Dasar-dasar Terapi ARV
-
Upload
rio-nugroho -
Category
Documents
-
view
39 -
download
3
Transcript of Dasar-dasar Terapi ARV
1
Terapi Antiretroviral (ART)
2
3
4
Tujuan Terapi ARV
• Memperbaiki kualitas hidup• Mencegah infeksi oportunistik• Mencegah progresi penyakit• Mengurangi transmisi kepada yg lain
5
Apa manfaat ARV untuk individu ?
6
HAART dan Survival berdasarkan jumlah awal
CD4+• Data berasal dari ART
Cohort Collaboration• 10.855 pasien• 934 progresi menjadi
AIDS atau meninggal• Eksklusi : IDU
Sterne J, et al. CROI 2006. Abstract 525.
Progresi & Kematian menurut jumlah CD4+ (sel/mm3)
< 200 vs 201-350
< 350 vs 351-500
Rasio utk AIDS (95% CI)
3,68 (3,01-4,51)
1,52 (1,10-2,10)
Rasio utk AIDS atau kematian (95% CI)
2.93 (2,41-3,57)
1,26 (0,94-1,68)
Kumulatif probabilitas AIDS/Kematian menurutjumlah CD4+ pd saat memulai HAART
Tahun sejak memulai HAART
0 1 2 3 4 5
0.00
0.02
0.04
0.06
0.08
0.10
0.12
Pro
ba
bil
ita
s A
IDS
ata
u K
em
ati
an
101-200 sel/mm3
201-350 sel/mm3
351-500 sel/mm3
7
Klasifikasi ARV
• Nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NRTI)• Non nucleoside reverse transcriptase inhibitor (NNRTI)• Protease inhibitor (PI)• Entry inhibitor
CCR5 inhibitor CXCR4 inhibitor Fusion inhibitor (FI) CD4 binding inhibitor
• Integrase inhibitor• Maturation inhibitor
8
Target Terapi Antiretroviral
Reverse Transcriptase
Inhibitor
Protease Inhibitor
Integrase Inhibitor
EntryInhibitor
PI
NRTI,NNRTI
Attachment Inhibitor,
Coreceptor Antagonist
Maturation Inhibitor
Fusion Inhibitor
9
Cara kerja NRTI & NNRTI
• Mencegah HIV utk sembunyi• Mencegah HIV-RNA menjadi HIV-DNA• Hasilnya :
– HIV tidak dapat masuk pusat ruangan pabrik– HIV tidak dapat menjadi bagian material sel-
sel tubuh
10
Cara kerja PI
• Bagian HIV tidak dapat dipotong menjadi bagian-bagian kecil
• HIV tidak dapat menyusun tubuhnya sendiri setelah membelah di pusat ruangan pabrik
• Tidak mungkin membuat robot-robot baru HIV
11
Cara kerja FI
• Mencegah masuknya HIV ke dalam sel yang mempunyai reseptor CD4
12
NRTI NNRTI PIZidovudine (AZT) Efavirenz (EFV) Indinavir (IDV)Stavudine (d4T) Delavirdine (DLV) Nelfinavir (NFV)Lamivudine (3TC) Nevirapine (NVP) Saquinavir (SQV)Didanosine (ddl) Etravirine (ETV) Amprenavir (APV)Abacavir (ABC) Ritonavir (RTV)Zalcitabine (ddC) Lopinavir (LPV)Emtricitabine (FTC) Atazanavir (ATV)
Fosamprenavir (FPV) Integrase inh Tipranavir (TPV)
Raltegravir (RGV) Duranavir (DRV)
NtRTI CCR5 antagonis FITenofovir (TDF) Maraviroc (MRV) Enfuvirtide (ENF)
Obat ARV yang tersedia
13
NNRTI
’87 ’91 ’92 ’94 ’95 ’96 ’97 ’98 ’99 ‘00’88 ’89 ’90
NRTI
PI
