Catatan Kuliah Absorpsi dan Distribusi ObatBy MARSDepartemen FarmakologiKnowledge to illuminate your world and your soulObat harus melalui proses absorpsi dan distribusi agar dapat menimbulkan efek pada tempat kerja yang dipengaruhi oleh banyak faktor.

1. AbsorpsiAbsorpsi merupakan proses masuknya obat dari tempat pemberian (per oral, intravena, sublingual, intramuskular, sub kutan, dsb) ke dalam darah. a. Faktor penting dalam absorpsi obat Kecepatan absorpsiTerkait karakteristik obat dan karakteistik pasien (usia, malnutrisi, penyakit bawaan, pengosongan lambung, dsb) Luasnya daerah absorpsiTempat absorpsi yang sempurna dan lengkap obat ada di usus halus Kemampuan obat mencapai peredaran darahBerhubungan dengan karakteristik obatb. Jalur pemberian obat EnteralMelalui saluran pencernaan, seperti per oral, per rektal, sublingual, dsb. ParenteralLainnya, seperti injeksi, topikal, inhalasi.c. Berdasarkan absorbsinya, obat dibedakan menjadi Efek lokal, yang mana obat tidak memerlukan intervensi sistem vaskuler. Efek sistemik, yang mana obat memerlukan sirkulasi vaskud. Mekanisme absorbsiBarier absorbsi adalah membran sel epitel saluran cerna yang bersifat lipid bilayer.Terdapat 4 macam mekanisme absorbsi, di antaranya adalah:1. Difusi pasif (sebagian besar)2. Transpor aktif3. Filtrasi melalui pori4. Pinositosise. Kelarutan dalam lipidKelarutan dalam lipid merupakan faktor yang mempengaruhi absorbsi Molekul obat harus mempunyai kelarutan lemak (setelah terlebih dahulu larut dalam air). Kecepatan difusi berbanding lurus dengan kelarutan lemak molekul obat.f. Absorbsi obat berdasarkan pH Absorpsi asam lemah sangat baik dalam lambung per area absorpsi, walaupun absorpsi yang sempurna tetap terjadi di usus halus karena luasnya area di usus halus. Untuk asam lemah, pH tinggi (suasana basa (usus halus)) ionisasi akan meningkat, bentuk nonion kurang Sebaliknya basa lemah, pH rendah (suasana asam (lambung) ) ionisasi meningkat, bentuk nonion kurang Hanya bentuk nonion yang memiliki kelarutan lemak sehingga hanya bentuk nonion yang dapat diabsorpsi g. Faktor-faktor yang mempengaruhi absorpsi obat di Gastrointestinal:1. Karakteristik obat Kecepatan pelepasan obat Kecepatan kelarutan obat (ukuran partikel, bentuk kristal, bentuk garam, bahan tambahan) Kelarutan dalam air dan lemak Derajat ionisasi dalam GUT Stabilitas kimia pada kandungan saluran cerna (seperti efek asam, bacteri pada GUT)2. Karakteristik pasien Kecepatan pengosongan lambung Motilitas usus dan saluran cerna lainnya (terkait usia juga) Interaksi dengan obat lain dalam GUT Interaksi dengan makanan Penyakit saluran cerna Penyakit hati h. Bentuk sediaan oral khusus1. Enteric coated tabletTablet kempa dengan material yang yang tidak larut pada pH asam di lambung namun larut pada pH di usus.2. Sustained release tabletMerupakan tablet yang diformulasi khusus agar melepaskan zat aktif secara perlahan dari sediaan. Absorpsi terjadi pada waktu yang lama (prolonged period) untuk menghasilkan konsentrasi plasma yang dipertahankan dengan baik. Obat ini digunakan untuk: obat dengan waktu paruh eliminasi pendek (Contoh: quinidine) sehingga tidak diberikan dengan frekuensi yang tinggi (sering). Compounds (contoh: kalium) yang dapat merusak mukosa lambun apabila diberikan pada konsentrasi yang besar.i. Saluran Gastrointestinal terkait penyerapan obat1. Rongga mulut Tidak banyak terjadi absorpsi di mulut karena kontak dengan mukosa mulut tidak lama Pemberian sub lingual memberikan kontak yang lebih lama, teapi obat tsb harus cepat dan mudah terlarut dalam saliva Pemberian sublingual memberikan keuntungan, yakni obat tidak perlu ikut ke dalam hati, karena dapat langsung terabsorpsi ke dalam aliran darah Contoh : pada pemberian nitrogliserin : 2 menit menghilangkan sakit. Kekurangannya: rasa yang tidak enak pada sediaan , perlu dibiarkan pada suatu tempat tertentu dan tidak boleh dikunyah atau ditelan. Contoh: nitrat, buprenorphin, morphine.2. LambungBukan alat absorpsi utama, tetapi dapat mengabsorpsi berbagai obat oleh karena adanya lipatan, pembuluh darah, dan kontak yang lama.

