Cardiomyopathy Revisited. Circulation 2007; 115: 3213-

3223.

14. Nesto RW. Heart failure in diabetes mellitus. UpToDate 2011. www.uptodate.com.

15. An D, Rodrigues B. Role of changes in cardiac metabolism in development of diabetic

cardiomyopathy. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2006; 291: H1489-H1506.

16. Mayhan GW. Diabetic Vascular Disease. Heart Physiology and Pathophysiology, 4th ed,

Academic Press, Massachusetts. 2001: 1011-1030.

17. McFarlane SI, Banerji M, Sowers JR. Insulin Resistance and Cardiovascular Disease. J

Clin End Met 2001; 86(2): 713-718.

18. Stapleton RD, Heyland DK. Glycemic control and intensive insulin therapy in critical

illness. UpToDate 2011. www.uptodate.com.

19. Capes SE, Hunt D, Malmberg K, Gerstein HC. Stress hyperglycemia and increased risk

of death after myocardial infarction in patients with and without diabetes: a systematic

overview. Lancet 2000; 355:773-778.

20. Kosiborod M, McGuire DK. Glucose Lowering Targets for Patients with Cardiovascular

Disease: Focus on Inpatient Management of Patients with Acute Coronary Syndromes.

Circulation 2010; 122: 2735-2744.

21. Norhammar A, Tenerz A, Nilsson G, et al. Glucose metabolism in patients with acute

myocardial infarction and no previous diagnosis of diabetes mellitus: a prospective study.

Lancet 2002; 359: 2140-2144.

22. Kansagara D, Fu R, Freeman M, Wolf F, Helfand M. Intensive Insulin Therapy in

Hospitalized Patients: A Systematic Review. Ann Intern Med 2011; 154: 268-282.

23. Nesto RW, Inzucchi SE. Glycemic control for acute myocardial infarction in patients with

and without diabetes mellitus. UpToDate 2010. www.uptodate.com.

24. Luscher TF, Creager MA, Beckman JA, Cosentino F. . Diabetes and Vascular disease:

Patophysiology, Clinical Consequences, and Medical Therapy: Part II. Circulation 2003;

108: 1655-1661.

25. Jimenez FL, Johnson JS, Somers VK, Gat GT. Dyslipidemia and Classical Factors for

Atherosclerosis. Mayo Clinic Cardiology, 3rd ed, Mayo Clinic Scientific Press, Canada.

2007: 715-724.

Diabetes Dan Penyakit Kardiovaskular

Documents

Transcript of Diabetes Dan Penyakit Kardiovaskular