BAB I

PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Gangguan kejiwaan yang umum seperti skizofrenia, dan gangguan bipolar

yang sangat merusak, dan obat-obatan antipsikotik membentuk baris pertama

pengobatan sementara psikoterapi memainkan peran ajuvan dalam mempromosikan

kepatuhan minum obat, meningkatkan hubungan keluarga, dll. Klorpromazin dan

haloperidol merupakan antipsikotik yang klasik (neuroleptik) yang berkhasiat

terhadap gejala positif skizofrenia. Mereka memiliki sedikit efek pada gejala negatif

dan menghasilkan peningkatan dalam serum prolaktin yang menghambat

penggunaan jangka panjang. Clozapine membuat kebangkitan pada tahun 1989 yang

mengarah pada sebuah kelompok baru yang disebut 'antipsikotik atipikal'. Kelompok

ini dengan cepat menggantikan antipsikotik yang lebih tua karena memiliki efikasi

yang sebanding dan insiden gejala ekstrapiramidal yang lebih rendah. Tapi clozapine

menyebabkan efek samping yang berpotensi fatal seperti agranulositosis. Hal ini

semakin mengarah pada penemuan olanzapine, risperidone, quetiabine, dll.

Penambahan terakhir untuk armamentarium ini adalah aripiprazole pada tahun 2004.

Aripiprazole diusulkan untuk memiliki mekanisme novel terhadap tindakan karena

mengubah bentuk afinitas tinggi dan rendah dari reseptor D2 dopamin. Asenapine

merupakan kelompok terbaru yang telah menerima US persetujuan FDA pada bulan

Agustus 2009.1

Asenapine merupakan antipsikotik atipikal yang telah disetujui oleh U.S.

Food and Drug Administration (FDA) sebagai pengobatan untuk orang dewasa

dengan skizofrenia dan manik/campuran episode dengan atau tanpa gambaran

psikotik yang berhubungan dengan gangguan bipolar. Asenapine memiliki

karakteristik sebagai berikut:1,2

1. Merupakan derivat dibenzooxepino-pyrrole

1

2. Asenapine adalah satu-satunya agen psikotropika tersedia secara eksklusif

cepat terlarut, formulasi cepat serap, dan,

3. Asenapine adalah antipsikotik atipikal yang hanya berasal dari

antidepresan konvensional yang tersedia saat ini.

BAB II

2

TINJAUAN KEPUSTAKAAN

2.1 Skizofrenia

Gejala-gejala skizofrenia diperkirakan akibat dari disfungsi beberapa

neurotransmitter terutama dopamine dan serotonin meskipun noradrenalin,

asetilkolin dan glutamat juga telah terlibat. Pada aspek multidimensi dari

gangguan ini memiliki arti bahwa intervensi terapi seumur hidup dengan agen

psikotropika dan terutama antipsikotik sering diperlukan. Meskipun mekanisme aksi

antipsikotik tertentu masih belum sepenuhnya dipahami, antagonisme transmisi

dopamin mungkin untuk memainkan peran utama. Sistem dopamin mempengaruhi,

striatal mesolimbic dan area kortikal otak. Neuron di otak tengah merilis dopamine

yang berinteraksi dengan reseptor dopamin. Antipsikotik memblokir transmisi

dopaminergik dengan mengikat reseptor dopamin tersebut, khususnya reseptor D2,

afinitas yang berkorelasi dengan dosis klinis pada banyak kasus.3

Sejarah perkembangan obat antipsikotik telah serampangan. Pada tahun 1952,

penggunaan klorpromazin yang disengaja merevolusi pengobatan skizofrenia. Dalam

beberapa tahun, beberapa antipsikotik generasi pertama atau antipsikotik tipikal

lainnya diluncurkan dan meskipun kelompok agen antipsikotik yang efektif dalam

mengelola gejala positif skizofrenia, mereka menunjukkan khasiat yang kurang

efektif untuk gejala negatif dan terkait penurunan kognitif. Antipsikotik tipikal juga

telah dikaitkan dengan gejala ekstrapiramidal yang parah dan merusak serta tardive

dyskinesia, sehingga penggunaan jangka panjang dibatasi. Selain itu, efek samping

yang berkaitan dengan elevasi serum prolaktin juga membuat permasalahan dalam

penggunaan. Diperkirakan bahwa blokade reseptor D2 dopamin bertanggung jawab

terhadap antipsikotik yang menginduksi gangguan gerak dan peningkatan prolaktin. 3

