23

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Obat Pelumpuh Otot

Prinsip farmakologi pelumpuh otot adalah menghalangi transmisi impuls

saraf di sambungan saraf-otot (neuromuscular junction). Berdasarkan mekanisme

kerjanya obat pelumpuh otot diklasifikasikan menjadi pelumpuh otot depolarisasi

dan non-depolarisasi.13

Penggunaan klinis pelumpuh otot dalam bidang anestesiologi adalah

menyediakan suatu kondisi relaksasi otot untuk memfasilitasi intubasi endotrakea

dan memudahkan kerja operator selama anestesi umum. Dosis 2xED95

direkomendasikan untuk memfasilitasi intubasi endotrakea. Pelumpuh otot tidak

mendepresi saraf pusat dan tidak memiliki sifat analgesik. Penggunaan pelumpuh

otot diluar ruang operasi juga luas diaplikasikan seperti halnya pada pengelolaan

pasien yang membutuhkan bantuan ventilasi mekanik di ruang perawatan

intensif.13

2.2 Anatomi dan Fisiologi Sambungan Saraf-Otot

Regio antara motor neuron dan sel otot disebut sambungan saraf-otot.

Membran sel neuron dan serat otot dipisahkan oleh celah sempit (20 nm). Pada

saat depolarisasi potensial aksi saraf terminal, terjadi influks ion-ion kalsium

melalui gerbang saluran kalsium ke sitoplasma saraf yang menyebabkan vesikel di

membran terminal akan mengeluarkan asetilkolin (acethylcholine). Molekul

asetilkolin akan berdifusi sepanjang celah sinaps untuk berikatan dengan reseptor

nikotinik kolinergik pada membran otot di motor end-plate. Setiap sambungan

saraf-otot mengandung 5 juta reseptor, tapi hanya diperlukan 500.000 reseptor

untuk kontraksi otot normal.10,11,13,29

24

Gambar 2.2. Fisiologi sambungan saraf-otot (Netter illustration from

www.netterimages.com. © Elsevier all rights reserved)51

Struktur reseptor asetilkolin bervariasi di setiap jaringan dan

perkembangannya juga berbeda. Setiap reseptor asetilkolin di sambungan saraf-

otot normalnya mempunyai 5 subunit protein, 2 subunit α dan subunit tunggal β,

δ, dan ε. Hanya subunit α identik yang bisa mengikat molekul asetilkolin. Bila

kedua tempat diduduki asetilkolin, terjadi perubahan cepat pada subunit α (1

milidetik) membuka saluran ion pada inti reseptor.11,13,30

25

Gambar 2.2.1: Struktur reseptor asetilkolin. A: Dua subunit yang berikatan dengan ACh dan kanal tengah. B: Ikatan ACh ke reseptor pada muscle end-plate menyebabkan pembukaan kanal dan masuknya ion.11

Kation keluar melalui saluran asetilkolin yang terbuka (sodium dan

kalsium masuk; potasium keluar), menghasilkan potensial end-plate. Bila

reseptor-reseptor telah cukup diduduki oleh asetilkolin, akan terjadi depolarisasi

membran perijunctional. Saluran sodium pada bagian ini akan terbuka bila

ambang batas terlewati. Potensial aksi menyebar sepanjang membran otot dan T-

tubule yang membuka saluran-saluran sodium dan melepaskan kalsium dari

retikulum sarkoplasma. Kalsium intraseluler ini membuat actin dan myosin

berinteraksi yang menimbulkan kontraksi otot.11,13,30

Asetilkolin segera dihidrolisis ke dalam bentuk asetat dan kolin oleh enzim

spesifik acethylcholinesterase. Enzim ini terdapat pada membran motor endplate

26

yang segera mendekati reseptor asetilkolin. Bila potensial aksi berhenti, saluran

sodium pada membran otot akan tertutup dan otot menjadi istirahat.11,13,30

2.3 Mekanisme Kerja Pelumpuh Otot Non-Depolarisasi

Seperti asetilkolin, seluruh obat pelumpuh otot memiliki rantai amonium

yang secara positif mengisi nitrogen yang berafinitas terhadap reseptor asetilkolin

nikotinik. Pelumpuh otot non-depolarisasi bekerja mencegah depolarisasi dengan

jalan berikatan dengan reseptor asetilkolin dengan cara:10,11,29

a. Mencegah asetilkolin berikatan dengan reseptornya sehingga mencegah

depolarisasi motor end-plate.

b. Molekul obat akan masuk ke kanal reseptor dan menyebabkan blokade

kanal.

c. Pelumpuh otot non-depolarisasi bekerja pada presinaptik, memblokade

kanal Natrium dan mencegah pergerakan asetilkolin dari sintesa ke release

site.

Tabel 2.3 Farmakologi pelumpuh otot non-depolarisasi (Atracurium & Rocuronium)11

Struktur Kimia1

Metabolisme Ekskresi Primer

Onset2 Durasi3 Pelepasan Histamin4

Blok Vagal5

Atracurium B +++ Insignifikan ++ ++ + 0 Rocuronium S Insignifikan Bilier +++ ++ 0 + 1B=Benzylisoquinolone, S=Steroidal 2Onset: + slow, ++ moderate, +++rapid

3Durasi: + short, ++ intermediate, +++ long 4Pelepasan Histamin: 0 no effect, + slight effect

5Blok Vagal: 0 no effect, + slight effect (dikutip dari Morgan & Mikhail’s Clinical Anesthesiology)

