Ketika kerusakan di dalam sel terlalu parah dan perbaikan secara efektif

tidak dapat dilakukan, maka memicu proses kematian sel (apoptosis), yang

mencegah kemungkinan perkembangan dari sebuah kanker.

Degradasi Protein

Degradasi protein mencegah penumpukan protein yang tidak terpakai atau

protein yang abnormal. Selain itu, proses ini memungkinkan penguraian kembali

asam-asam amino yang dibutuhkan di dalam sel. waktu paruh protein di eukariot

bervariasi dari 30 detik sampai beberapa hari. Kebanyakan daur hidup protein

lebih cepat dibandingkan dengan umur sel, meskipun beberapa (seperti

hemoglobin) dapat bertahan lebih lama sekitar 110 hari. Protein yang

tererdegradasi dengan cepat termasuk protein yang rusak atau abnormal karena

terjadi kesalahan urutan asam amino atau akumulasi kerusakan saat berfungsi

normal. Enzim yang terlibat dalam degradasi protein seringkali terdegradasi

dengan cepat.

Gambar 1 Waktu paruh beberapa residu amino terminal

Protein yang rusak dan memiliki karakteristik dengan waktu paruh yang

singkat secara umum didegradasi dalam kedua sel-sel bakteri maupun eukariot

oleh sistem-sistem ATP-dependent sitosol selektif . Sistem kedua dari vertebrata

ini berlangsung di lisosom, mendaur ulang asam amino dari protein-protein

membran, protein-protein ekstraselular, dan protein-protein dengan sifat waktu

paruh yang panjang.

Banyak protein pada E.coli didegradasi oleh sebuah protease ATP-

dependent yang disebut Lon (nama tersebut merupakan bentuk panjang dari

protein, diamati hanya ketika protein ini ada). Protease diaktifkan ketika ada

protein yang rusak atau yang ditentukan untuk pergantian yang cepat, dua molekul

ATP yang dihidrolisis untuk setiap ikatan peptida yang diputus. Peran yang tepat

dari hidrolisis ATP belum diketahui dengan jelas. Setelah protein telah direduksi

menjai peptida-peptida kecil yang tidak aktif, protease-protease ATP-independent

lain menyelesaikan proses degradasi.

Jalur ATP-dependent dalam sel-sel eukariot sangat berbeda, melibatkan

protein ubiquitin yang mengandung 76 residu asam amino. Protein ubiquitin

identik pada organism yang berbeda seperti ragi dan manusia. Ubiquitin secara

kovalen dihubungkan dengan protein yang bertugas untuk penghancuran melalui

sebuah jalur ATP-dependent yang melibatkan 3 enzim-enzim terpisah. Protein

ubiquitin didegradasi oleh kompleks 26S proteasom (Mr = 2,5 x 106). Proteasom

eukariot mengandung dua salinan yang masing-masing mengandung paling

sedikit 32 subunit yang berbeda.

Gambar 2 Jalur pelekatan ubiquitin pada protein target

Tiga tahap dari jalur dimana ubiquitin melekat pada protein. Dua enzim ubiquitin

intermediet yang berbeda dilibatkan. Kelompok karboksil yang bebas atau residu

glisin ubiqitin karboksil terminal dihubungkan melalui sebuah ikatan amida

(isopeptida) pada sebuah kelompok amino dari residu lisin dari protein target.

Siklus penambahan menghasilkan poliubiquitin, sebuah polimer kovalen dari

subunit ubiquitin yang menargetkan pelekatan protein untuk penghancuran di

eukariot.

Apoptosis

Semua sel memiliki kemampuan untuk mengontrol kematiannya sendiri

melalui proses kematian sel yang terprogram atau disebut apoptosis. Satu pemicu

apoptosis adalah kerusakan DNA yang tidak dapat diperbaiki. Kematian sel yang

terprogram juga terjadi selama perkembangan dari embrio, ketika beberapa sel

harus mati untuk memberikan bentuk akhir dari jaringan maupun organ.