Antara ’87 dan ’95, 4 antiretrovial telah diluncurkan.Sejak ’95, 19 produk baru telah diperkenalkan
Antiretroviral yg disetujui
AZT
RTV
SQV
IDV
SQV
LPV/rNFV
ABC
Combivir
ddI
ddC
d4T
3TC
Trizivir
DLV
EFVNVP
’01
TDF
FTC
ENF
ATV
‘02 ‘03’93
APV
f-APV
‘04
14
Obat Antiretroviral Baru
PA-457
PI
NNRTI
Maturation inhibitorMaraviroc
(CCR5 inhibitor)
GS-9137
TMC278
Etravirine
Darunavir
Brecanavir
Integrase inhibitor
Entry inhibitor (mis, anti-gp120, CCR5)
CXCR4 inhibitor
2005 2006 2007 2008 2009
Raltegravir
Tipranavir
15
Stavudine d4T
Zidovudine (AZT/ZDV)
AZT + 3TC
Lamivudine (3TC)
16
Nevirapine (NVP)
Efavirenz (EFV)
17
Tenofovir Didanosine (ddI) Lopinavir/ritonavir(Kaletra)
18
ART – Menurunkan stigmatisasi
• Apabila orang mengetahui tersedianya pengobatan HIV, maka :– Meningkatkan jumlah orang yang
meminta VCT– Meningkatkan kepedulian masyarakat– Meningkatkan motivasi petugas
kesehatan “mereka dapat melakukan sesuatu untuk pasien HIV”
19
22 Antiretroviral (~1,540 Kemungkinan Kombinasi)
???
20
Supresi virus yg lengkap menyebabkan respons imunologis
yg kuat
0
100
200
–2.5
–1.5
6 12 24 36 48 72 96Minggu
Per
ub
ahan
jum
lah
CD
4(s
el/m
m3 )
Deeks et al. J Infect Dis 2000; 181:946–53
171 100 73 131 118 122 123Lengkap 133
0
Peru
bah
an ju
mlah
HIV
-1 RN
A(lo
g10 co
pies/m
L)
21
Siapa yang berhak untuk mendapat ART
Tidak semua ODHA perlu ANTIRETROVIRAL segera !
Konsep Umum ART
4 S
4 S• Start
– Memulai terapi ARV pada Odha yang baru dan belum pernah menerima sebelumnya
– Restart: memulai kembali setelah berhenti sementara
• Substitute– Mengganti salah satu/ sebagian komponen ART
dengan obat dari lini pertama• Switch
– Mengganti semua rejimen ART (beralih ke lini kedua)
• Stop– Menghentikan pengobatan ARV
S T A R T
25
• Yakinkan bahwa status klien adalah HIV positif
• Lakukan evaluasi Klinis:– Tentukan stadium sesuai WHO– Diagnosis dan pengobatan IO– Profilaksis IO dan adherence terhadap pengobatan IO– Pertimbangkan apakah perlu ARV
• Pertanyakan mengenai kemungkinan adherence terhadap ARV
Sebelum mulai
26
Konseling Pengobatan ART sebelum memulai
pengobatanPasien harus memahami : tujuan terapi
• ARV tidak menyembuhkan infeksi HIV
• Selama pengobatan ARV, virus masih dapat ditularkan. Untuk itu diperlukan seks yg aman dan suntikan yg aman.
• Pengobatan seumur hidup.
27
Kriteria Memenuhi SyaratSecara Medis (WHO)
Bila tersedia pemeriksaan CD4: Stadium klinis I dan II, jika jumlah CD4 < 350
sel/mm3
Stadium klinis III dan IV tanpa memandang
CD4
Bila tidak tersedia sarana pemeriksaan CD4: Stadium 3 atau 4 Stadium 1 atau 2, dianjurkan pemeriksaan
jumlah CD4
28
HIV, penurunan CD4, komplikasi
HAART
Untuk berapa tahun?