2.4 Rocuronium Bromida

Merupakan obat pelumpuh otot golongan non-depolarisasi turunan

aminosteroid, dengan efek utamanya pada post-junctional dan selektifitas yang

tinggi pada reseptor sambungan saraf-otot. Obat ini dipublikasikan pada tahun

27

1988 pada World Congress of Anesthesiology IX di Washington dan

diperkenalkan pada praktek anestesi tahun 1994 di Prancis.10

Paralisis otot dihasilkan oleh karena terjadinya antagonis kompetitif pada

reseptor kolinergik nikotinik otot rangka, potensinya kurang lebih 15-20% dari

vecuronium. Rocuronium tidak menghasilkan blok pada ganglia otonom,

mempunyai onset kerja cepat, masa kerja sedang, pemulihan cepat dan kumulasi

minimal, juga mempunyai tendensi yang rendah untuk melepaskan histamin.10

2.4.1 Sifat Fisik dan Kimia

Rocuronium adalah suatu 2-morpholino, 3-desacetyl, 16-allyl-pyrrolidino

derivat dari vecuronium, yang berbeda dari vecuronium pada posisi 3 nukleus

steroid. Rumus kimianya C32H53BrN2O4 dengan berat molekul 609,7. Koefisien

partisi dalam n-octanol/water adalah 0,5 pada suhu 200 C dan memiliki pH 4.

Osmolaritas (osmol.liter-1) dan osmolalitas (osmol.kg-1) antara 260 dan

330,6.10,12,32

Gambar 2.4.1. Rumus Kimia Rocuronium Bromida11

Karakteristik molekuler yang menarik dari rocuronium adalah tidak

adanya fragmen mirip asetilkolin yang ditemukan pada nukleus steroid cincin A

seperti pada pancuronium dan vecuronium. Fragmen mirip asetilkolin terletak

pada cincin D yang sesuai untuk bergabung dengan reseptor di sambungan saraf-

otot dan yang pada umumnya ada pada pelumpuh otot dengan potensi tinggi.

Namun penggantian grup metil yang terletak pada nitrogen quarterner dari

28

pancuronium dan vecuronium oleh grup allyl dan tidak adanya fragmen mirip

asetilkolin pada cincin A mungkin bertanggung jawab pada penurunan potensi

rocuronium. Penggantian grup asetat yang terletak pada cincin A oleh grup

hidroksil yang mungkin menyebabkan rocuronium sebagai larutan yang

stabil.10,12,32

2.4.2 Interaksi dan Potensi

Penelitian menunjukkan ED50 0,105–0,170 mg/kg, dan ED 90 0,259–

0,305 mg/kg, tergantung tehnik anestesi dan stimulasi yang digunakan. Enfluran

dan isofluran mempunyai efek potensiasi dengan rocuronium, sedang halothan

kurang dibandingkan enfluran dan isofluran, hal ini sama dengan pelumpuh otot

yang lain.11

Penelitian mengenai interaksi rocuronium dengan beberapa obat anestesi

intravena seperti droperidol, midazolam, etomidat, tiopenton dan propofol tidak

mempunyai efek yang nyata secara klinis, namun dosis tinggi obat-obatan tersebut

mempunyai sedikit efek potensiasi, pemberian suxamethonium sebelumnya tidak

memberikan efek pada potensi rocuronium.11

2.4.3 Efek Kardiovaskular

Pelumpuh otot dapat menghasilkan efek kardiovaskular pada blok reseptor

muskarinik, blok ganglion, pelepasan noradrenalin dan blokade re-uptake, atau

akibat pelepasan histamin. Rocuronium juga memiliki sedikit efek vagolitik, oleh

karena itu rocuronium dapat juga digunakan untuk operasi yang mempunyai

resiko stimulasi vagal. Begitupun rocuronium tidak menyebabkan perubahan

denyut jantung ataupun tekanan darah.13,32,33

Pada dosis klinis rocuronium mempunyai aktifitas sedikit atau tidak ada

pada reseptor kolinergik nikotinik yang lain diluar otot rangka. Efek vagolitik

yang ringan, yang tampak pada dosis yang lebih tinggi dari rokuronium dapat

membantu pencegahan bradikardia intraoperatif.13,32,33

29

Kurangnya efek blok ganglion otonom secara relatif atau efek

simpatomimetik, biasanya tidak menyebabkan permasalahan pada pasien-pasien

yang menggunakan terapi (antidepresan, β blocker) yang mana targetnya adalah

sistem simpatik.13,32,33

Tidak ada perubahan hemodinamik yang berarti oleh karena pemberian

rocuronium. Tidak ada peningkatan plasma histamin pada dosis 1,2 mg/kg iv

(4xED95). Perubahan hemodinamik sedikit pernah diobservasi sewaktu operasi

bypass koroner jantung. Reaksi anafilaksis pernah dilaporkan, namun ternyata

dianggap positif palsu, karena lebih dari 50% populasi menunjukkan tes

intradermal negatif. Penemuan terbaru menyimpulkan bahwa tidaklah tepat untuk

menghindari rocuronium karena alasan reaksi anafilaksis.13,32,33

2.4.4 Sifat Pelepasan Histamin

Pelepasan histamin dapat menyebabkan efek yang tak diinginkan yang

mana efek terhadap kardiopulmonar adalah masalah yang penting pada klinis.

