Co-Crystal Itraconazole

Ko-kristal merupakan material kristal kompleks yang tersusun dari dua atau lebih molekul ikatan kristal yang sama. Gabungan 2 atau lebih molekul dalam 1 ikatan kristal dianggap gabungan komponen secara umum. Obat menghasilkan bentuk sediaan obat (mis: tablet, kapsul atau larutan yang mengandung bahan aktif farmasetik yang digabungkan dengan bahan tidak aktif (bahan tambahan)). Gabungan bahan aktif dengan bahan tambahannya iniakan menghasilkan produk yang lebih stabil, bioavailabilitas yang baik, penerimaan pasien yang baik dan kualitas yang lebih baik.Salah satu bahan aktif yang dibuat ko Kristal adalah itraconazole dengan pembentuk kokristal yang biasa digunakan berupa asam fumarat, asam suksinat, asam maleat dan asam tartrat.

Ko-kristalisasi mewakili interaksi dan komposisi dari bahan farmasetik dan memberikan alternatif yang lebih baik untuk mengoptimalkan sifat obat. Ko-kristal terdiri dari bahan aktif farmasetik (API) dan sejumlah farmasetik stokiometriyang diterima sebagai pembentuk ko-kristal. (1;1)Laju disolusi, kelarutan, kestabilan kimia dan penarikan kelembaban yang rendah mempengaruhi efisiensi khasiat dari banyak bahan aktif. Kristal multi komponen misalnya solvate, hidrat, ko-kristal, garam memiliki peranan yang penting dalam merancang suatu bentuk sediaan obat yang baik. (1;1)Bentuk kristal farmasetik yang komponennya memiliki perbedaan molekul berguna untuk mengontrol sifat bahan padat tanpa mengubah ikatan kovalen. Kristal yang mengandung banyak komponen, kristal kompleks atau kokristal terjadi ikatan hydrogen antara molekul netral dari bahan aktif dan komponen lainnya. Sebagai hasilnya, kokristal meningkatkan keragaman dari bentuk padat dari bahan aktif farmasetik, meningkatkan sifat farmasetik dengan memodifikasi dari kestabilan kimia, penarikan kelembaban, perilaku mekanik, kelarutan, laju disolusi dan bioavailabilitas. Pembentukan ko-kristal selama penggilingan dan penyimpanan diperantarai oleh fase amorf. (2:615)Itraconazole, bahan antifungi, merupakan bahan aktif dengan kelarutan dalam air yang rendah sehingga untuk membuat sediaan digunakan bentuk amorf untuk meningkatkan bioavailabilitas oral. Remenar dan kawan-kawan mensintesis empat kokristal dengan perbandingan 2:1 (obat : ligand) dimana ligand berupa asam fumarat, asam suksinat, asam maleat dan asam tartrat. Kelarutan serbuk dari empat kokristal dalam HCl 0,1 N pada suhu 250C dibandingkan dengan kristal dan fase amorf dari itraconazole. Kokristal memiliki 4 sampai 20 ikatan memiliki profil kelarutan lebih tinggi dibandingkan kristal murni itraconazole, dan kokristal L-asam tartrat dan L-asam maleat memiliki profil laju disolusi yang sama dengan amorf itraconazole. (2; 621)Selektivitas ikatan hidrogen yang mungkin terjadiSalah satu usaha untuk mengatasimasalah kelarutan dari itraconazole adalah dengan membuat ko-kristal itraconazole. Dalam keadaan amorf, obat memiliki kelarutan yang lebih besar dibandingkan bentuk kristal tetapi kurang stabil dan cepat terurai karena kelembaban dan suhu. Oleh karena itu, ko-kristal itraconazole disiapkan menggunakan 1,-asam dikarboksilat. Ko-kristal trimerik disiapkan dengan atom itraconazole di 2 ujung dari asam dikarboksilat (asam suksinat). Ko-kristal dengan asam maleat sesuai untuk memperbaiki kelarutan itraconazole bentuk amorf sehingga Remenar et.al merekomendasikan kemungkinan bentuk yang bioailabilitasnya seperti bentuk amorf tetapi memiliki kestabilan dan sifat fisika dari bentuk kristal. (3)

