1

BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang Masalah

Selama tiga dasawarsa terakhir, kanker ovarium masih merupakan masalah

kesehatan perempuan di dunia, termasuk Indonesia. Hal ini terkait dengan tingginya

angka insiden dan angka kematian yang diakibatkan oleh kanker ovarium. Banyak

upaya diagnosis dini kanker ovarium, akan tetapi sampai saat ini belum ditemukan

metode yang memuaskan. Upaya skrining seperti ultrasonografi, pemeriksaan CA-

125, α-feto protein, dan upaya lainnya belum mampu menurunkan angka insiden dan

angka kematian kanker ovarium. Beberapa upaya terapi seperti operasi, kemoterapi,

dan radiasi, sebagai terapi tunggal atau kombinasi juga belum memberikan hasil yang

memuaskan. Hal ini berkaitan dengan posisi anatomi ovarium, aktivitas reproduksi,

pandangan budaya terhadap kesehatan, sosial, dan ekonomi. Di sisi lain, pengetahuan

dan penelitian-penelitian di bidang biologi molekuler semakin maju. Penanganan

kanker ovarium melalui pemahaman terhadap mekanisme karsinogenesisnya

termasuk pendekatan risiko lebih menjanjikan di masa yang akan datang.

Kanker ovarium terdiri dari berbagai bentuk keganasan. Berdasarkan asal

selnya, secara histologis kanker ovarium terbagi menjadi tipe epitel dan non-epitel

(Berek, dkk., 2010). Kanker ovarium sebanyak 90% berasal dari epitel coelom

(Rosen, dkk., 2010), produk dari mesoderm yang dapat mengalami metaplasia

(Berek, dkk., 2010). Kanker ovarium tipe epitel terdiri dari berbagai tipe sel yang

2

secara histologis dibagi menjadi tipe serous (30-70%), endometrioid (10-20%),

mucinous (5-20%), clear cell (3-10%), dan undifferentiated (1%) (McCluggage,

2011; Rosen, dkk., 2010). Sementara kanker ovarium tipe non-epitel sebanyak 10%,

yang dapat berasal dari sel germinal (5%), sex-cord-stromal (5-8%), metastasis, dan

bentuk-bentuk yang sangat jarang seperti sarcoma dan lipoid (Berek, dkk., 2010).

Transformasi keganasan dapat terjadi ketika sel-sel epitel yang menutupi permukaan

ovarium atau melapisi kista inklusi mengalami proliferasi sewaktu terjadi ovulasi

untuk memperbaiki kerusakan akibat ruptur folikel (Berek, dkk., 2010).

Di dunia, angka insiden kanker ovarium pada tahun 2008 adalah 9,4% (Ferlay,

dkk., 2010; Jemal, dkk., 2011). Angka insiden tersebut menempati urutan ketujuh di

antara kanker pada wanita setelah kanker payudara, kolorektal, serviks, paru-paru,

lambung, dan korpus uteri. Angka insiden kanker ovarium ini menempati urutan

ketiga di antara kanker ginekologi setelah kanker payudara dan serviks (Ferlay, dkk.,

2010). Di beberapa negara dilaporkan bahwa angka insiden kanker ovarium

bervariasi. Pada tahun 2008, jumlah kasus kanker ovarium di Amerika Serikat adalah

21.650 kasus (Jemal, dkk., 2008) dan di Inggris adalah 6.500 kasus (Office for

National Statistics, 2010). Pada tahun yang sama, angka insiden kanker ovarium di

Eropa bervariasi antara 12 per 100.000 wanita di Eropa Selatan sampai 19 per

100.000 wanita di Eropa Utara (GLOBOCAN, 2008).

Di Indonesia, angka insiden kanker ovarium secara pasti tidak diketahui.