Kebanyakan pelumpuh otot yang digunakan sekarang ini adalah derivat

aminosteroidal, benzylisoquinoline, atau molekul asetilkolin. Perbedaan pada obat

tersebut adalah matriks molekuler yang mendukung struktur amonium

bisquarternary.10

Hal ini telah diperlihatkan bahwa pelumpuh otot golongan

benzylisoquinolin mempunyai kemungkinan yang lebih tinggi untuk melepaskan

histamin daripada aminosteroid.10

2.4.5 Farmakokinetik

Farmakokinetik rocuronium mirip dengan vecuronium, kecuali volume

distribusinya lebih kecil, ini menunjukkan sifat lipofilik rocuronium lebih rendah

dari vecuronium.10.12.32.33

Pada orang dewasa yang sehat, waktu paruh eliminasi rata-rata 73 menit,

volume distribusi 203 ml/kg dan bersihan plasma adalah 3,7 ml/kg/menit.

Rocuronium terutama dieliminasi melalui jalur hepatobilier dan 10% di ginjal.

30

Pada umumnya kumulasi berdasarkan pada pemakaian dosis dan sifat farmakologi

obat.10,13

Cooper dkk menemukan bahwa nilai farmakokinetik rocuronium pada

pasien dengan/tanpa gagal ginjal dapat menunjukkan perbedaan kecepatan

bersihan (2,5 dan 3,7 ml/kg/menit) yang nyata.10,13,32,33

Pada penyakit hepar stadium lanjut terjadi pemanjangan masa kerja obat

tetapi dosis awal sedikit ditingkatkan karena volume distribusi yang lebih lama

dan pada keadaan gagal ginjal bersihan plasma menurun, volume distribusi

menjadi meningkat dan terjadi pemanjangan masa kerja obat yang signifikan

dengan sekali pemberian. Pemanjangan masa kerja juga terjadi pada wanita hamil

dan orang tua akibat fungsi hati yang menurun. Selain itu pemanjangan kerja

rocuronium dapat disebabkan akibat penambahan dosis dari 0,6 mg/kg iv menjadi

1 mg/kg iv (37–95 menit).10,13,32,33

2.4.6 Farmakodinamik

Potensi rocuronium sekitar 15-20% vecuronium. Potensi yang lebih

rendah ini dapat mempunyai keuntungan. Pada penelitian eksperimental, obat-

obat dengan potensi rendah menghasilkan mula kerja yang lebih cepat,

kemungkinan karena konsentrasi molar yang lebih tinggi pada tempat

kerjanya.10,32,33

Rocuronium bekerja dengan cara berkompetisi dengan asetilkolin di

reseptornya. Prinsip kerjanya pada reseptor yang sama dengan asetilkolin dan

suksinilkolin, tetapi tidak menimbulkan depolarisasi motor endplate. Rocuronium

mempertahankan kestabilan membran post sinap dan mencegah terbentuknya

potensial aksi di otot rangka.10,32,33

Mula kerja rocuronium lebih cepat dibandingkan pelumpuh otot non-

depolarisasi yang telah tersedia, pada beberapa dosis perbandingan pelumpuh

otot, rocuronium memberikan paralisis dan kondisi intubasi yang baik serta lebih

31

cepat. Dosis 0,6 mg/kg iv (2xED95) memberikan kondisi intubasi yang baik

hampir pada semua pasien.10,32,33

2.5 Atracurium

Penemuan di awal tahun 1980-an terhadap dua jenis pelumpuh otot,

atracurium dan vecuronium, menciptakan revolusi terhadap penggunaan klinis

pelumpuh otot yang tidak tergantung kepada eliminasi ginjal, waktu mula kerja

lebih cepat, masa pulih lebih cepat, dan obat antagonisnya lebih komplit.11

2.5.1 Rumus Kimia

Atracurium merupakan obat pelumpuh otot non-depolarisasi dari golongan

benzylisoquinolinium bisquaternary, dengan berat molekul 1243,5 DA. Pada ED95

0.25 mg/kg bb atracurium memiliki mula kerja 3-5 menit dan durasi kerja 20-35

menit.38,39 Ditemukan oleh Stenlake dkk pada pertengahan 1970, yang dirancang

untuk menghasilkan relaksasi non-depolarisasi dan mengalami eliminasi

Hofmann. Obat ini pertama sekali diperkenalkan dalam penggunaan klinis di

Inggris oleh Payne dan Hughes pada tahun 1981 dan di AS oleh Basta pada tahun

1982.10,11,13

Gambar 2.5.1. Rumus Kimia Atracurium Besylate11

32

2.5.2 Mekanisme Kerja

Tempat kerja atracurium seperti halnya obat-obat pelumpuh otot non-

depolarisasi yang lain adalah reseptor kolinergik prasinaps dan paskasinaps.

Atracurium juga menyebabkan penghambatan otot-saraf secara langsung dengan

mempengaruhi aliran ion melalui kanal reseptor-reseptor kolinergik nikotinik.

Diperkirakan 82% atracurium terikat dengan plasma protein terutama albumin.