Pembentukan jari-jari tangan dari kondrogenesis jari pendek dan gemuk

membutuhkan kematian sel yang tepat waktu di antara sel-sel tulang yang sedang

berkembang.

Apoptosis juga memiliki peran dalam proses perkembangan lainnya. Jika

perkembangan sel-sel yang memproduksi antibodi menghasilkan antibody-

antibodi terhadap sebuah protein atau glikoprotein secara normal yang ada di

dalam tubuh. Sel itu mengalami kematian terprogram di kelenjar timus merupakan

mekanisme penting untuk menghilangkan anti-antibodi diri. Peluruhan sel-sel

dinding rahim bulanan (menstruasi) adalah kasus apoptosis lain yang diperantarai

oleh sel normal yang mengalami kematian. Daun di musim gugur adalah hasil dari

apoptosis pada sel-sel terntentu dari batang, terkadang sel bunuh diri tidak

deprogram tetapi terjadi sebagai respon terhadap kondisi biologis yang

mengancam sisa organisme. Sebagai contoh, sel yang terinfeksi virus yang mati

sebelum menyelesaikan siklus infeksi untuk mencegah penyebaran virus ke sel-sel

tetangga. Kondisi saat terjadi penekanan oleh panas, hiperosmolaritas, sinar UV,

maupun iradiasi juga memicu terjadi bunuh diri sel.

Mekanisme regulasi yang memicu apoptosis melibatkan beberapa protein

yang sama dengan protein yang mengatur siklus sel. sinyal bunuh diri sering

dating dari luar, melalui sebuah reseptor permukaan. Faktor tumor nekrosis

(TNF), diproduksi oleh sel-sel dari sistem imun yang berinteraksi dengan sel-sel

melalui reseptor-reseptor TNF spesifik. Reseptor-reseptor ini memiliki sisi

pengikatan TNF pada permukaan luar dari membrane plasma dan sebuah domain

kematian (sekitar 80 residu asam amino) yang membawa sinyal penghancur diri

melalui membrane menuju protein-protein sitosol seperti TRADD (TNF receptor-

associated death domain), yang mengaktivasi protease caspase 8 sitosol. Enzim

ini dimiliki oleh kelompok protease yang terlibat dalam apoptosis. Semua enzim

disintesis sebagai proenzim yang tidak aktif yang memiliki residu Cys yang

berpengaruh penting yang terletar pada sisi aktifnya dan semua menghidrolisis

protein target pada sisi karboksil-terminal dari residu Asp spesifik.

Gambar 3 Inisiasi apoptosis

Ketika caspase 8, sebuah “penginisiasi” caspase, diaktivasi oleh sebuah

sinyal apoptosis yang dibawa melalui FADD, aktivasi ini dilakukan dengan

membentuk bentuk proenzimnya. Mitokondria adalah satu target dari caspase 8

yang aktif. Protease menyebabkan pembentukan protein tertentu yang terletak

antara membrane luar dan dalam mitokondria, yaitu sitokrom c dan beberapa

efektor caspase. Sitokrom c terikat pada bentuk proenzim dari efektor enzim

caspase 9 dan mengstimulasi aktivasi proteolisis. Aktivasi caspase 9 pada

gilirannya mengkatalisis perusakan protein-protein selular yang menjadi penyebab

utama dari kematian sel apoptosis. Satu target spesifik dari aksi caspase adalah

sebuah caspase-activated deoxyribonuclease.

Pada apoptosis, produk monomer dari degradasi protein dan DNA (asam

amino dan nukleotida) dibentuk dalam sebuah proses pengendalian yang

memungkinkan mereka untuk diambil dan digunakan kembali oleh sel-sel

tetangga. Apoptosis juga memungkinkan organisme untuk mengurangi sel yang

tidak dibutuhkan atau berpotensi bahaya bila tidak membuang komponen tersebut.