Penurunan motilitas lambung akan menurunkan laju absorpsi, tetapi tidak mengubah jumlah obat yang diabsorpsi. Perbedaan laju absorpsi akan penting apabila terjadi pada obat yang diinginkan efek terjadi yang cepat seperti pada obat hipnotik dan analgesik tetapi kurang begitu penting pada obat yang diberikan jangka panjang (steady state tidak berubah). Beberapa obat dapat meningkatkan laju pengosongan lambung seperti: metoclopramide yang merupakan obat anti muntah yang akan mempercepat waktu pengosongan lambung dan jika diberikan bersama obat lain, maka obat tersebut akan lebih cepat diabsorpsi. Obat ini diberikan untuk meringankan (mengurangi simptom diabetik gastroparesis akut dan yang kambuh kembali), menanggulangi mual, muntah metabolik karena obat sesudah operasi, rasa terbakar yang berhubungan dengan refluks esofagitis (GERD). Dan tidak untuk mencegah motion sickness. Dengan adanya makanan pada lambung akan memperlama pengosongan lambung sehingga memperlama absorpsi. Total absopsi pada beberapa antibiotik menurun dengan adanya makanan sehingga sebaiknya digunakan 1 jam sebelum makan atau 3 jam setelah makan. Penicillin dan erythromycin merupakan obat yang tidak tahan asam dengan lamanya waktu pengosongan lambung maka banyak obat yang terdegradasi sehingga terjadi penurunan absorsi. Tetrasiklin juga dapat membentuk chelating agent dengan ion logam pada makanan atau bahan lainnya sehingga dapat terganggu absorpsinya. Contohnya pada pemberian bersama antara obat antacid (Mg2+) dan tetrasiklin yang akan menyebabkan absorpsi dari tetrasiklin terhambat sehingga pada dosis yang diberikan tidak menimbulkan efek kerja.3. Usus kecilDuodenum, bagian dekat lambung, ph 4-5. tetapi dengan adanya sekresi dari pankreas ph menjadi alkali pada bagain akhir usus kecil sampai ke usus besar. Pada keadaan ini : alkohol lebih mudah 6 x diserap di usus dibandingkan lambung. Untuk basa lemah (fenobarbital) 12 x 4. Usus besarObat yang tidak terabsorpsi di usus halus, pada perjalanan untuk diekskresi, terabsorpsi di sini. Pada bagian akhir (rektum) tempat yang baik untuk absorpsi obat perektal sekitar 50% yang terabsopsi, karena aliran darahnya membypass aliran ke hati. j. Absorbsi subkutaneus Sesuai untuk senyawa yang tidak menyebabkan kerusakan jaringan dan ulcerasi pada tempat penyuntikan. Absorpsi pada depot penyuntikan bergantung pada aliran darah ke lokasi. Tujuan subkutan adalah untu kobat-obat yang ditujukan dilepas perlahan-lahan. Injeksi subkutan akan mem bypass barier epidermismudah menembus dinding kapiler pembuluh darah mudah ikut ke aliran darah Lebih banyak vaskularisasi pada daerah subkutan, lebih mudah terjadi absorpsi Abbsorpsi melalui aliran limfe sangat kecil, kecuali untuk protein Untuk tujuan anestesi lokal, diameter kapiler darah dikecilkan dengan dikonstriksi tujuan: anestesi gigi Untuk tujuan pemberian insulin 1 x sehari, direleased sedikit sedikit dan tujuannya adalah sistemik Untuk meningkatkan absorpsi : pijatan kontak dengan banyak kapiler Dengan menambahkan enzim hyaluronidase, mariks jaringan ditembus absorpsi lebih mudahk. Absorbsi intramuskular Absorpsi sangat lama dan tidak sempurna. Contohnya adalah phenytoin, digoxin, CPZ, dan diazepam => tidak boleh diberikan. Karena obat ini batas keamanannya sangat sempit sehingga jika tidak cepat dikeluarkan akan mengakibatkan sifat toksik. Menimbulkan nyeri dan kerusakan jaringan. Karena konsentrasi tinggi dan penggunaan larutan non fisiologis. Digunakan untuk obat yang diformulasi agar lambat dilepas dari tempat penyuntikan IM sehingga diperoleh efek jangka panjang Injeksi dilakukan pada buttock, lengan atas, dan samping, samping paha atas Untuk obat yang lebih banyak volumenya dan untuk yang lebih iritatif Barrirnya adalah dinding kapiler Absorpsi kecepatan hampir sama dengan subkutaneus, tapi pada saat aktifitas, otot lebih cepat Ada sediaan dalam bentuk depot, contoh penisilin dalam suspensi mikrostalin Obat diberikan secara IM karena: Obat dihancurkan di lambung (contoh: benzylpenicillin) Obat mengalami FPM (contoh: lidocaine) Menjamin kepatuhan terapi Menjamin mula kerja yang cepat Obat yang sulit larut dalam air (diazepam) atau yang larut dalam air pada pH non fisiologis (phenytoin, chlordiaxepoxide) akan sulit diberikan secara IM.l. Pemberian intravena Pada obat yang sangat iritatif bila diberikan dengan cara lain Jumlah pemberian obat lebih mudah dikontrol, karena tidak melalui proses panjang Obat-obat yang akan rusak dengan proses kimia sebelum mencapai aliran darah, juga diberikan lewat intravena m. Absorbsi rektal Rute ini dipilih untuk menghindari iritasi lambung, adanya konsidi mual muntah atau karena therapeutik custom pada negara yang berbeda. Absorpsi secara rektal ditentukan oleh hal yang sama dengan di saluran cerna. Luas permukaan rektal lebih sempit sehingga absorpsi tidak secepat dan selengkap penggunaan oral. Metronidazol per rektal diabsorpsi setara dengan parenteral. Contoh lain: Penggunaan diazepam pada anak dengan kejang akibat demamn. Absorbsi konjugtivalContohnya adalah pilocarpine untuk mata (Ocusert).