Atracurium didesain untuk didegradasi spontan in vivo (eliminasi Hoffman) pada

temperatur tubuh dan pH normal.36 Garam iodide besylate ditambahkan untuk

membuat atracurium lebih larut dalam air, dan mengatur pH larutan diantara

3.25–3.65 untuk meminimalkan degradasi in vitro spontan. Oleh karena sediaan

komersial yang memiliki pH yang rendah, atracurium sebaiknya tidak dicampur

dengan obat-obat yang bersifat alkali seperti barbiturat atau cairan infus yang

alkalis. Terpaparnya atracurium terhadap larutan alkali sebelum masuk ke

sirkulasi secara teori akan mengakibatkan kerusakan dini pada obat. Potensi

atracurium yang disimpan di temperatur ruangan akan menurun sekitar 5% setiap

30 hari.10,11,13

2.5.3 Bersihan

Atracurium mengalami degradasi spontan non-enzimatis pada temperatur

tubuh dan pH normal yang dikenal sebagai eliminasi Hofmann. Selanjutnya

secara simultan atracurium akan dihidrolisis oleh plasma esterase yang non-

spesifik. Eliminasi Hofmann menunjukkan mekanisme eliminasi kimia,

sedangkan hidrolisis ester merupakan mekanisme biologik. Kedua rute

metabolisme ini tidak tergantung pada fungsi hepar dan renal, seperti juga

aktifitas dari kolinesterase plasma. Sama seperti pasien normal, maka masa kerja

penghambatan atracurium pada pasien dengan gangguan fungsi ginjal dan hepar

adalah sama. Eliminasi Hofmann dan hidrolisis ester juga menunjukkan efek

kumulatif obat yang sedikit dengan dosis berulang atau infus kontinu. Di atas

semua itu, hidrolisis ester bernilai terhadap sekitar 2/3 atracurium yang

didegradasi, dimana eliminasi Hofmann memberikan “jaring yang aman”,

33

khususnya terhadap pasien dengan fungsi hepar dan/atau ginjal yang

terganggu.10,11,13,37

Masa kerja atracurium tidak berbeda diantara pasien normal dan pasien-

pasien dengan penurunan fungsi ginjal dan hati serta pasien dengan kelainan

cholinesterase plasma yang atipikal.13 Tidak terjadinya pemanjangan kerja

atracurium pada pasien-pasien dengan cholinesterase atipikal menunjukkan

ketergantungan hidrolisis ester pada plasma esterase yang non-spesifik yang tidak

berkaitan dengan cholinesterase plasma.37

Konsistensi dari mula kerja hingga masa pulih setelah dosis tambahan

atracurium berulang merupakan karakteristik dari obat ini dan menunjukkan tidak

terdapatnya efek kumulatif obat yang signifikan. Tidak terdapatnya obat yang

signifikan karena bersihan atracurium yang cepat dari plasma yang mana tidak

tergantung pada fungsi renal dan hepar. Sedikitnya efek kumulatif memperkecil

kecendrungan blokade yang persisten ketika prosedur pembedahan yang lama

membutuhkan dosis berulang atau infus kontinu.10,11,13

2.5.4 Laudanosine

Laudanosine merupakan metabolit utama dari kedua jalur metabolisme

atracurium. Eliminasi Hofmann menghasilkan 2 molekul laudanosine dan hidrolis

ester menghasilkan 1 molekul laudanosine dari setiap 1 molekul atracurium yang

dimetabolisme.13 Konsentrasi plasma puncak laudanosine pada manusia terjadi 2

menit setelah pemberian iv cepat atracurium dan menetap lebih kurang 75% dari

level puncak sekitar 15 menit.37 Laudanosine bergantung pada bersihan hati,

sekitar 70% diekskresi melalui empedu dan sisanya melalui urin.13

Sirosis hati tidak mempengaruhi bersihan laudanosine, dimana ekskresi

metabolit ini akan terganggu pada pasien dengan obstruksi saluran empedu.

Konsentrasi plasma dari laudanosine setelah dosis tunggal atracurium 0.5 mg/kg

iv akan meningkat pada pasien dengan gagal ginjal dibandingkan dengan pasien

normal. Laudanosine tidak akan menyebabkan aktivitas kejang pada pasien yang

34

dibius karena atracurium menyebabkan kelumpuhan otot dan disisi lain sedasi

hipnotik akan mendepresi susunan saraf pusat.13

2.5.5 Perubahan Asam-Basa

Meskipun eliminasi Hofmann bergantung pada pH (dipercepat pada

keadaan alkalosis dan diperlambat pada keadaan asidosis) akan tetapi perlu

perubahan pH yang cukup besar untuk dapat mempengaruhi eliminasi Hofmann.

Perubahan pH akan mempengaruhi laju hidrolisis ester yang berlawanan arah

dengan laju eliminasi Hofmann. Oleh karenanya eliminasi Hofmann yang lambat

akan dilawan dengan meningkatnya laju hidrolisis ester.13

2.5.6 Efek Kardiovaskular

Pemberian cepat atracurium dosis 3xED95 akan meningkatkan frekuensi

jantung 8.3% dan menurunkan tekanan rerata arteri 21.5%.35 Perubahan pada

sistem sirkulasi ini bersifat sementara, terjadi pada 60-90 detik setelah pemberian

atracurium dan akan segera menghilang dalam waktu 5 menit. Wajah dan bagian

dada yang memerah (flushing) pada beberapa pasien disebabkan pelepasan

histamin sebagai mekanisme perubahan sirkulasi yang berhubungan dengan

pemberian cepat atracurium dosis tinggi. Peningkatan konsentrasi histamin

plasma sementara dan paralel terhadap perubahan frekuensi jantung dan tekanan

darah sistemik terjadi ketika atracurium 0.6 mg/kg iv diberikan secara cepat.