Pengenalan generasi kedua, atau atipikal antipsikotik, selama 20 tahun

terakhir telah memberikan kontribusi jauh untuk kemajuan dalam pengobatan

skizofrenia, baik dari segi cakupan efikasi dan lebih menguntungkan tolerabilitas

dalam beberapa hal. Antipsikotik atipikal menunjukkan efektivitas klinis sebanding

3

dengan antipsikotik tipikal yang berkaitan dengan gejala positif dan yang

berpendapat untuk menjadi lebih efektif dalam pengelolaan gejala negatif, dan

penurunan fungsi kognitif. Selain itu, terdapat kaitan dengan dengan menurunnya

kejadian gejala ekstrapiramidal secara signifikan. Akibatnya, antipsikotik atipikal

cepat diganti antipsikotik tipikal yang lebih tua dan selama bertahun-tahun mereka

menjadi pengobatan pilihan dalam manajemen skizofrenia.3

Clozapine antipsikotik atipikal yang sebenarnya disintesis lama setelah

clorpromazin pada 1950-an, memiliki profil farmakologis yang unik dalam segi

afinitas untuk beragam reseptor. Reseptor ini termasuk D1, D2 dan D4

dopaminergik, α1 α2 adrenergik dan, H1 dan histaminergic muscarinic reseptor serta

berbagai subtipe reseptor serotonin. Akibatnya, clozapine memiliki sifat unik dalam

pencegahan bunuh diri dan pengobatan refrakter skizofrenia, walaupun sudah ada

beberapa saran bahwa antipsikotik lain seperti olanzapine mungkin juga efektif

dalam skizofrenia refrakter pada dosis lebih tinggi daripada biasanya diresepkan.

Selain profil keunggulan dari keberhasila clozapine, hal ini lebih menguntungkan

sistem motorik dari profil efek samping, dengan risiko minimal yang menyebabkan

sindrom ekstrapiramidal atau diskenia tardive. Hal ini berguna namun

agak dibatasi oleh karena berpotensi menyebabkan neutropenia dan agranulositosis,

konsekuensi ini mungkin fatal jika tidak untuk persyaratan pemantauan hematologis

yang ketat yang merupakan kewajiban jika menggunakan clozapine.3

Beberapa hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan profil perbedaan klinis

dan efek merugikan antara obat antipsikotik tipikal dan atipikal. Hal ini telah

disarankan bahwa obat atipikal memiliki reseptor 5HT2A afinitas kuat dibandingkan

dengan untuk receptor D2 yang mengarah ke kecenderungan mereka yang lebih

rendah menyebabkan sindrom ekstrapiramidal dan elevasi prolaktin. Hipotesis ini,

bagaimanapun, telah ditantang dengan saran bahwa "kemampuan atipikal" agen

atipikal sebenarnya karena disosiasi cepat dari reseptor D2. Selain itu, fakta bahwa

antipsikotik atipikal memiliki reseptor D2 moderat dibandiingkan dengan

antipsikotik tipikal yang juga telah diusulkan sebagai penjelasan untuk profil yang

berbeda.3

4

Namun, meskipun telah ditunjukkan bahwa antipsikotik atipikal lebih

menguntungkan dari segi tolerabilitas untuk gangguan gerakan dan prolaktin yang

berhubungan dengan efek samping, masalah lainnya yaitu masalah keamanan yang

serius telah muncul selama bertahun-tahun dengan agen tertentu dalam kelas ini.

Penyakit gangguan metabolik dan kardiovaskular termasuk kelebihan berat badan,

peningkatan plasma lipid, onset baru diabetes, perpanjangan QTc interval dan

kematian mendadak adalah merugikan paling memprihatinkan efek dari agen

atipikal, yang pernah dianggap relatif aman.

Pada decade terakhir,, perkembangan obat skizofrenia di lapangan sedikit

melambat, dengan kemajuan hanya pada dopamin parsial agonis, aripiprazole.