29
“HAART”
Highly
Active
Anti
Retroviral
Therapy
Selalu gunakan minimal kombinasi tiga obat antiretroviral
30
Kriteria Inklusi Non-Medis
• Kepatuhan• Kesinambungan • Pendampingan• dll
31
Progresi menjadi AIDS/matiberdasarkan jenis terapi
0
5
10
15
20
25
30
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
Bulan
% p
rogr
esi
pas
ien
JAMA 1998 & CMAJ 1999
Tanpa terapiMono-terapi
Dual-therapy
Triple therapy
Pedoman ART (2011)
32
– TDF+3TC+EFV– TDF+3TC+NVP
Alternatif:– AZT + 3TC + EFV– AZT + 3TC + NVP
Catatan: Perihal d4T1. Pasien baru yg menerima subtitusi dari AZT langsung diberikan TDF2. Pasien lama yg menunjukkan efek samping d4T akan dialihkan ke TDF
3TC/FTC
AZT NVP
EFVTDF
Rejimen Lini Pertama (2013)
34
AZT + 3TC + NVP
• AZT – 300mg 2 x sehari
• 3TC– 150mg 2 x sehari
• NVP – Lead in dose untuk 14 hari = 200mg 1 x sehari– Setelah 14 hari dan tidak ada ruam kulit : 200 mg
2 x sehari
35
• TDF300 mg 1 x sehari
• EFV600mg 1 x sehari (malam)
36
Jadwal waktu saat minum ARV
Jam 7 pagi
Konsentrasi ARV dalam darah Toksisitas ARV
Konsentrasi efisien ARV
ARV under dosis = mutasi = menyebabkan resistensi
Jam 7 malam Jam 7 pagi
• Mulai ART pada semua TB-HIV berapapun jumlah CD4nya
• Mulai dengan terapi TB dan dilanjutkan ART secepat mungkin
• Gunakan EFV jika Odha sedang dalam terapi TB
Koinfeksi HIV-TB
Koinfeksi HBV - HIV
• Mulai ART pada koinfeksi HIV-HBV, berapapun jumlah CD4nya atau apapun stadium klinisnya
• Gunakan rejimen yang mengandung TDF + 3TC (FTC)
S U B S T I T U T E
40
Alasan Substitusi
• Toksisitas/Efek samping
• TB baru• Ada obat baru• Stok obat habis
41
Toksisisitas Obat
• Ketidak mampuan untuk menahan efek samping disfungsi organ yang cukup berat
• Dapat dipantau secara klinis– keluhan, – pemeriksaan fisik pasien, atau – hasil laboratorium
• Bila obat atau rejimen dapat diidentifikasi dengan jelas ganti dengan obat yang tidak memiliki efek samping serupa: – AZT dengan d4T (untuk anemia) / TDF, atau – EFV diganti NVP
• Kombinasi ARV terbatas tidak dianjurkan mengganti obat yang terlalu dini
42
TB baru
• Jika seseorang yang sedang mendapat ART kemudian timbul TB baru, maka rejimen yang sedang digunakan dinilai apakah tdk ada interaksi dgn OAT
43
Cara Mengganti Obat
Penggantian antar NNRTI
• toksisitas berat/ fatal hentikanseluruh obat bersamaan
• ruam basah (berat) akibat NVP hentikan obat segera tidak boleh diganti EFV
• ruam ringan akibat NVP dapat diganti dgn EFV – tetapi tetap berisiko untuk mengalami ruam
yang sama
44
Cara Mengganti Obat
Penggantian antar NNRTI
• Mengganti EFV dengan NVP: – langsung dg dosis 200 mg 2 kali sehari tanpa lead-
in dose • perlu segera mencapai kadar terapeutik optimal, • karena EFV menginduksi sitokrom P450, yang
meningkatkan metabolisme NVP
• Kasus intoleransi, toksisitas atau untuk pasien perempuan usia subur, mulai NVP langsung dengan dosis penuh.
