BOTRANSFORMASI XENOBIOTIK

BIOTRANSFORMASI

• Konversi metabolik zat kimia endogen atau xenobiotik menjadi senyawa yang lebih larut air

• Umumnya, sifat fisik dari suatu xenobiotik berubah dari mudah terabsorbsi (lipofil) menjadi lebih mudah terekskresi (hidrofil)

BIOTRANSFORMASI

• Modifikasi kimiawi dari suatu xenobiotik dapat mempengaruhi efek biologisnya

• Kebanyakan biotransformasi mengakhiri efek farmakologi suatu obat dan memperkecil toksisitas xenobiotik

• Enzim pengkatalisis reaksi biotransformasi sering menentukan intensitas dan durasi aksi obat dan berperan penting dalam toksisitas dan tumorigenesis

PRINSIP UMUM

• Biotransformasi xenobiotik dilaksanakan oleh sejumlah kecil enzim dengan spesifisitas substrat yang luas

• Sintesis beberapa enzim dipicu oleh xenobiotik (induksi enzim)

BIOTRANSFORMASI vs METABOLISME

• Istilah biotransformasi dan metabolisme sering disamakan, khususnya bila dimaksudkan untuk obat

• Metabolisme menjelaskan perjalanan/nasib suatu xenobiotik, meliputi absorpsi, distribusi, biotransformasi, dan eliminasi.

• Metabolisme umumnya digunakan untuk mengartikan biotransformasi, yang dapat dipahami dari sudut pandang produk biotransformasi xenobiotik yang disebut metabolit.

BIOTRANSFORMASI (Fase I dan II)

• Fase I : melibatkan reaksi hidrolisis, reduksi, dan oksidasi, menambahkan gugus-2 fungsi (—OH, —NH2, —SH, atau —COOH), dan hanya senikit meningkatkan hidrofilisitas.

• Phase II meliputi glukuronidasi, sulfonasi (umumnya disebut sulfasi), asetilasi, metilasi, konjugasi glutation (sintesis asam merkapturat), dan konjugasi asam amino, menyebabkan peningkatan hidrofilisitas yang tinggi, menyebabka ekskresi bahan kimia asing yang banyak

Table 6-1 General Pathways of Xenobiotic Biotransformation and Their Major Subcellular Location

Reaction Enzyme Localization

Phase I

Hydrolysis Esterase Microsomes, cytosol, lysosomes, blood

Peptidase Blood, lysosomes

Epoxide hydrolase Microsomes, cytosol

Reduction Azo- and nitro-reduction Microflora, microsomes, cytosol

Carbonyl reduction Cytosol, blood, microsomes

Disulfide reduction Cytosol

Sulfoxide reduction Cytosol

Quinone reduction Cytosol, microsomes

Reductive dehalogenation Microsomes

Oxidation Alcohol dehydrogenase Cytosol

Aldehyde dehydrogenase Mitochondria, cytosol

Aldehyde oxidase Cytosol

Xanthine oxidase Cytosol

Monoamine oxidase Mitochondria

Diamine oxidase Cytosol

Prostaglandin H synthase Microsomes

Flavin-monooxygenases Microsomes

Cytochrome P450 Microsomes

Phase II

Glucuronide conjugation Microsomes

Sulfate conjugation Cytosol

Glutathione conjugation Cytosol, microsomes

Amino acid conjugation Mitochondria, microsomes

Acetylation Mitochondria, cytosol

Methylation Cytosol, microsomes, blood