Sebaliknya dosis atracurium yang sama diberikan dalam waktu 30–75 detik, atau

bila secara cepat harus didahului pemberian pretreatment antagonis reseptor

Histamin 1 dan 2 agar tidak menyebabkan perubahan sirkulasi meskipun

didapatkan peningkatan konsentrasi histamin yang sama dengan pemberian dosis

tanpa pretreatment. Meskipun memiliki kemampuan melepaskan histamin,

pemberian atracurium tidak mempengaruhi tekanan intrakranial pada pasien-

pasien dengan tumor intrakranial.13

Pelepasan histamin yang dibangkitkan oleh atracurium tidak terjadi pada

pemberian berulang dalam jangka pendek, hal ini dikarenakan cadangan histamin

35

tidak tergantikan dalam beberapa hari. Oleh karenanya penurunan tekanan darah

sistemik minimal terjadi pada pengulangan dosis yang sama.13

Tabel 2.5.6 Karakteristik pelumpuh otot Non-Depolarisasi (Atracurium & Rocuronium)11

ED95 (mg/kg)

Dosis Intubasi (mg/kg)

Mula Kerja Intubasi (menit)

Durasi (menit)

Dosis Rumatan Bolus (mg/kg)

Dosis Rumatan Infus (mg/kg/menit)

Atracurium 0,2 0,5 2,5-3,0 30-45 0,1 5-12 Rocuronium 0,3 0,8 1,5 35-75 0,15 9-12 (Dikutip dari Morgan & Mikhail’s Clinical Anestesiology)

2.6 Efedrin

Efedrin merupakan simpatomimetik yang didapat dari tanaman genus

ephedra (ephedra vulgaris) dan telah digunakan luas di China dan India Timur

sejak 5000 tahun yang lalu. Efedrin mempunyai rumus molekul C10H15NO dan

nama lainnya α-hydroxy-β-methylaminopropylbenzene.33

Gambar 2.6. Rumus Kimia Ephedrine50

Efedrin telah banyak digunakan dalam praktek kedokteran termasuk

bidang anestesi. Efedrin merupakan non-katekolamin sintetis yang bekerja pada

reseptor α dan β, termasuk α1, α2, β1 dan β2, baik bekerja langsung (merangsang

reseptor adrenergik) atau tidak langsung (merangsang pelepasan noradrenalin

endogen). Efedrin bertahan terhadap metabolisme oleh MAO di saluran cerna,

36

sehingga diabsorpsi dalam bentuk tidak berubah oleh saluran cerna. Hingga 40%

efedrin juga diekskresi ginjal dalam bentuk utuh. Tidak seperti epinefrin, efedrin

tidak menyebabkan hiperglikemia. Efek stimulasi saraf pusat juga tidak sekuat

amfetamin. Efedrin 25 mg sampai 50 mg intramuskular atau subkutan bisa

digunakan untuk mengatasi keadaan hipotensi, efedrin 25 mg per oral sekali

sehari untuk mengatasi hipotensi ortostatik, juga sebagai bronkodilator dan

dekongestan. Gangguan-gangguan alergi juga bisa diatasi dengan efedrin, seperti

asma bronchial, kongesti nasal karena koriza, rhinitis dan sinusitis.33,38,50

Dalam bidang anestesi efedrin digunakan pada kasus hipotensi akibat

anestesi regional, baik oleh karena anestesi spinal atau epidural. Pemberian

efedrin 10-25 mg iv pada orang dewasa sebagai pilihan simpatomimetik

mengatasi efek hipotensi akibat blok simpatis karena anestesi regional.13 Untuk

ibu hamil yang menjalani prosedur seksio sesaria dengan anestesi spinal, efedrin

merupakan pilihan untuk mengatasi hipotensi, oleh karena selain meningkatkan

tekanan darah juga memperbaiki aliran darah plasenta.50

Selain digunakan untuk mengatasi hipotensi, Pencampuran efedrin dan

propofol dapat menjaga kestabilan hemodinamik dan mencegah nyeri akibat

penyuntikan propofol.39,40 Efedrin juga mampu mempercepat mula kerja

pelumpuh otot non-depolarisasi.18,19

2.6.1 Farmakokinetik

Efedrin dapat diberikan secara oral, topikal maupun parenteral. Efedrin

cepat diserap secara utuh pada pemberian oral, subkutan ataupun intramuskular.

Bronkodilatasi terjadi dalam 15-60 menit setelah pemberian oral dan bertahan

selama 2-4 jam. Absorpsi efedrin yang diberikan intramuskular lebih cepat (10-20

menit) dibanding subkutan. Pada pemberian intravena, efek klinik dapat langsung

diobservasi. Efek terhadap tekanan darah dapat bertahan hingga 1 jam pada

pemberian parenteral dan 4 jam pada pemberian oral. Efedrin juga dilaporkan

dapat menembus plasenta dan terdistribusi dalam air susu ibu.21

37

Efedrin dimetabolisme oleh hati dalam jumlah kecil melalui proses

deaminasi oksidasi, demetilasi, hidroksilasi aromatis dan konjugasi. Metabolitnya

adalah p-hidroksiefedrin, p-hidroksinorefedrin, norefedrin dan konjugasinya.

Efedrin dan metabolitnya diekskresi terutama melalui urine dan dalam bentuk

yang tidak berubah. Eliminasinya dipengaruhi oleh keasaman urin.13,33,41 Efek

puncak efedrin terhadap curah jantung dicapai sekitar 4 menit setelah injeksi.21

2.6.2 Efek Kardiovaskular

Efek kardiovaskular efedrin menyerupai epinefrin. Dibutuhkan 250 kali

lebih banyak efedrin dibandingkan epinefrin untuk mendapatkan efek kenaikan

tekanan darah yang sama. Pemberian efedrin intravena meningkatkan tekanan

darah, denyut jantung dan curah jantung. Aliran darah renal dan splangnic

menurun, tetapi aliran darah koroner dan otot rangka meningkat. Tahanan perifer

meningkat minimal oleh karena efek vasokonstriksi di sebagian pembuluh darah

dilawan oleh vasodilasi akibat perangsangan β2 si sebagian pembuluh darah lain.

