latar belakang Anak-anak lahir dari ibu dengan kadar hormon tiroid yang rendah telah dilaporkan mengalami penurunan fungsi kognitif.metode Kami melakukan uji coba secara acak di mana perempuan hamil pada usia kehamilan 15 minggu 6 hari atau kurang, sampel darah untuk pengukuran thyrotropin dan tiroksin bebas (T4). Perempuan ditugaskan untuk kelompok skrining (di mana pengukuran diperoleh langsung) atau kelompok kontrol (dalam serum disimpan dan pengukuran diperoleh segera setelah melahirkan). Tingkat thyrotropin atas persentil 97.5th, kadar T4 bebas di bawah persentil 2.5th, atau keduanya dianggap hasil skrining positif. Wanita dengan temuan positif pada kelompok skrining ditugaskan untuk 150 ug levothyroxine per hari. Hasil utama adalah IQ pada usia 3 tahun pada anak perempuan dengan hasil positif, yang diukur dengan psikolog yang tidak mengetahui tugas kelompok. hasil Dari 21.846 wanita yang memberikan sampel darah (pada usia kehamilan rata-rata 12 minggu 3 hari), 390 wanita dalam kelompok screening dan 404 pada kelompok kontrol positif. Usia kehamilan rata-rata pada awal pengobatan levothyroxine berusia 13 minggu 3 hari; pengobatan telah disesuaikan yang diperlukan untuk mencapai tingkat target thyrotropin dari 0,1-1,0 mIU per liter. Di antara anak perempuan dengan hasil positif, skor IQ rata-rata adalah 99,2 dan 100,0 pada kelompok penyaringan dan kontrol, masing-masing (perbedaan, 0,8; interval kepercayaan 95% [CI], -1,1 menjadi 2,6, P = 0,40 dengan niat-untuk -treat); proporsi anak-anak dengan IQ kurang dari 85 adalah 12,1% pada kelompok screening dan 14,1% pada kelompok kontrol (perbedaan, 2,1 poin persentase, 95% CI, -2,6 menjadi 6,7, P = 0,39) . Analisis on-pengobatan menunjukkan hasil yang sama. kesimpulan Skrining antenatal (pada usia kehamilan rata-rata 12 minggu 3 hari) dan pengobatan ibu untuk hipotiroidisme tidak menimbulkan perbaikan fungsi kognitif pada anak-anak pada 3 tahun. (Didanai oleh Wellcome Trust Inggris dan Compagnia di San Paulo di Turin; Current Controlled Trials nomor, ISRCTN46178175.)

Sekresi aktif dari hormon tiroid pada janin tidak mulai sampai gestation.1 sekitar 18 sampai 20 minggu Studi pada hewan menunjukkan bahwa sampai sekresi hormon janin mulai, janin tergantung pada beredar tiroksin bebas (T4) pada ibu untuk pertumbuhan dan perkembangan , termasuk pematangan sistem saraf pusat. 1 Yodium sangat penting untuk sintesis T4 bebas, dan yodiumkekurangan populasi, peningkatan kinerja kognitif telah diamati setelah suplementasi yodium sebelum pregnancy.2-4 Tingginya kadar thyrotropin pada wanita selama kehamilan telah dikaitkan dengan perkembangan kognitif terganggu pada keturunan mereka. Temuan ini menunjukkan bahwa skrining antenatal dan pengobatan defisiensi tiroid mungkin worthwhile.5 Kami melakukan uji coba terkontrol secara acak untuk menilai efek pada fungsi kognitif di usia 3 tahun pada anak perempuan yang menjalani skrining tiroid pada awal kehamilan dan menerima pengobatan jika mereka memiliki tingkat thyrotropin tinggi, tingkat T4 bebas rendah, atau keduanya. Metode Studi Peserta Kami mengundang ibu hamil untuk berpartisipasi pada kunjungan rumah sakit pertama kehamilan mereka. Para wanita ini direkrut dari 10 pusat di Inggris dan 1 pusat di Italia. Kriteria eksklusi adalah usia kurang dari 18 tahun, usia kehamilan lebih dari 15 minggu 6 hari, kehamilan kembar, dan penyakit tiroid dikenal. Persetujuan dari studi ini diperoleh dari komite etika penelitian di Inggris dan Italia, dan semua peserta diberikan informed consent tertulis. Studi Prosedur Sampel darah dikirim ke laboratorium di Rumah Sakit University of Wales, Cardiff, atau untuk