Metode yang digunakan untuk mempersiapkan dispersi padat itraconazole meliputi larutan itraconazole, polimer atau asam laktat yang dilarutkan danlarutan yang mudah menguap. Polimer yang digunakan dapat berupa golongan alkilselulosa, hidroksialkilselulosa, carboksialkilselulosa, polivinil alcohol, polivinilpirolidon, polivinilsetat, polialkene oksida, polialken glikol, copolymer polietilen-polipropilen, copolymer polioksietilen-polioksipropilen, zein, shellac, dietilaminoasetat, copolymer aminoalkil-metakrilat, natrium alginate, citosan dan turunannya, gelatin, gum dan poly-L-lisin dengan jumlah 0,4 3 bagian berat dari berat itraconazole. Asam laktat digunakan pada range konsentrasi 0,2 5 bagian berat dari itraconazole. Larutan selanjutnya mencakup solubilizer yang digunakan 0,1 -3 bagian dari berat itraconazole. Larutan selanjutnya merupakan asam dalam bentuk padat yang dipilih dari golongan yang terdiri dari asam sitrat, asam tartrat, asam maleat atau asam suksinat. Larutan disiapkan dengan memilih pelarut air, diklorometan, etanol, metanol, kloroform atau aseton sebanyak 2 15 % w/w dari berat seluruh pelarut. (4)Metodepersiapanmenggunakanpolimeryang bisa dilarutkandan dikeringkan(misalnya,semprot-kering) denganitraconazole, sehinggadapatmembentukdispersipadat.Penggunaan polimer meningkatkankelarutan danlaju disolusiitraconazoledan menundaperubahanitraconazoledari amorfke bentukkristaldengan membentukdispersipadat denganitraconazole.Penundaanmungkin memainkan perandalam mencegahkembalipenurunankelarutanditingkatkandari waktu ke waktu.(4)Sebaiknya,polimerdigunakan dalamkisaran0,2-10bagian beratberdasarkanberatitrakonazol.Lebih disukai, polimeryang digunakandi kisaran0,4-3bagian berat.Jikajumlah yang digunakanpolimerkurang darikisarandi atas,kristalisasikembalidapat terjadisehinggakelarutanyangmeningkatkembalimenurun.Jikajumlah yang digunakanpolimerlebih darikisarandi atas,viskositas tinggidari solusipengeringansemprotakanmenjadisulit danviskositasdispersi padatdapat menundakelarutanitraconazole, danjumlah danukuransatu tabletjugameningkat,yang melemahkankepatuhanpasien.(4)Asamlaktatdari penemuan inimeningkatkankelarutanitraconazolesehingga jumlah pelarut organikyang diperlukanberkurang.Berkurangnya larutan yang digunakan pada metode pengeringan semprot mempersingkat waktu penyemprotan dan mengurang biaya pembuatan.Asamlaktatdariadalahcampuranantarapolimer,yang diyakinimembuat lingkunganmikrosekitaritraconazoleasam.Lingkunganmikro-asamini diyakini akan meningkatkankelarutanitraconazoledi lambungdan mengurangivariasikelarutansesuai denganpHlambung.(4)Para peneliti menyelidiki banya asam tapi kebanyakan asam sulit membentuk dispersi padat dan tidak meningkatkan kelarutan itraconazole serta tergantung pada perubahanpH.Beberapadispersipadat dengan menggunakanbeberapa asamterlalutidak stabiltapi,itraconazoleyang mengandungdispersipadat dengan menggunakanasam laktatakanmudahmengatasimasalah tersebut.Lebih khusus, asam butirat, asam fumarat, asam fosfat dan asam klorida tidak digunakan karena masalah toksisitas dan baunya. Asam alginate dan asam chitic sulit ditangani dan sulit mongering terutama dengan metode semprot karena viskositasnya tinggi ketika jumlah yang digunakan 3% b/b dari berat total dispersi padat. Terlebih karena pada penggunaan asam-asam tersebut tidak menunjukkan peningkatan laju disolusi yang diinginkan. Lebih dipilih penggunaan asam laktat dengan kisaran 0,2-5bagian berat itraconazole.Jika jumlahasam laktatyang digunakankurangdari 0,2bagian berat,peningkatanlaju disolusitidak dicapai.Jikajumlah yang digunakanasamlaktatlebih dari5 bagian berat,sulitmemilihpelarutyang sesuaiuntuk pengeringandan agregatdaridispersi padatdapat terbentuk.