Efek kardiovaskular berupa vasokonstriksi arteri dan vena disebabkan oleh

perangsangan reseptor α. Mekanisme utama efedrin terhadap kardiovaskular

adalah meningkatkan kontraksi otot jantung oleh aktivasi reseptor β1.50

Dosis kedua efedrin tidak terlalu meningkatkan respon naiknya tekanan

darah sistemik seperti pada dosis pertama. Fenomena ini dikenal dengan istilah

takifilaksis, dimana terjadi juga pada simpatomimetik lain yang berhubungan

dengan masa kerja obat. Takifilaksis terjadi oleh karena blokade reseptor

adrenergik yang persisten. Sebagai contoh, efedrin menyebabkan aktivasi reseptor

adrenergik bahkan setelah kembalinya tekanan darah sistemik mendekati level

sebelum mendapat efedrin akibat kompensasi kardiovaskular. Ketika efedrin

diberikan pada saat itu, reseptornya masih ditempati oleh dosis sebelumnya dan

respon tekanan darah berkurang. Takifilaksis mungkin juga karena kekurangan

simpanan norepinefrin.50

38

2.6.3 Kontraindikasi

Kontraindikasi terutama termasuk riwayat hipertensi, tirotoksikosis,

angina pektoris, aritmia dan gagal jantung.42,43

2.6.4 Toksisitas Efedrin

Dosis besar efedrin parenteral dapat menyebabkan kebingungan, delirium,

halusinasi atau euphoria. Paranoid psikosis dan halusinasi penglihatan dan

pendengaran bisa terjadi pada dosis yang sangat besar. Efedrin juga bisa

menyebabkan sakit kepala, kesulitan bernafas, demam atau merasa hangat,

mukosa hidung dan tenggorokan kering, takikardi, aritmia, nyeri dada,

berkeringat, tidak nyaman di perut, muntah, retensi urin, hipertensi yang berakibat

perdarahan intrakranial, mual dan hilangnya selera makan.40

Dalam suatu laporan disebutkan seorang wanita 21 tahun yang

mengkonsumsi efedrin 6 tablet (120 mg). Tekanan darah mencapai 210/110

mmHg dan diatasi dengan lidokain dan nitropruside dan tekanan darah turun

dalam 9 jam kemudian. Seorang pemuda 19 tahun menelan tablet yang berisi 24

mg efedrin dan 100 mg kafein dan dalam 15 menit kemudian mengalami nyeri

dada hebat dan menjalar ke lengan kiri. Untuk kasus ini juga diatasi dengan

lidokain dan nitropruside. Dalam penelitian ini menggunakan efedrin dosis kecil

yang diharapkan tidak akan menimbulkan efek samping dan toksisitas

berdasarkan laporan yang tersebut diatas. Dilaporkan bahwa dosis efedrin 110

µg/kg/iv berhubungan dengan hipertensi dan takikardia setelah intubasi,

sementara dosis 20 µg/kg/iv tidak memperbaiki kondisi intubasi.40

2.7 Pemantauan Hambatan Saraf-Otot

Pada umumnya, derajat hambatan saraf-otot yang disebabkan oleh

pelumpuh otot dinilai dari respon kontraksi otot terhadap stimulus listrik

supramaksimal di saraf perifer. Serabut otot yang masih terinhibisi pelumpuh otot

tidak akan berespon terhadap rangsang listrik.51 Kekuatan dan intensitas dari

respon ini bergantung pada jumlah serat otot yang teraktivasi. Dengan intensitas

39

stimulasi yang cukup, maka semua serat otot yang dipersarafi akan berkontraksi

dan mencapai level maksimum. Pada penggunaan klinis stimulus supramaksimal

sebesar 15-20 % diatas level maksimum.44

2.7.1 Tehnik Pemantauan Hambatan Saraf-Otot

Persiapan dan penempatan elektroda mempunyai pengaruh dalam

pemantauan blokade saraf-otot. Sebelum menempatkan elektroda, kulit harus

dibersihkan terlebih dahulu dengan larutan alkohol. Elektroda harus ditempatkan

secara tepat pada saraf motorik perifer yang akan distimulasi. Ketika

menggunakan elektroda EKG jarak antara dua elektroda harus <6 cm. Sebagai

tambahan, direkomendasikan untuk menjaga suhu kulit ≥32 0 C untuk mencegah

bias karena hipotermia. Unit saraf otot yang paling sering dipilih adalah otot

adductor pollicis dan nervus ulnaris. Ketika pemantauan akseleromiografi

kuantitatif akan digunakan, probe dapat diletakkan pada ujung ibu jari. Untuk

mendapatkan hasil yang akurat, keempat jari lain harus difiksasi.44

Alternatif lain bila pasien dalam posisi telungkup, saraf tibialis posterior

dan otot flexor hallucis brevis dapat digunakan. Pilihan lain lagi adalah nervus

fasialis untuk menilai kontraksi otot orbicularis occuli dan otot corrugators

supercilii. Intensitas aliran listrik juga berbeda untuk setiap unit otot saraf yang

digunakan.44

40

Gambar 2.7.1. Pemantauan pelumpuh otot dengan acceleromiografi.44

Grup otot yang berbeda akan menunjukkan respon yang berbeda dalam

onset, offset, dan efek puncak dari pelumpuh otot saraf. Penelitian menunjukkan

bahwa kondisi intubasi yang optimal dan paralisis otot diafragma dan dinding

perut dapat diprediksi oleh pemantauan nervus fasialis dan otot corrugators

supercilii, sedangkan nervus ulnaris dan adductor pollicis merupakan pilihan yang