45
Toksisitas lini ke-1 ARV dan obat substitusi yang dianjurkanObat
ARVJenis toksisitas yg sering terjadi Substitusi
ABC Reaksi Hipersensitifitas AZT atau TDF atau d4T
AZTAnemi berat a atau netropaeni b
Intoleransi gastrointestinal berat c TDF atau d4T atau ABC
Asidosis laktat TDF atau ABC d
d4TAsidosis laktatLipoatrofi / sindrom metabolik e TDF atau ABC d
Peripheral neuropathy AZT atau TDF atau ABC
TDF Toksisitas ginjal (renal tubular dysfunction) AZT atau ABC atau d4T
EFV
Toksisitas sistem susunan saraf pusat persisten f NVP atau TDF atau ABC (atau setiap PI h)
Teratogenik potensial (kehamilan trimester ke-1 atau wanita tidak menggunakan kontrasepsi yg adekuat) NVP atau ABC (atau setiap PI h)
NVP
Hepatitis EFV atau TDF atau ABC (atau setiap PI h)
Reaksi Hipersensitifitas
TDF atau ABC (atau setiap PI h)Ruam kulit berat atau mengancam jiwa (Sindrom Stevens-Johnson)
g
a Singkirkan malaria pd daerah malaria yg stabil, anemi berat (grade 4) adalah Hb < 6.5 g/dlb Netropeni adalah jika jumlah netrofil < 500 /mm3 (grade 4).c Yaitu intoleransi gastrointestinal berat dan refrakter yg mencegah ingesti rejimen obat ARV (mis. Mual dan muntah persisten). d Pd keadaan ini restart ART tidak termasuk d4T atau AZT. Lebih disukai TDF atau ABC.e Substitusi d4T tidak memperbaiki lipoatrofi. f mis. Halusinasi persisten atau psikosis. g Ruam kulit berat adalah ruam kulit ekstensif dgn deskwamasi, angioedema, atau reaksi menyerupai serum sickness; atau ruam kulit dgn gejala konstitusi seperti demam, lesi mulut, blistering, facial oedema, atau conjunctivitis; sindrom Stevens-Johnson dapat mengancam jiwa. Untuk ruam kulit yang mengancam jiwa, substitusi dgn EFV tdk dianjurkan, meskipun hal ini telah dilaporkan pd sejumlah kecil pasien di Thailand tanpa kekambuhan ruam kulit.h Klas PI harus dicadangkan untuk terapi lini ke-2 karena tdk ada rejimen yang poten yang diketahui setelah gagal awal pada PI.
46
47
S W I T C H
49
Alasan Switch
• Gagal Pengobatan secara Klinis
• Gagal Pengobatan secara Imunologis
• Gagal Pengobatan secara Virologis
50
Definisi Gagal Pengobatan secara Klinis, jumlah CD4, dan Virologisutk Pasien dgn Rejimen Lini Pertama ARV
Gagal Klinis a Timbulnya keadaan stad 4 WHO yg baru atau kambuh b c
Gagal jumlah CD4 d
· Jumlah CD4 ↓ ke jumlah sebelum terapi (atau <<) atau
· Pe ↓ an 50% dari nilai puncak dgn terapi (jika tahu) atau
· Jumlah CD4 persisten < 100 sel/mm3 e
Gagal Virologis Viral load plasma >5.000 copies/ml f
a. Kejadian ini harus dibedakan dengan immune reconstitution inflammatory syndrome (IRIS)
b. Keadaan tertentu stad 3 WHO (mis. TB paru, infeksi bakteri yg berat), bukan merupakan indikasi gagal terapi, sehingga tdk perlu terapi dgn lini ke-2;
c. Beberapa keadaan stad 4 WHO ( EPTB: limfadenitis TB, peny. TB pleura yg tdk berpenyulit, kandidiasis esofagus, pneumoni bakteri rekurens) bukan merupakan indikasi gagal terapi, sehingga tdk perlu terapi dgn lini ke-2;
d. Tanpa infeksi yg terjadi bersamaan yg menyebabkan pe ↓ an jumlah CD4.e. Beberapa pakar mengatakan bahwa mungkin lebih sesuai jika jumlah CD4 yg
persisten <50/mm3 setelah 12 bulan dgn ART.f. Jumlah VL yg optimal yang mengharuskan switch ART tdk diketahui. Tetapi,
jumlah > 10.000 copies/ml berkaitan dengan progresi klinis dan dapat dinilai akan menurunkan jumlah CD4.