2. Distribusi

Obat terikat dengan protein plasma membentuk kompleks obat-protein dengan ikatan lemah seperti ikatan hidrofobik, van der waals, hidrogen dan ionik yang bersifat reversibel sehingga kedudukan obat dari protein dapat digeser.a. Protein plasma1. AlbuminMengikat obat-obat asam dan obat-obat netral (mis. Steroid) serta bilirubin dan as. Lemak. Albumin memiliki 2 situs pengikatan, yaitu: Site I mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproat, tolbutamid, sulfonamid, dan bilirubin (warfarin site) Site II mengikat diazepam dan benzodiazepin lainnya dan asam karboksilat (kebanyakan AINS), penisilin dan derivatnya (diazepam site)2. -glikoprotein mengikat obat-obat basa3. CBG (corticosteroid-binding globulin) khusus mengikat kortikosteroid4. SSBG (sex steroid-binding globulin) khusus mengikat hormon kelaminObat yang terikat pada protein plasma akan dibawa oleh darah ke seluruh tubuh. Sedangkan obat bebas akan ke luar ke jaringan, yaitu ke tempat kerja obat, ke jaringan tempat depotnya, ke hati (metabolisme) dan ke ginjal (diekskresikan ke dalam urin).Dalam pendistribusiannya, obat yang larut air akan tetap berada di luar sel (di cairan interstitial), obat larut lemak akan berdifusi melintasi membran sel masuk ke