baik untuk mengetahui pemulihan otot faring.44,45

2.7.2 Pola Rangsangan Saraf

Secara klinis pola stimulasi yang digunakan adalah stimulasi kedutan

tunggal (single twitch stimulation), stimulasi train of four (TOF), stimulasi

tetanik, post-tetanic count stimulation (PTC), dan double-burst stimulation

(DBS).44,46,47

41

Single twitch (kedutan tunggal) merupakan pemberian stimulus

supramaksimal kepada saraf dengan frekuensi antara 0.1–1 Hz. Respon terhadap

rangsangan dapat dilihat dari kontraksi otot yang menetap hingga 75% reseptor

diduduki oleh pelumpuh otot. Penilaian penurunan respon hingga tidak adanya

respon menunjukkan blokade 95% reseptor.51

Train of four diperkenalkan pada tahun 1970 oleh Ali dan kawan-

kawan.44,47

Gambar 2.7.2 Pola stimulasi dan respon Train of Four44

Berbeda dengan stimulasi kedutan tunggal, TOF memberikan penilaian

yang lebih nyata dari blok saraf-otot. Stimulasi ini memiliki pola yang terdiri dari

4 kedutan pada frekuensi 2 Hz, dengan interval bebas stimulasi 10 detik diantara

stimulasi TOF.44 Menghilangnya (fading) dari respon TOF menunjukkan adanya

penghambatan oleh pelumpuh otot di reseptor asetilkolin. Relakasasi pembedahan

didefinisikan sebagai rasio TOF 15–25% selama pembedahan.47

Pada keadaan tanpa penghambatan saraf-otot keempat respon mempunyai

amplitudo yang sama. Kehilangan dari respon ke empat menandakan blockade 75-

80%. Hilangnya respon ketiga, kedua, dan pertama, menandakan blok 85%, 90%,

dan 98–100% secara berurutan. Rasio Train of Four didapatkan dengan membagi

42

amplitude (tinggi) dari respon keempat dengan amplitudo dari respon pertama.

Hal ini untuk menilai pemulihan saraf otot selama pemberian pelumpuh saraf-

otot. Rasio TOF 0.7 merepresentasikan pemulihan diafragma yang adekuat.

Adapun untuk memastikan kembalinya fungsi otot faring yang adekuat

membutuhkan rasio TOF >0.9. 44,46,47

Dibawah ini merupakan hubungan antara depresi kedutan pertama dan

respon train of four.47

Tabel 2.7.3 Hubungan antara reseptor yang diduduki, T1, T4, T4/T1 T1 selama

blok pelumpuh otot non depolarisasi44

Hubungan antara reseptor yang diduduki , T1, T4, T4/T1 selama blok pelumpuh

otot non depolarisasi

Presentasi

penghambatan

T1

(% normal)

T4

(% normal)

T4/T1

(% normal)

100 - - -

95 - - -

0 - Hilang T1

90 10 - Hilang T2

20 - Hilang T3

80 25 0 Hilang T4

- 80-90 55-65 0.6-0.7

- 95 70 0.7-0.75

75 100 75-100 0.75-1

- 100 - 0.9-1

50 100 - -

30 - - -

TOF-Watch merupakan suatu alat yang memiliki timer tersendiri dimana

alat ini memberikan stimuli pada detik tertentu dengan interval bebas stimuli

selama 10 detik.44

43

Stimulasi tetanik adalah pola stimulasi frekuensi tinggi (50-100 Hz) yang

berulang. Respon otot yang didapatkan adalah kontraksi tetanik ketika tidak

dalam pengaruh blok saraf-otot. Pada kasus pemulihan saraf otot yang tidak

komplit, efek fade dapat dilihat selama stimulasi. Penelitian terbaru menunjukkan

sensitivitas stimulasi tetanik untuk mendeteksi kurarisasi residual hanya sekitar

70% dengan spesifisitas hanya 50%.44,46,51

Post tetanic count (PTC) mengizinkan evaluasi taktil dan visual terhadap

blok pelumpuh otot yang tidak respon dengan stimulasi TOF. Selama stimulasi

PTC, stimulasi 50 Hz diaplikasikan selama 5 detik diikuti stimulus tunggal

supramaksimal dengan frekuensi 1 Hz setelah interval 3 detik. PTC akan

menghasilkan respon stimulus tunggal yang mengikuti stimulasi tetanik dan

idealnya harus 0 jika blok saraf otot yang dalam diperlukan.44,46,51

Double-burst stimulation diperkenalkan untuk penggunaan klinis pada

tahun 1989 oleh Engback dan kawan-kawan. Tehnik ini memberikan evaluasi

taktil terhadap penghambatan saraf-otot yang minor dibandingkan evaluasi rasio

TOF. Stimulasi ini menggunakan frekuensi 50 Hz dengan interval 750 ms,

dimana satu burst terdiri dari 2-3 impuls. Menghilangnya impuls kedua dari seri

impuls dibandingkan dengan impuls yang pertama berkorelasi dengan pemulihan

pelumpuh otot yang tidak komplit dan dapat dibandingkan dengan TOF <0.6.47

2.8 Akseleromiografi

Akseleromiografi merupakan salah satu teknik pemantauan kuantitatif

yang banyak dipakai saat ini, karena murah dan mudah digunakan. Akselerometri

atau akseleromiografi akan mengukur percepatan gerakan dari bagian tubuh

seperti ibu jari, dimana otot pollicis adductor melekat. Setelah penempatan

elektroda pada saraf yang menjadi target stimulasi, elemen piezo-electric

ditempatkan diatas otot yang diinervasi oleh saraf tersebut. Akseleromiografi akan

menilai percepatan isotonic dari otot yang distimulasi. Dasar dari metode ini

adalah hukum kedua newton bahwa gaya adalah massa dikali percepatan. Jika

massa dianggap konstan, maka gaya dari kontraksi otot dapat dihitung jika

44

percepatan dinilai. Pergerakan dari organ akhir seperti ibu jari, akan menghasilkan

tegangan dalam elemen piezo elektrik yang berkorelasi dengan percepatan otot.44

Selain di ibu jari, akseleromiografi juga dapat digunakan di otot mata

seperti otot supercilli corrugators, namun penggunaannya memiliki keterbatasan.