Laporan dari Badan Registrasi Kanker Departemen Kesehatan Republik Indonesia

yang diperoleh dari 13 Laboratorium Pusat Patologi Anatomi di Indonesia

3

menunjukkan bahwa angka proporsi kanker ovarium di antara kanker pada wanita

adalah 4,9% (Lubis, dkk., 2003). Berdasarkan laporan beberapa rumah sakit

pendidikan, angka proporsi kanker ovarium berkisar antara 32,5% (Aziz, 2009)

sampai 35% (Karyana, 2005).

Angka insiden kanker ovarium juga cenderung meningkat. Di Inggris, angka

insiden kanker ovarium meningkat dari 15 per 100.000 wanita pada tahun 1975

menjadi 19 per 100.000 wanita pada akhir tahun 1990 (Office for National Statistics,

2010). Di Australia, jumlah kasus kanker ovarium meningkat sebanyak 47% dari

tahun 1982 sampai 2006, yaitu dari 833 kasus menjadi 1.226 kasus. Diperkirakan

jumlah kasus baru akan terus meningkat menjadi 1.434 kasus kanker ovarium pada

tahun 2015 (Australia Institute of Health and Welfare, 2010). Sementara di Rumah

Sakit Umum Pusat Cipto Mangunkusumo Jakarta, angka proporsi kanker ovarium

antara tahun 1989-1992 sebesar 13,6% (Aziz, 1995) menjadi 32,5% pada tahun 2002

(Aziz, 2009).

Selain angka insidennya yang tinggi dan cenderung meningkat, angka

kematian kanker ovarium adalah tinggi di antara kanker ginekologi. Di dunia, angka

kematian akibat kanker ovarium pada tahun 2008 sebesar 5,1% (Jemal, dkk., 2011).

Di Amerika Serikat, pada tahun 2002 terdapat 23.300 kasus kanker serviks dan hanya

51,5% di antaranya meninggal, berbeda dengan kanker ovarium di mana ditemukan

16.200 kasus dan angka kematiannya mencapai 85,7%. Faktor terpenting yang

mempengaruhi tingginya angka kematian kanker ovarium adalah 70-75% kasus

terdiagnosis pada stadium lanjut bahkan terminal di mana angka harapan hidup 5

4

tahun secara keseluruhan adalah 20-30%. Namun, bila ditemukan pada stadium I

maka angka harapan hidup 5 tahun mencapai 90-95% (ACOG Committee Opinion,

2002). Meskipun angka kejadian kanker ovarium menempati urutan ketiga akan tetapi

kanker ini merupakan penyebab kematian nomor satu di antara kanker ginekologi.

Kesulitan menemukan kanker ovarium pada stadium dini berkaitan dengan

kesulitan menemukan metode skrining dan diagnosis dini yang akurat. Selain itu,

belum jelasnya karsinogenesis kanker ovarium menjadikan kanker ovarium seakan

tidak terkendali dan mengikuti hukum alam. Penanganan kanker ovarium melalui

pemahaman terhadap etiopatologi dan karsinogenesisnya lebih menjanjikan di masa

yang akan datang. Dengan demikian, penelitian tentang faktor risiko yang lebih

mendalam menjadi sangat penting dalam upaya mengungkap etiopatogenesisnya.

Penelitian yang lebih mendalam tersebut meliputi penentuan faktor risiko di tingkat

molekuler, seluler, histologis, organ, dan sistem.

Dalam dekade terakhir, penelitian di bidang biomolekuler semakin maju.

Secara umum, pada karsinogenesis terjadi perubahan berbagai komponen genetik

yang memungkinkan berkembangnya sel-sel normal menjadi ganas di mana sel

mengalami proliferasi tidak terkontrol yang berlanjut ke proses invasi dan metastasis.

Di tingkat molekuler, terjadi mutasi gen di mana pada kanker ovarium mutasi tersebut

bersifat sporadik, yang terutama menimbulkan aktivasi proto-onkogen menjadi

onkogen dan hilangnya fungsi protein penekan tumor atau antionkogen serta

keterlibatan protein-protein lainnya (Bast dan Mills, 2000). Dalam hal ini peranan

5

onkogen, antionkogen, dan protein-protein yang lain diharapkan dapat menjelaskan

mekanisme terjadinya kanker ovarium.