• Jika tersedia, gunakan VL utk konfirmasi gagal pengobatan
• Jika tersedia, periksa VL setiap 6 bulan• Persisten VL > 5000 copies/ml
menunjukkan gagal pengobatan• Jika tidak tersedia VL, gunakan kriteria
imunologis
Kapan switch (2010)
52
Kegagalan Terapi
Bila dipakai kriteria klinis dan/atau kriteria CD4 saja telah ada mutasi yang resisten sebelumnya, dan menutup kemungkinan penggunaan komponen NRTI dari rejimen alternatif, karena ada resistensi silang dalam satu golongan obat (drug class cross-resistance)
53
Penyebab kegagalan ART
• Non-adherence atau ketidak patuhan
• Malabsorbsi obat• Interaksi obat-obat• Resistensi virus
54
TDF + 3TC
ABC + ddI
ATAU
+
LPV/r
AZT + 3TC
ATAU
NRTI backbone Protease Inhibitor
Untuk pasien dengan terapi
lini 1 AZT
Untuk pasien dengan terapi
lini 1 TDF
Rekomendasi untuk lini 2 dewasa
ATV/r
ATAU
55
Kombinasi ARV yang tidak dianjurkan
d4T + AZT – ke-2 obat bekerja melalui jalur metabolik yang sama [A-II]d4T + ddI a - Obat2 tsb memiliki toksisitas yg saling tumpang tindih
[A-II]TDF + 3TC + ABC b − rejimen ini menimbulkan mutasi K65R dan
insidens tinggi akan gagal virologis yang awal [A-III]
TDF + 3TC + ddI c – rejimen ini menimbulkan mutasi K65R dan
insidens tinggi akan gagal virologis yang awal [A-III]
TDF + ddI + NNRTI d - rejimen ini berkaitan dengan insidens tinggi
akan gagal virologis yang awal [A-III]a. Didanosine (ddI) adalah adenosine analogue NRTI yang biasanya dicadangkan utk rejimen lini ke-2
b. Data dari penelitian klinis pd dewasa dari kombinasi TDF + ABC + 3TC menunjukkan tingginya kegagalan virologis dan rsistensi terhadap obat. Berdasarkan keadaan tsb. Dan kurangnya data klinis, tulang punggung NRTI ini jangan digunakan untuk pengobatan pasien naïve. Laporan lain mengatakan bahwa ABC dan TDF menimbulkan mutasi K65R, yang menurunkan kerentanan terhadap ke-2 obat.
c. Penelitian percobaan menghasilkan insidens tinggi akan mutasi K65R dan gagal virologis
d. Penggunaan TDF + ddI dgn boosted PI dapat dipertimbangkan dgn hati2 dan monitoring ketat sampai ada lebih banyak data [B-IV]. Dosis ddI harus disesuaikan dgn berat badan jika digunakan bersama dgn TDF utk mengurangi risiko toksisitas
56
S T O P
58
Alasan Stop
• Toksisitas/Efek samping
• Gagal Pengobatan• Adherence buruk• Sakit / MRS• Stok obat habis• Kekurangan Biaya• Keputusan pasien
59
Strategi menghentikan ARV
• Jika ingin menghentikan ART yang berisi NNRTI (mis: AZT+3TC+NVP, maka NVP dihentikan lebih dahulu, dan 1 minggu kemudian baru 2 NRTI dihentikan.
• NVP/EFV (NNRTI) mempunyai half life yang panjang.