(4)Ketika melarutkan sekitar 1:1 campuran itraconazole dan polimer dalam suatu pelarut (mis: diklorometan) tanpa asam laktat maka dibutuhkan 2,8 kali jumlah pelarut dibandingkan jika pelarut terdiri dari asam laktat sebanyak 1/3 kali berat itraconazole. Hasil ini menunjukkan penggunaan pelarut dengan asam laktat membutuhkan lebih sedikit pelarut sehingga menurunkan biaya dan mempersingkat waktu produksi.Selain itu, itraconazole yang mengandung dispersi padat dengan menggunakan asam laktat dan polimer akan lebih stabil dalam aspek re-kristalisasi karena asam laktat bertindak sebagai pengering yang dapat menyerap air. Kecepatan disolusi tanpa asam laktat akan lebih mudah menurun pada penyimpana jangka panjang dan uji stabilitas dipercepat.(4)Penggunaan asam laktat juga menghambat penurunan kelarutan polimer yang tergantung pada pH seperti kopolimer aminoalkulmetakrilat atau dietilaminoasetat yang lebih larut dalam pH rendah saat pH meningkat pada kondisi in vivo yang memainkan peran penting dalam bioaailabilitasnya. (4)Para peneliti juga menemukan bahwa jika pelarut selanjutnya mengandung solubilizer yang dijelaskan di atas maka hasil yang diinginkan lebih mudah dicapai.Khususnya,solubilizerditambahkandapat meningkatkantingkatkelarutan danpelarutanitraconazoledalam situasilambungsehingga dapatmengurangivariasikelarutanyangtergantung padapHlambung.Pengaruhsolubilizertergantungpada jenispolimer.Dispersipadat dengan menggunakanpolimeryangtergantung pHsepertidiethyllaminoacetateataukopolimeraminoalkylmethacrylaterelatiftidakdipengaruhidengan menambahkansolubilizer, sedangkanvariasikelarutandari dispersipadat dengan menggunakanpolimer yang tidak bergantung padapHsesuai denganvariasi pHsebagian besardikurangi.Solubilizerjugadapat mengurangijumlahpelarut organikyang dibutuhkanmelarutkanitraconazoleseperti asamlaktat.(4)Solubilizer yang dapat digunakan mencakupkarbonatpropylene,diethyleneglycolmonoethylether,mononitratedimetil, minyak jarakpolyoxyethyleneglycolatedalam,polyoxyethyleneglycolatedminyak jarakterhidrogenasi,HCORTM (Nikkol),turunan ester asamoleat,GELUCIRE,kaprilatmonogliserida,kaprilatdiglyceride,monogliseridaasam kaprilat,asamkaprilatdiglyceride, turunanestersorbitanasam lemak,SOLUTOL dancampurannya.(4)Kokristal dari itraconazole yang telah diperbaiki sifat fisika dan kimianya kemudian dibentuk menjadi berbagai bentuk sediaan yang kelarutan, laju disolusi dan bioailabilitasnya baik.Contoh formula Itraconazole larutan oral: (5)Tiap mL mengandung:(dibuat 75 mL)Itraconazole10 mgPropilen glikol10%Sorbitol20%Mentol0,005%Na benzoate0,1%Airad 100%Diatur pH dengan penambahan HCl/NaOH hingga pH 2Alasan Pembuatan Sediaan:Kokristal itraconazole dibuat dalam bentuk larutan oral karena kelarutan, laju disolusi dan bioavailabilitasnya telah diperbaiki.Indikasi dari itraconazole larutan oral adalah untuk pengobatan kandidiasisorofaringeal dan esophageal. Karena efek topical dan paparan obat dapat menjadi lebih besar dengan larutan oral dibandingkan dengan bentuk kapsul dan hanya bentuk sediaan ini yang digunakan untuk pengobatan kandidiasisorofaringeal dan esophageal. (6)Larutan oral itraconazole harus disimpan pada suhu 250C atau lebih rendah tetapi tidak boleh dalam freezer.(6)Propilen glikol digunakan sebagai kosolven dan penstabil dengan konsentrasi penggunaan 10-25 %Sorbitol digunakan sebagai pembawa dalam formulasi bebas gula dan sebagai penstabil untuk obat. Sorbitol menyenangkan, menyejukkan, rasa manis dan50-60% kemanisannya dari sukrosa. Sorbitol digunakan secara luas dalam produk farmasetik dan terdapat alami dalam banyak buah. Sorbitol lebih baik toleransinya oleh pasien DM daripada sukrosa, inert dan cocok dengan banyak bahan tambahan. (7;679)Mentol digunakan sebagai pemberi rasaNatrium benzoate digunakan sebagai antimikroba yang sangat baik pada larutan asam (pH 2-5)Air digunakan sebagai pembawa dalam penyiapan produk obat dan sediaan.Dibuat pH sediaan 2 karena sediaan stabil pada pH tersebut. dan dilindungi dari cahaya.http://mardiantitandiarrang.blogspot.com/2012/06/co-crystal-itraconazole.html