Proto-onkogen dan protein penekan tumor memainkan peranan penting dalam

mekanisme siklus sel, regulasi pertumbuhan sel normal, dan dalam proses

karsinogenesis. Secara fisiologis, proto-onkogen menstimulasi diferensiasi dan

proliferasi sel. Ketika terjadi mutasi genetik maka hal ini akan menstimulasi proses

transformasi ke arah keganasan, sedangkan protein penekan tumor berperan

menghambat proliferasi sel dan/atau menstimulasi inaktivasi dan apoptosis. Mutasi

gen dan perubahan aktivitas protein yang berperan sebagai onkogen, protein penekan

tumor, dan apoptosis memicu transformasi sel-sel normal menjadi ganas, termasuk

terjadinya kanker ovarium (Nielsen, dkk., 2004).

Salah satu protein penekan tumor yang diduga berperan dalam etiopatogenesis

dan progresi kanker ovarium adalah protein 53 (p53). Gen ini sebagai guardian of

genome mengontrol protein yang berperan pada mekanisme karsinogenesis kanker

ovarium melalui aktivasi apoptosis, kontrol kecepatan siklus sel, kerjasama dengan

protein-protein reparasi, dan protein-protein lain yang bertujuan untuk mengontrol

protein berada pada jalur fisiologis (Foulkes, 2007; Pollard, 2008). Beberapa

penelitian melaporkan mutasi dan/atau ekspresi p53 mutan pada kanker ovarium tipe

epitel bervariasi antara 45-55% (Geisler, dkk., 2000) dan lebih dari 81% (Suwiyoga,

2003).

Salah satu mekanisme terhadap kontrol pertumbuhan sel adalah proses

kematian sel yang terprogram atau apoptosis. Mekanisme apoptosis ini selain melalui

6

aktivitas protein penekan tumor p53, juga melalui interaksi dengan protein-protein

dari keluarga B-cell lymphoma-2 (Bcl-2) dan caspase-3. Protein Bcl-2 bekerja secara

berlawanan dengan p53 sehingga mengganggu keseimbangan regulasi siklus sel. Sel-

sel akan mengalami proliferasi dan resistensi terhadap stimulasi yang secara normal

mengakibatkan kematian sel (Pollard, 2008). Beberapa studi melaporkan bahwa

ekspresi Bcl-2 pada kanker ovarium berkisar antara 33-39% (Chan, 2000). Penelitian

di Makasar menemukan ekspresi Bcl-2 pada kanker ovarium sebesar 63,4% (Rauf,

dkk., 2006). Duo dan Tong (2004) menemukan bahwa ekspresi Bcl-2 pada kanker

ovarium secara bermakna lebih tinggi dibandingkan dengan tumor jinak.

Protein caspase-3 adalah salah satu dari 14 caspase yang telah diketahui pada

manusia (Elmore, 2007). Caspase-3 berperan sebagai eksekutor apoptosis pada tipe

sel dan jaringan tertentu serta mencetuskan kematian sel akibat rangsangan spesifik.

Selain itu, caspase-3 berperan penting pada perubahan morfologi sel dan berbagai

peristiwa biokimia yang berkaitan dengan pelaksanaan dan lengkapnya proses

apoptosis (Rastogi, dkk., 2009). Ekspresi caspase-3 ditemukan sebesar 93,4% pada

tumor ovarium jinak dan 48,8% pada kanker ovarium tipe epitel. Terdapat perbedaan

yang bermakna ekspresi caspase-3 pada tumor ovarium jinak dan kanker ovarium tipe

epitel. Ekspresi positif caspase-3 ditemukan pada kanker ovarium tipe

kistadenokarsinoma serosa, kistadenokarsinoma musinosa, karsinoma endometrioid,

dan karsinoma clear cell (Duo dan Tong, 2004). Penelitian lain menemukan adanya

perbedaan yang bermakna ekspresi caspase-3 pada kanker ovarium epitel, tumor

ovarium borderline, tumor ovarium jinak, dan jaringan ovarium normal. Caspase-3

7

juga merupakan faktor prognosis yang buruk pada kanker ovarium epitel (Chen dan

Peng, 2010).