Ospedale Sant'Anna, Turin, Italia, untuk pengukuran thyrotropin dan tingkat T4 bebas. Pada saat menerima sampel, perempuan secara acak dengan menggunakan rancangan yang dihasilkan komputer dengan penyaringan atau kelompok kontrol. Sampel serum dari kelompok skrining segera diuji untuk tingkat T4 bebas dan Thyrotropin (lihat di bawah). Sampel serum dari wanita pada kelompok kontrol, disimpan pada -40 C, diuji untuk tingkat pengiriman T4 dan thyrotropin setelah bebas. Perempuan diklasifikasikan sebagai positif jika konsentrasi serum Thyrotropin atas persentil 97.5th, konsentrasi serum T4 bebas di bawah persentil 2.5th, atau keduanya. Cutoff nilai untuk tingkat serum T4 bebas (persentil 2.5th) dan Thyrotropin (persentil 97.5th) yang secara berkala disesuaikan dengan hasil uji yang diperoleh selama penelitian. Pasien dalam kelompok skrining yang memiliki hasil positif diobati dengan levothyroxine (dosis awal dianjurkan, 150 ug per hari). Tingkat thyrotropin dan bebas T4 diperiksa 6 minggu setelah awal terapi levothyroxine dan pada usia kehamilan 30 minggu, dengan penyesuaian dosis yang diperlukan. Tingkat target thyrotropin adalah 0,1-1,0 mIU per liter. Wanita di kelompok penyaringan dan kontrol yang hasil tes positif menerima perawatan rutin standar dan disarankan untuk mengunjungi dokter keluarga mereka setelah melahirkan untuk menentukan apakah terapi levothyroxine harus dilanjutkan atau dimulai, masing-masing. Di Inggris, tingkat serum Thyrotropin dan bebas T4 diukur dengan menggunakan immunochemiluminescence (ADVIA Centaur, Siemens Kesehatan Diagnostik). Kisaran 95% dari

tingkat thyrotropin adalah 0,15-3,65 mIU per liter, dan kisaran 95% dari kadar T4 bebas adalah 8,414,6 pmol per liter (6,6-11,4 ng per desiliter). Di Turin, tingkat serum Thyrotropin dan bebas T4 diukur dengan menggunakan metode imunofluoresensi (AutoDELFIA, PerkinElmer Life dan Analytical Sciences). Berkisar 95% dari thyrotropin dan T4 bebas adalah 0,11-3,50 mIU per liter dan 7,15-11,34 pg per mililiter, masing-masing. Para vouches penulis pertama atas kebenaran dan kelengkapan data yang dilaporkan dan kesetiaan laporan kepada protokol penelitian, yang tersedia dengan teks penuh artikel ini di NEJM.org. Hasil dan Penilaian Hasil utama adalah IQ, di usia 3 tahun, anak dari wanita yang diuji positif. IQ dinilai dengan menggunakan Skala Wechsler Preschool dan Primer Intelijen, edisi ketiga (2003) (Perusahaan Psikologis) oleh psikolog yang mengunjungi rumah anak-anak dan yang tidak mengetahui tugas kelompok. Aspek perilaku anak yang mungkin mempengaruhi evaluasi IQ dinilai dengan menggunakan Daftar Periksa Perilaku Anak (CBCL) 2000 (Achenbach Sistem Penilaian Berdasarkan Secara empiris, Universitas Vermont) dan Penilaian Persediaan Perilaku Fungsi Eksekutif, versi prasekolah (Ringkas P), 2003 (Sumber Daya Penilaian Psikologis). Informasi yang berkaitan dengan pendidikan orang tua dan status psikologis ibu (dinilai dengan penggunaan Inventarisasi Beck Depression II [Korporasi psikologis]) juga dikumpulkan. Penilaian IQ dilakukan oleh dua psikolog di Inggris dan satu di Turin. Untuk memungkinkan antara psikolog-perbedaan dalam penilaian, skor IQ rata-rata untuk kontrol yang ditetapkan sebesar 100 untuk setiap psikolog. Sebagai contoh, jika skor IQ rata-rata pada kelompok kontrol adalah 105 untuk seorang psikolog tertentu, skor IQ semua dinilai oleh psikolog yang turun 5 poin. Analisa berdasarkan nilai z (IQ diamati dikurangi mean, dibagi dengan standar deviasi menurut psikolog) juga dilakukan. Analisis Statistik Dasar karakteristik wanita dengan temuan positif (tingkat thyrotropin tinggi, tingkat T4 rendah gratis, atau