dalam sel. Karena ada perbedaan pH di dalam sel (pH=7) dan di luar sel (pH=7,4), sehingga obat asam lebih banyak di luar sel dan obat basa lebih banyak di dalam sel.b. Ikatan Protein-ObatIkatan protein-obat adalah interaksi reversibel antara obat-obat dengan protein di dalam plasma agar suatu saat ikatan itu bisa terlepas atau tergeser. Hal ini termasuk interaksi reversibel dari obat-obat dengan sel darah merah dan membran jaringan atau komponen darah yang lain. Ikatan (kesetimbangan dinamis) ini dapat digambarkan sebagai berikut :Obat bebas + obat terikat membentuk kompleks obat-protein Ikatan obat protein dapat juga merupakan ikatan irreversible yang merupakan hasil aktivasi kimia obat yg berikatan kuat dengan protein dengan ikatan kovalen sehingga terjadi toksisitas obat jangka panjang. Contohnya, karsinogenik kimia dari hepatotoksik acetaminofen yang berasal dari metabolit antara yang reaktif berinteraksi dgn protein hati. Jadi pada tempat tertentu obat ini dapat berikatan secara irreversibel.Ikatan obat protein akan distribusi obat ke seluruh tubuh. Transport obat melalui aliran darah dengan cara berikatan dengan albumin membantu obat mencapai tempat yang terpencil dan jauh dari tempat pemberian obat. Obat yang terikat tidak dapat meninggalkan kapiler sehingga kecepatan distribusi obat ke jaringan dapat dikontrol melalui gradien konsentrasi yang dihasilkan oleh konsentrasi obat yang tidak terikat.c. Interaksi pendesakan ikatan proteinProses pengikatan obat-protein terjadi melaui proses saturasi dalam ikatan pada protein plasma yang terbatas. Obat pada dosis terapi dapat menyebabkan jenuhnya ikatan protein sehingg dapat menggeser obat lain yang terikat pada protein plasma yang sama sehingga kadar bebas obat yg digeser meningkat. Misalnya : Obat-obat asam bersaing untuk berikatan dengan albumin Obat-obat basa bersaing untuk berikatan dengan -glikoprotein Jika obat yang menggantikan mempunyai ikatan protein yang tinggi maka hal yang terjadi akibat interaksi tersebut: 1) Peningkatan sementara dari konsentrasi obat yang bebas.2) Peningkatan laju eliminasi 3) Penurunan konsentrasi total obat dalam plasma (kadar obat terikat lebih rendah, sedang kadar bebas kembali normal)4) Waktu paruh yang lebih pendek (karena eliminasi meningkat)Pendesakan protein akan bermakna klinis jika obat yg digeser memenuhi syarat:a. Ikatan protein tinggi sekitar 85%, sehingga kadar bebas yang rendah dengan pergeseran sedikit saja dapat meningkatkan jumlah obat bebas secara bermakna.b. Volume distribusi kecil ( 0.15 L/kg) sehingga perubahan sedikit saja peningkatan distribusi obat maka akan terjadi peningkatan kadar obat bebas di dalam plasma yang bermakna.c. Margin of safety sempit dimana dengan peningkatan kadar yang kecil sudah bermakna klinis .Yang memenuhi syarat sebagai obat penggeser adalah obat-obat yang pada kadar terapi telah menjenuhkan tempat ikatannya pada protein. Misalnya fenilbutazon, asam valproat, dan sulfonamid untuk albumin site I, ibuprofen dan ketoprofen untuk albumin site II, sedangkan asam salisilat dan naproksen untuk albumin site I maupun IIBeberapa obat penggeser seperti fenilbutazon, asam valproat, sulfonamid, ibuprofen, asam salisilat. Misalnya pada Fenilbutazon diberikan bersama warfarin. Fenilbutazon ( obat asam, penggeser ikatan protein), sedangkan warfarin (terikat kuat pada albumin) sehingga fenilbutazon akan menggeser warfarin dari ikatannya dgn albumin akibatnya warfarin bebas meningkat mengakibatkan pendarahan. Fenilbutazon juga akan menggeser tolbutamid dari ikatannya dengan albumin plasma (96%), dan tolbutamid bebas yang meningkat (Vd 0,12 L/kg) akan menimbulkan hipoglikemia. (*penggeser *digeser *efek)Tabel interaksi obat (digeser) dan penggesernya

Sumber:Buku Farmakologi dan Terapi FKUI edisis 5 hal 867-872Protein PlasmaBeberapa contoh diantara makromolekul plasma, yaitu : albumin, globulin, transferrin, ceruloplasmin, glikoprotein, dan lipoprotein. Albumin dan -AGP secara struktural memiliki situs ikatan yang selektif terhadap obat-obat, sama seperti situs aktif pada enzim yang secara struktural aktif terhadap substrat.Albumin BM 69.000, disintesis oleh hati Waktu paruh eliminasi = 17 -18 hari Kadar dlm kompartemen plasma = 3.5 4.5% (b/v) Mengikat kuat obat asam lemah salisilat, fenilbutazon, penisilin Mengikat juga obat netral (steroid), bilirubin dan asam lemak Bilirubin yang berikatan dengan protein ini baik karena dapat mencegah terjadinya kern icterus pada bayi yang baru lahir (menurunkan bilirubin yang berdifusi ke otak). BBB masih belum utuh juga dapat meningkatkan resiko ini. Albumin adalah protein plasma paling penting yang berikatan dengan obat. Albumin bermuatan negatif pada pH serum tapi albumin dapat berinteraksi dengan obat yang bermuatan negatif dan positif. Ikatan albumin-obat yang sangat kuat memiliki kelarutan yang kecil di dalam air.Pengikatan terjadi pada situs I yaitu yang mengikat warfarin, fenilbutazon, fenitoin, asam valproat, tolbutamid, sulfonamid, bilirubin.sedangkan pada situs II mengikat diazepam, ibuprofen, AINS, penisilin