EFEK SAMPING ARV
- Berdasarkan klas ARV- Berdasarkan obat ARV
NRTI
- Toksisitas mitokondria
- Asidosis laktat / Toksisitas hepar
NRTI & toksisitas mitokondria
ZDV 3TC D4T DDC DDI
Neuropati
Miopati
Kardiomiopati
Pankreatitis
Hepatitis
Lactic acidosis
Penekanan
sumsum tl
+/-
++
+
+/-
+
++
+/-
+/-
+/-
++
+
+
+
++
+
+
+
+
+
++
+
++
+
+
NNRTI
- ruam kulit
- hepatitis
NRTI
• ZDV– Anemi, netropeni– Mual, muntah– Sakit kepala– myopathy
• 3TC– Sedikit efek samping
• d4T– Neuropati perifer– Pankreatitis– Lipodistrofi (efek samping jangka panjang)
NNRTI
• NVP– Ruam kulit berat– Hepatitis
• EFV– SSP– Teratogenik (jangan diberikan pada usia
muda dalam usia reproduksi tanpa metode KB yg aman)
Monitoring Klinis• Penilaian dasar:
– Stadium penyakit HIV (WHO)– Gejala dan tanda penyakit
• Monitoring terus menerus– CATAT perubahan gejala dan tanda
• Berat badan• Kulit• Infeksi oportunistik• Napsu makan• Enersi• Kualitas hidup
Monitoring Klinis
• Monitoring terus menerus (lanjutan) – Resolusi gejala dan tanda menunjukkan
efektifitas ART– Menetap (persisten), kambuh atau
perburukan menunjukkan kurangnya efektifitas ART, pertimbangkan mengubah rejimen ART
– Menilai dan memperkuat pentingnya adherence yang ketat
– Penilaian gejala langsung mengenai kemungkinan toksisitas ART
Monitoring Klinis
• Catatan: Klinisi harus selalu menyadari bahwa gejala klinis yang baru mungkin berkaitan dengan immune reconstitution syndrome (IRIS)
Monitoring Laboratorium
• Monitoring ART–Petanda imunologi dan virologi–Toksisitas
• Diagnosis infeksi oportunistik• Tes resistensi obat
Rekomendasi WHO untuk Monitoring Laboratorium ART
Kategori Pemeriksaan laboratorium
Minimal Tes antibodi HIV, hemoglobin atau hematokrit
Dasar
Lekosit dan hitung jenisnya (jumlah limfosit total/TLC) SGOT atau SGPT Kreatinin dan/atau Ureum Glukosa darah Tes kehamilan utk perempuan
Yg diinginkan
Bilirubin Amilase Profil lemak Jumlah CD4
Pilihan Viral load
Monitoring laboratorium untuk toleransi/toksisitas ART
Jenis ARV
Pem Laboratorium NRTI NNRTI PIPenting pada basis dan follow-up
Darah lengkap √Urin (glukosa, protein, mikroskopis) √ √
Sesuai Indikasi melalui gambaran klinis
SGOP / SGPT √ √ √Serum amilase √ √Serum kreatinine / ureum √ √Creatine Phosphokinase (CPK) √ √Serum trigliserida √Glukosa darah √
• Utk pasien dengan NVP• GPT pd 2 minggu dan pd 1 bulan
• Jika GPT abnormal pada basis atau jika timbul gejala
• GPT pd 2 minggu dan pd 1 bulan
• Pd kasus lain, setiap 3 bulan• Hemoglobin setiap 3 bulan, atau lebih
sering jika ada indikasi klinis
• Kreatinin, glukosa, amilase dan lipid jika
ada indikasi klinis
Frekuensi pemeriksaan kimia darah
• Penurunan Viral 1.5-2.0 log pd bln pertama
• Penurunan Viral load sampai <50 copies/ml pd 80-90% kasus pd 24 minggu
Perubahan CD4 selama ART:
Peningkatan CD4 : 100-200 pd tahun pertama
Peningkatan CD4 : 100 pd tahun berikutnya
Perubahan CD4 & viral load yang diharapkan selama ART
• Variasi CD4– Lebih rendah (30%) pada pagi hari– Korelasi terbalik dengan cortisol– Musim: lebih rendah pd musim
panas (200/ul)– Sensitif terhadap infeksi
• TB menurunkan CD4