keduanya) dalam kelompok penyaringan dan kontrol dibandingkan dengan penggunaan t-tes untuk variabel kontinyu dengan distribusi Gaussian dan Wilcoxon rank-sum tes bagi mereka dengan distribusi non-Gaussian. Uji chi-square digunakan untuk variabel kategori. Analisis primer dilakukan menurut prinsip niat-to-treat. Sebuah t-test digunakan untuk membandingkan hasil tes IQ standar dari anak-anak antara skrining dan kelompok kontrol, dan uji chi-square digunakan untuk membandingkan proporsi anak dengan IQ kurang dari 85 (hasil coprimary). Untuk menilai tren mungkin, kami memperkirakan risiko relatif dari nilai IQ standar (dan komponen verbal dan kinerja standar) kurang dari 75,, 80 85, 90, 95, dan 100 anak-anak di kelompok screening dibandingkan dengan mereka dalam kelompok kontrol. A, post hoc on-pengobatan analisis skor IQ juga dilakukan, termasuk anak-anak perempuan di antaranya thyrotropin tingkat penurunan sebesar minimal 10% dan kadar T4 bebas meningkat setidaknya 10% dari sampel darah pertama diperoleh (sekitar usia kehamilan 12 minggu) untuk sampel diperoleh 6 minggu setelah mulai terapi levothyroxine.

Protokol penelitian ditentukan perekrutan 22.000 wanita dengan kehamilan tunggal, dengan 440 dari 11.000 wanita di setiap kelompok penelitian memiliki hasil skrining positif (tingkat thyrotropin tinggi, tingkat T4 rendah gratis, atau keduanya). Di antara wanita dengan hasil positif, 22 anak-anak dalam kelompok skrining (5%) yang diharapkan memiliki IQ 85 atau kurang, dibandingkan dengan 66 anak pada kelompok kontrol (15%). Harapan ini didasarkan pada hasil studi oleh Haddow et al, 5. Di mana perempuan dengan tingkat thyrotropin tinggi tiga kali lebih mungkin untuk memiliki anak dengan IQ yang kurang dari atau sama dengan 85 sebagai wanita dengan tingkat yang normal Thyrotropin selama kehamilan. Dengan kerugian 10% yang diharapkan untuk menindaklanjuti, kekuatan untuk mendeteksi suatu perbedaan dalam IQ anak antara skrining dan kelompok kontrol lebih besar dari 95% pada tingkat signifikansi 5% (dua sisi test).

Hasil(result) Randomisasi dan Pengukuran baseline Seperti ditunjukkan dalam Gambar total 21.846 wanita direkrut dan mengalami pengacakan (16.346 wanita dari 10 pusat di Inggris dan 5500 dari 1 pusat di Italia); 10.924 wanita ditugaskan untuk kelompok skrining dan 10.922 ditugaskan untuk kelompok kontrol. Proporsi wanita diklasifikasikan sebagai memiliki hasil skrining positif 4,6% pada kelompok screening dan 5,0% pada kelompok kontrol. Proporsi yang sama diklasifikasikan sebagai memiliki hasil positif berdasarkan tingkat thyrotropin tinggi atau tingkat rendah T4 bebas. Sekitar 5% wanita diklasifikasikan sebagai memiliki hasil skrining positif memiliki kedua tingkat thyrotropin tinggi dan tingkat rendah T4 bebas. Terapi levothyroxine dimulai pada kelompok skrining pada usia kehamilan rata-rata 13 minggu 3 hari. Tes psikologi selesai pada 78,2% anak perempuan yang diuji positif pada kelompok screening dan pada 73,3% anak perempuan yang diuji positif pada kelompok kontrol. Tabel 1. menunjukkan karakteristik dari wanita dengan hasil tes positif dan anak-anak mereka dalam skrining (diperlakukan) dan kelompok kontrol. Kelompok-kelompok yang sama sehubungan dengan karakteristik awal dan karakteristik sosial ekonomi, dengan pengecualian bahwa thyrotropin tingkat lebih tinggi pada kelompok screening dibandingkan pada kelompok kontrol antara para wanita di Inggris. Tidak ada perbedaan signifikan antara skrining dan kelompok kontrol sehubungan dengan usia kehamilan pada saat kelahiran (median, 40,1 dan 40,2 minggu, masing-masing; P = 0,10), tingkat kelahiran prematur (usia kehamilan