Penelitian-penelitian tentang onkogen, protein penekan tumor, dan protein-

protein yang terlibat pada proses apoptosis pada kanker ovarium telah banyak

dilakukan. Akan tetapi, sebagian besar penelitian tersebut dilakukan hanya terfokus

pada satu protein saja dan pada keluarga yang berisiko tinggi sehingga hasilnya

kurang representatif ketika dilakukan ekstrapolasi. Ekspresi p53 mutan, Bcl-2, dan

caspase-3 diketahui berbeda pada tumor ovarium ganas, borderline, jinak, dan sel

ovarium normal. Tetapi, besar risiko terjadinya kanker ovarium akibat ekspresi

ketiga protein tersebut belum pernah dilaporkan. Selain itu, sangat sedikit laporan

tentang yang mana dari ketiga jenis protein tersebut yang berperan paling besar pada

karsinogenesis kanker ovarium. Pembuktian peran ketiga protein tersebut pada

karsinogenesis kanker ovarium akan memperkaya arah skrining dan diagnosis dini.

Pada akhirnya, semakin banyak metode skrining, diagnosis dini, dan terapi genetik

dapat diaplikasikan akan menurunkan angka insiden dan angka kematian kanker

ovarium.

1.2 Rumusan Masalah

Berdasarkan uraian pada latar belakang masalah di atas dapat dibuat rumusan

masalah sebagai berikut:

8

1. Apakah penderita dengan ekspresi p53 mutan positif mempunyai risiko lebih

besar terkena kanker ovarium tipe epitel dibandingkan penderita dengan ekspresi

p53 mutan negatif?

2. Apakah penderita dengan ekspresi Bcl-2 positif mempunyai risiko lebih besar

terkena kanker ovarium tipe epitel dibandingkan penderita dengan ekspresi Bcl-2

negatif?

3. Apakah penderita dengan ekspresi caspase-3 negatif mempunyai risiko lebih

besar terkena kanker ovarium tipe epitel dibandingkan penderita dengan ekspresi

caspase-3 positif?

1.3 Tujuan Penelitian

1.3.1 Tujuan umum

Mengetahui peranan ekspresi p53 mutan, Bcl-2, dan caspase-3 dalam

karsinogenesis kanker ovarium tipe epitel.

1.3.2 Tujuan khusus

1. Membuktikan bahwa penderita dengan ekspresi p53 mutan positif mempunyai

risiko lebih besar terkena kanker ovarium tipe epitel dibandingkan penderita

dengan ekspresi p53 negatif.

2. Membuktikan bahwa penderita dengan ekspresi Bcl-2 positif mempunyai risiko

lebih besar terkena kanker ovarium tipe epitel dibandingkan penderita dengan

ekspresi Bcl-2 negatif.

9

3. Membuktikan bahwa penderita dengan ekspresi caspase-3 negatif mempunyai

risiko lebih besar terkena kanker ovarium tipe epitel dibandingkan penderita

dengan ekspresi caspase-3 positif.

1.4 Manfaat Penelitian

1.4.1 Manfaat keilmuan

Untuk memperjelas dan memperkuat teori karsinogenesis kanker ovarium tipe

epitel dengan melihat peranan p53 mutan, Bcl-2, dan caspase-3 yang dapat dijadikan

dasar pengembangan diagnosis, terapi, dan prognosis secara molekuler.

1.4.2 Manfaat praktis

Dapat meramalkan bahwa penderita yang mempunyai ekspresi p53 mutan dan

Bcl-2 positif serta ekspresi caspase-3 negatif mempunyai risiko lebih besar terkena

kanker ovarium tipe epitel dibandingkan dengan penderita yang mempunyai ekspresi

p53 mutan dan Bcl-2 negatif serta ekspresi caspase-3 positif.