1. Etiologi

Penyebab LLK belum diketahui. Kemungkinan yang berperan adalah abnormalitas kromosom, onkogen, dan retrovirus (RNA tumour virus).

Penelitian awal menunjukkan keterlibatan gen bcl-1 dan bcl-2 pada 5-15% pasien, sedangkan gen bcl-3 hanya kadang-kadang terlibat. Protoonkogen lcr dan c-fgr, yang menkode protein kinase tirosin diekspresikan pada limfosit yang terkena LLK tetapi tidak pada sel B murni yang normal. Saat ini pada pasien LLK didapatkan delesi homozigot dan region genom telomerik gen retinoblastoma tipe-1 d13s25. Hal ini menunjukkan bahwa adanya gen suppressor tumor baru terlibat dalam LLK.

2. Epidemiologi

Usia rerata pasien saat didiagnosis berusia 65 tahun, hanya 10-15% kurang dari 50 tahun. Angka kejadian di negara barat 3/100.000. Pada populasi geriatri, insiden di atas usia 70 tahun sekitar 50/100.000. Risiko terjadinya LLK meningkat seiring usia. Perbandingan risiko relatif pada pria tua adalah 2,8:1 perempuan tua. Kebanyakan pasien memiliki ras kaukasia dan berpendapatan menengah.

3. Patogenesis

Sel B darah tepi normal adalah subpopulasi limfosit B CD5+ matur (sama dengan sel B-1a) yang terdapat pada zona mantel limfonodi dan dalam jumlah kecil di darah. Sel B LLK mengekpresikan immunoglobulin membrane permukaan yang umumnya rendah kadarnya, kebanyakan IgM, IgD dibandingkan sel B darah tepi normal, dansingle light chain(kappa dan lambda). Juga mengekspresi antigen T CD5, antigen HLA-DR dan antigen B (CD19 dan CD20) mempunyai reseptor untuk sel darah tikus, dan menghasilkan autoantibodi polireaktif.Ekpresi gen VH dan VL terbatas pada sel-sel tersebut. Berdasarkan karakteristik tersebut, LLK kemungkinan merupakan suatu proses bertahap, dimulai dengan ekspansi poliklonal yang ditimbulkan oleh antigen terhadap limfosit B CD5+ yang dibawah pengaruh agen mutasi pada akhirnya ditransformasi menjadi proliferasi monoklonal. Limfosit B CD5+ neoplastik mengumpul akibat hambatan apoptosis (kematian sel terprogram).Meskipun gen bcl-2 jarang mengalami translokasi , tetapi terus menerus diekspresikan secara berlebihan, yang mengakibatkan bertambah panjangnya kelangsungan hidup sel LLK. Selain itu sitokin terlibat dalam pengaturan pertumbuhan dan sel-sel tersebut. Pada LLK, TNF alfa dan IL-10 berperan sebagaigrowth factor. Dalam perjalanan penyakit, ekspresi berlebihan CD38, onko gen c-myc, delesi gen RB-1, dan mutasi gen supresor tumor p53 juga terjadi.Sekitar 55% pasien LLK mempunyai abnormalitas sitogenik, khususnya trisomi 12, kelainan kromosom 13 pada lajur q14 (lokasi gen supresor RB-1), 14q+, delesi kromosom 6 dan kromosom 11. Hal ini baik dideteksi melalui fluoresensiin situ, hibridisasi dibandingkan analisis sitogenik konvensional. Belum jelas makna kelainan tersebut pada tingkat molekuler.Kelainan kariotipik bertambah pada LLK stadium lanjut dan menunjukkan abnormalitas yang didapat. Evolusi kariotipik umumnya berhubungan dengan perjalanan penyakit, terjadi pada 15-40% pasien LLK.

4. Manifestasi klinisPada awal diagnosis, kebanyakan pasien LLK tidak menimbulkan gejala,. Pada pasien dengan gejala, paling sering ditemukan limfadenopati generalisata, penurunan berat badan dan kelelahan.Gejala lain meliputi hilangnya nafsu makan dan penurunan kemampuan latihan/ olahraga. Demam, keringat malam dan infeksi jarang terjadi pada awalnya, tetapi smakin mencolok sejalan dengan perjalanan penyakitnya.Akibat penumpukan sel B neoplastik, pasien yang asimptomatik pada saat diagnosis pada akhirnya akan mengalami limfadenopati, splenomegali, dan hepatomegali.

Hasil pemeriksaan fisis20-30% pasien tidak menunjukkan kelainan fisik. Kelainan fisik yang dijumpai adalah limfadenopati. Sekitar 50% pasien mengalami limfadenopati dan/atau hepatosplenomegali. Pembesaran limfonodi dapat terlokalisir atau merata dan bervariasi dalam ukuran. Splenomegali dan/atau hepatomegali ditemukan pada 25-50% kasus.Infiltrasi pada kulit, kelopak mata, jantung, pleura, paru, dan saluran cerna umumnya jarang, dan timbul pada akhir perjalanan penyakit.Sejalan dengan perjalanan penyakit, limfadenopati massif dapat menimbulkan obstruksi lumen termasuk ikterus obstruktif, disfagia uropati obstruktif, edema ekstremitas bawah, dan obtruksi usus parsial. Timbulnya efusi pleura atau asites berhubungan dengan prognosis yang buruk.