Ikatan obat dengan protein plasma biasanya bersifat nonspesifik; banyak obat dapat berinteraksi dengan situs ikatan yang sama. Obat-obat yang berikatan pada situs yang sama akan menggantikan satu sama lainnya secara kompetitif ketika diberikan bersamaan. Obat-obat yang afinitasnya kuat dapat menggantikan obat-obat yang afinitasnya lemah. Obat yang mempunyai ikatan tinggi, misalnya warfarin, fenilbutazon mempunyai fraksi yang tidak terikat < 1 % dari total konsentrasi plasma obat.d. Beberapa penyakit yang mempengaruhi ikatan obat1. Hipoalbuminemia (glomerulonefritis, sindrom nefrotik, penyakit hati). Contohnya ESO dari fenoitoin dan prednison 2. Insufisiensi ginjalIkatan obat asam dan netral dengan albumin dihambat karena banyak asam lemak akan mengikat albumin sehingga konformasi albumin berubah dan akhirnya menurunkan ikatan obat dengan albumin).

3. Insufisiensi hatiSintesis albumin menurun. Bilirubin seharusnya berikatan dengan albumin. Namun karena albumin turun maka bilirubin banyak yang bebas sehingga jaundice terjadi. 4. Pasien uremiaIkatan antara protein plasma dengan beberapa obat asam lemah (ex: penisilin, sukfonamida, salisilat, barbiturat) akan menurun.e. Barier fisiologis distribusi obat1. Sawar darah otak Membran kapiler antara plasma dan sel otak kurang permeabel terhadap obat yang larut air dibandingkan dengan jaringan lain Transfer obat ke otak diatur oleh sawar darah otak (blood brain barier). Hanya obat-obat yang memiliki koefisien partisi lemak-air yang tinggi yang dapat menembus sel kapiler endotelial pH cairan serebrospinal = 7,35 sehingga ada kecenderungan obat basa lemah akan terkonsentrasi di cairan serebrospinal , sementara obat-obat asam lemah akan dikeluarkan. Kondisi inflamasi (ex: meningitis, ensefalitis) dapat meningkatkan permeabilitas sawar darah otak obat yang terionisasi dan tidak larut dalam lemak ( ex: penisilin dan ampisilin) dapat melewatinya. Obat-obat melewati sawar darah otak melalui proses difusi pasif tetapi sistem transporter di sawar darah otak akan memompa balik keluar obat-obat ke sirkulasi sistemik. Sistem transpoter Pgp adalah transporter utama yang aktif di sawar darah otak. Sistem tranporter ini mengambil substrat yang telah melewati sel kapiler endotelial dan membawa kembali substrat ke sistem sirkulasi. Sistem ini membatasi penetrasi susbtrat ke sistem saraf pusat. 2. Sawar plasenta Pembuluh darah janin dan ibu dipisahkan oleh sejumlah lapisan jaringan yang dimiliki oleh sawar plasenta Obat-obat yang dapat menembus sawar ini akan mencapai sirkulasi janin. Sawar plasenta, sama seperti sawar darah otak, berkerja secara selektif dan faktor yang mengatur obat untuk melewati membran berlaku disini (pKa, kelarutan dalam lipid, ikatan protein) Distribusi obatDifusi obat pada membran fetal villus kapiler darah fetus didistribusikan di fetus melalui vena umbilica distribusi ke organ dan jaringan. Senyawa-senyawa yang larut dalam lemak dapat dengan mudah melewati plasenta. Obat-obat yang sangat polar atau terionisasi tidak dapat melewati plasenta. Obat-obat yang dapat melewati plasenta umumnya adalah basa lemah dengan nilai pKa 8 dan cenderung lebih terionisasi didalam aliran darah janin. Hal ini karena pH darah janin = 7,3 sementara pH ibu hamil = 7,44. Perbedaan ini menyebabkan perbedaan konsentrasi dari ionisasi obat di ibu dan janin.3. Sawar darah testis Keberadaan sawar antara darah dan testis ditandai oleh adanya pewarnaan pada jaringan testikular setelah injeksi intravaskular suatu pewarna. Studi morfologis menyebutkan sawar testis ada di sel kapiler endotelial dan seperti yang ditemukan pada sel junction Sertoli-Sertoli. Pgp juga berperan dalam sawar darah testis dengan cara mencegah agen kemoterapi tertentu untuk mencapai area testis sehingga pengobatan neoplasma menjadi sulit.

Knowledge to illuminate your world and your soul