Kanker

Tumor dan kanker adalah hasil dari pembelahan sel yang tidak terkontrol.

Secara normal, pembelahan sel diatur oleh faktor-faktor pertumbuhan

ekstraselular, protein-protein yang menyebabkan sel-sel beristirahat untuk

membelah. Hasilnya adalah tepat seimbang antara pembentukan dari sel-sel baru

(seperti sel-sel kulit yang mati dan digantikan setiap beberapa minggu, atau sel-sel

darah putih yang digantikan setiap beberapa hari) dan kerusakan sel. ketika

keseimbangan ini diganggu oleh kerusakan pada protein regulator, hasilnya

kadang-kadang pembentukan klon sel-sel yang membelah dengan berulang dan

tanpa pengaturan (sebuah tumor) sampai keberadaan mereka mengganggu fungsi

jaringan normal (kanker). Penyebab langsung hampir selalu akibat dari kerusakan

genetic pada satu atau lebih protein-protein yang mengatur pembelahan sel. Pada

beberapa kasus, kerusakan gen diwariskan dari orang tua.

Pertumbuhan sel kanker tidak terkontrol dengan cara yang sama seperti

pertumbuhan sel pada jaringan normal. Sel kanker memiliki kebutuhan yang lebih

besar terhadap nukleotida sebagai prekursor DNA dan RNA, dan akibatnya lebih

sensitive daripada sel normal terhadap biosintesis nukleotida. Agen kemoterapi

untuk kanker dan penyakit lainnya bekerja dengan menghambat satu atau lebih

enzim dalam jalur. Inhibitor dari enzim topoisomerase I dan II merupakan obat

antikanker. Semua agen antikanker secara umum meningkatkan level kerusakan

DNA dalam sel target, secara cepat tumbuh sel-sel tumor.

Retrovirus baru-baru ini banyak ditampilkan dalam kemajuan terhadap

pemahaman molekul kanker. Kebanyakan retrovirus tidak membunuh sel tuan

rumah mereka, namun tetap terintegrasi dalam DNA sel, bereplikasi saat sel

membelah. Beberapa retrovirus dikelompokan sebagai virus tumor RNA yang

mengandung onkogen yang dapat menyebabkan sel tumbuh tidak normal. Salah

satu jenis retrovirus yang dipelajari adalah virus Rous sarcoma (juga disebut virus

Avian sarcoma).

Pada mamalia, ada hubungan yang kuat antara akumulasi mutasi dan

kanker. Uji sederhana dikembangkan oleh Bruce Ames mengukur potensi

kandungan kimia untuk menunjukan secara mutasi tertentu deteksi secara mudah

dalam sebuah galur bakteri spesialis. Sedikit bahan kimia yang terhitung dalam

kehidupan sehari-hari bernilai sebagai mutagen dalam uji ini. dari kandungan

bahan kimia yang diketahui yang bersifat karsinogen dari uji coba binatang secara

ekstensif menunjukan bahwa lebih dari 90% juga bersifat mutagen.

Kanker pada manusia berkembang ketika gen-gen yang mengatur

pembelahan sel normal (onkogen dan gen penekan tumor) kehilangan fungsinya,

diaktivasi di waktu yang salah, atau diubah. Sebagai konsekuensinya, sel-sel

tumbuh di luar control dan berbentuk tumor. Pengendalian gen pembelahan sel

dapat dirusak oleh mutasi spontan atau diganti oleh invasi dari virus tumor.

Perubahan dalam gen yang memperbaiki DNA yang berhasil dalam peningkatan

laju mutasi dapat meningkatkan kerentanan individu terhadap kanker. Kerusakan

gen yang menyandi protein-protein yang terlibat dalam perbaikan pemotongan

nukleotida, perbaikan mismatch, perbaikan rekombinasi, dan sintesis DNA yang

rawan kesalahan translesi memiliki hubungan dengan kanker manusia. Seara jelas,

perbaikan DNA dapat menjadi masalah hidup dan mati.

.