Secara umum akurasi akseleromiografi rendah ketika pergerakan yang dihasilkan

beramplitudo lemah. Meskipun demikian akseleromiografi merupakan perangkat

yang paling akurat dan paling banyak digunakan untuk menilai blok saraf–otot.48

Akseleromiografi telah menunjukkan korelasi yang baik akan tetapi dapat

dipengaruhi artefak, pergerakan pasien, dan respon kedutan yang tidak stabil.

Adapun, fiksasi jari-jari dan lengan atas direkomendasikan ketika menggunakan

ibu jari.48 Perangkat komersial akseleromiografi yang tersedia adalah TOF-watch

yang didistribusikan perusahaan Phillips di Amerika Serikat. Akan tetapi

penggunannya terbatas pada otot adductor pollicis saja, dan tidak bisa digunakan

pada diafragma maupun laring.48

Waktu yang paling penting dalam menerapkan pemantauan otot-saraf

adalah pada akhir pembedahan dan anestesi, sebelum pasien dibangunkan.

Kebanyakan klinisi akan menggunakan stimulator saraf untuk mengkonfirmasikan

pemulihan yang sempurna dari transmisi saraf-otot. Hal ini dikarenakan sangat

sulit untuk melakukan evaluasi klinis seperti mengangkat kepala, menjabat

tangan, maupun mengangkat kaki pada pasien yang baru pulih dari keadaan

anestesi. Stimulator saraf akan banyak membantu pada situasi dimana evaluasi

klinis tidak memungkinkan. Rasio train-of-four >0.9 pada otot adductor pollicis

perlu diperoleh untuk mendapatkan proteksi jalan nafas yang adekuat setelah

anestesi untuk mencegah atelektasis paska operasi dan pneumonia.48

Aplikasi klinis lain dari monitoring ini adalah untuk menilai mula kerja

pelumpuh otot dan menilai kondisi intubasi yang adekuat. Mula kerja laten dari

obat adalah waktu yang dibutuhkan mulai dari injeksi sampai dijumpainya efek

yang dapat diukur. Mula kerja didefinisikan sebagai waktu yang dibutuhkan

45

sampai efek puncak. Pengukuran mula kerja bervariasi tergantung pada unit saraf

otot yang distimulasi. Onset di laring, diafragma, dan pita suara lebih cepat

dibandingkan mula kerja pada otot adductor pollicis. Pemantauan otot orbicularis

occuli lebih berguna selama menilai mula kerja pelumpuh otot untuk RSI.47

Indikasi pemantauan pelumpuh otot-saraf 47

Pemantauan pelumpuh otot-saraf sebaiknya dilakukan pada semua pasien

yang mendapat obat pelumpuh otot. Akan tetapi ada beberapa kondisi yang

menyebabkan perubahan farmakokinetik dan farmakodinamik dari obat –obat

pelumpuh otot diantaranya:

1. Penyakit ginjal kronik,

2. Penyakit hati, insufisiensi hati,

3. Penyakit neuromuskular seperti miastenia gravis, miopati, dan lesi

motor neuron atas dan bawah,

4. Pasien dengan penyakit paru berat,

5. Obesitas untuk memastikan kembalinya fungsi otot rangka,

6. Pelumpuh otot yang diberikan berkesinambungan,

7. Pasien yang mendapat pelumpuh otot kerja panjang,

8. Pasien yang menjalani bedah mayor yang berdurasi panjang.

Keterbatasan pemantauan pelumpuh otot 47

1. Respon pelumpuh otot dapat normal, meskipun reseptor asetilkolin

sepenuhnya diduduki pelumpuh otot. T4:T1 rasio 1 meskipun ketika 40-

50% reseptor telah diduduki,

2. Variabilitas individual akan memberikan respon yang berbeda, beberapa

pasien menunjukkan kelemahan pada rasio TOF 0.8 – 0.9,

3. Nilai cut-off untuk pemulihan yang adekuat tidak menggaransi fungsi

ventilasi atau proteksi jalan nafas yang baik,

4. Peningkatan impedance kulit yang diakibatkan oleh hipotermia akan

membatasi interpretasi yang diperlukan untuk membangkitkan respon.

46

2.9 Kerangka Teori

Gambar 2.9: Kerangka Teori

Efedrin

Priming

10 % dosis intubasi

Pelumpuh otot non-depolarisasi

Inhibisi depolarisasi saraf

paska sinaps

Menduduki reseptor

Asetilkolin lebih awal

Stimulasi reseptor α dan β

Percepatan perfusi ke otot rangka

Potensiasi

Obat pelumpuh otot

Non-depolarisasi

Mempercepat mula kerja

pelumpuh otot

Menutup sebagian saluran natrium paska sinaps

Meningkatkan curah jantung

47

2.10 Kerangka Konsep

Gambar 2.10. Kerangka Konsep

Rocuronium 1 mg/kg

Priming Atracurium 0,5 mg/kg + efedrin 75 µg/kg

Mula Kerja

(lag time & onset time)

Variabel Tergantung

Variabel Bebas