5. Gambaran klinis Mengenai orang berusia tua, dan jarang mengenai orang berusia kurang dari 40 tahun. Rasio pria terhadap wanita adalah 2:1.

Banyak kasus (biasanya stadium 0) didiagnosis data dilakukan pemeriksaan darah rutin.

Pembesaran simetris kelenjar getah bening permukaan adalah tanda klinis yang paling sering dijumpai. Kelenjar biasanya berbatas tegas dan tidak nyeri tekan. Salah satu pembesaran yang dijumpai dapat berupa pemebesaran tonsil.

Gambaran anemia mungkin ada

Splenomegali dan hepatomegali biasa ditemukan pada stadium lebih lanjut.

Infeksi bakteri dan jamur sering ditemukan pada stadium lanjut karena defisiensi imun dan neutropenia (akibat infiltrasi sumsum tulang, kemoterapi, atau hipersplenisme) juga terdapat kaitan dengan herpes zoster.

Penderita trombositopenia mungkin memperlihatkan adanya memar atau purpura.

1. Gambaran laboratorium

Peripheral smear from a patient with chronic lymphocytic leukemia, small lymphocytic variety

Limfositosis

Penentuan imunotipe limfosit menunjukkan bahwa limfosit tersebut adalah sel B (CD 19 pemukaan positif), yang mengekspresikan immunoglobulin permukaan (IgM atau IgD) secara lemah. Immunoglobulin ini terbukti bersifat monoklonal .

Anemia normositik normokrom terdapat pada stadium lanjut akibat infiltrasi sumsum tulang atau hipersplenisme.

Trombositopenia terjadi pada banyak pasien.

Pada aspirasi sumsum tulang menunjukkan adanya penggantian elemen sumsum tulang oleh limfosit.

Kadar immunoglobulin serum menurun dan makin jelas dengan memburuknya penyakit. Terkadang ditemukan paraprotein.

Empat kelainan kromosom yang paling lazim dijumpai adalah delesi 13q14, trisomi 12, delesi pada 11q23, dan kelainan structural 17p yang melibatkan gen p53.

Gen VH sel B mengalami hipermutasi somatic di pusat-pusat germinal.

Peripheral smear from a patient with chronic lymphocytic leukemia, large lymphocytic variety. Smudge cells are also observed; smudge cells are the artifacts produced by the lymphocytes damaged during the slide preparation

1. Kriteria Diagnosis

Tanda patognomonik LLK adalah peningkatan jumlah leukosit dengan limfositosis kecil sekitar 95%. Untuk menegakkan diagnosis, sebaiknya dilakuakan pemeriksaan gambaran darah tepi secara hati-hati dan cermat. Gambaran darah tepi tampak limfositosis dengan gambaran limfositosis kecil matur dansmudge cellyang dominan; imunofenotip khas limfosit (CD5+, CD19+, CD20+, CD23+, FMC7-/+, dan CD22-/+); dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang bervariasi dalam 4 gambaran yaitu interstisial (33%), nodular (10%), campuran intertisial dan nodular (25%) serta infiltrasi difus (25%).

Meskipun telah didapatkan limfositosis dan infiltrasi limfosit ke sumsum tulang belum berarti pasti LLK.

LLK dapat didiagnosis jikan ditemukan peningkatan absolute limfosit didalam darah (>5000/uL) dan morfologi dan imunofenotipnya menunjukkan gamabaran khas.

Klasifikasi France-America-British (FAB), membagi tiga tipe morfologi berdasarkan perbandingan limfosit atipikal didalam darah, yaitu:

LLK tipikal terdiri dari 90% limfosit kecil

LLK tipe prolimfositik (sel prolimfositik 11-54%)

LLK atipikal yang ditandai dengan morfologi sel limfosit yang heterogen tetapi proporsi prolimfosit kurang dari 10%

Kriteria ini tidak selalu menetap. Pada kasus LLK atipikal, gangguan limfoproliferatif lainnya harus dipertimbangkan dulu sebelum membuat diagnosis LLK atipikal; oleh karena itu analisis imunofenotip sel B neoplastik, data sitogenetik dan molecular dapat bermanfaat.

1. Stadium

Stadium LLK menurut RAI

StadiumGejala klinis danlaboratoriumMediansurvival(bulan)

OLimfositosis darah tepid an sumsum tulang>150

ILimfositosis + pembesaran limfonodi101

IILimfositosis + splenomegali/hepatomegali>71

IIILimfositosis + anemia (Hb