Agonis parsial Dopamine diperkirakan untuk mengerahkan efek mereka dengan

bertindak sebagai dopamin antagonis dalam sistem mesolimbic yang tinggi

konsentrasi dopamin, namun, dalam mesocortical sistem dimana aktivitas dopamin

berkurang diperkirakan menghasilkan gejala negatif dan gangguan kognitif, mereka

bertindak sebagai agonis dopamin, yang merupakan sistem stabilisasi konsep

dopamine. Sejak peluncuran aripiprazole di tahun 2004, tidak ada antipsikotik baru

yang muncul di pasaran.3

2.2 Gangguan Bipolar

Kompleksitas pengelolaan gangguan bipolar sangat banyak. Pertama, kriteria

diagnostik yang digunakan untuk mendiagnosis gangguan bipolar oleh psikiater di

berbagai belahan dunia bervariasi, mengakibatkan kurangnya perbedaan yang jelas

antara skizofrenia dan gangguan bipolar sehingga mempengaruhi pengelolaan

kondisi di seluruh dunia. Kedua, perbedaan perlakuan perlu dipertimbangkan secara

terpisah untuk gejala manik tertentu, hipomanik, campuran dan episode depresi

selain dibutuhkan kontrol tahap akut atau pemeliharaan terapi. Selain itu, patogenesis

dan neurokimia gangguan bipolar masih belum jelas, meskipun serotonergik,

sistem transmitter noradrenergik dan dopaminergik ditargetkan muncul selama terapi.

Selama lebih dari 50 tahun, penstabil mood tradisional seperti lithium

telah menjadi terapi andalan gangguan bipolar. Namun, antipsikotik atipikal juga

5

semakin memantapkan diri, dengan beberapa agen telah menerima persetujuan

regulasi untuk digunakan baik dalam depresi bipolar dan mania.3

Dari antipsikotik atipikal, olanzapine dan quetiapine telah menunjukkan

secara signifikan efikasi yang lebih besar dibandingkan plasebo dalam pengobatan

depresi bipolar. Kedua agen ini dikenal sebagai antagonis reseptor 5HT2A serta

blokade reseptor D2. Efek antagonis mereka pada reseptor 5HT2A, yang hadir pada

neuron dopamin presinaptik, diduga mengarah pada peningkatan kadar dopamin

dalam korteks prefrontal. Ini akan muncul karena keseimbangan selektif antara

dopamin dan serotonin di daerah tertentu dari otak yang diperlukan untuk perintah

menstabilkan mood. Selain itu, metabolit quetiapine s N-desalkylquetiapine, telah

terbukti menjadi noradrenalin ampuh re-uptake inhibitor dan agonis 5HT1A parsial,

juga berkontribusi terhadap activitas antidepresan. Selanjutnya, olanzapine juga

menunjukkan aktivitas antagonis kuat pada α1 adrenergik reseptor yang

menyebabkan peningkatan substansial dalam menembakkan neuron di seruleus lokus

dengan menghasilkan peningkatan dalam rilis noradrenalin di korteks prefrontal.3

2.3 Asenapine

Asenapine (INN, nama dagang SAPHRIS, SYCREST) adalah antipsikotik

atipikal yang dikembangkan untuk pengobatan skizofrenia dan mania akut yang

berhubungan dengan gangguan bipolar oleh Schering-Plough setelah 19 November

2007. Pengembangan obat, melalui uji klinis tahap III, mulai saat Organon masih

merupakan bagian dari Akzo Nobel. Data awal menunjukkan bahwa ia memiliki efek

samping antikolinergik dan kardiovaskular yang minimal, serta kenaikan berat badan

minimal. Lebih dari 3000 pasien telah berpartisipasi dalam uji klinis asenapine.

Asenapine merupakan antipsikotik yang cepat menggantikan antipsikotik

yang lebih tua karena memiliki efikasi yang sebanding dan insiden lebih rendah dari

gejala ekstrapiramidal. Tapi clozapine menyebabkan efek samping yang berpotensi

fatal seperti agranulositosis. Hal ini semakin mengarah pada penemuan olanzapine,

risperidone, quetiapine. Penambahan terakhir adalah aripiprazole pada tahun

2004. Aripiprazole diusulkan untuk memiliki mekanisme mengubah bentuk afinitas

6

dopamin D 2 reseptor. Asenapine adalah yang terbaru dalam kelompok Aripiprazole

yang telah menerima US persetujuan FDA pada bulan Agustus 2009.

2.4 Farmakologi dan Cara Kerja

Asenapine adalah agen farmakologis baru yang saat ini dibawah

pengembangan klinis untuk pengobatan skizofrenia dan gangguan bipolar.

Antipsikotik baru ini, memiliki afinitas tinggi untuk sejumlah reseptor termasuk

antagonisme di 5HT2A, 5HT2B, 5HT2C, 5HT6 dan 5HT7 subtipe reseptor

serotonergik, α1A, α2A, α2B dan α2C adrenergik dan D3 dan D4 reseptor

dopaminergik. Seperti dengan antipsikotik atipikal, asenapine juga menunjukkan

kecukupan afinitas untuk reseptor D2 dengan 5HT2A yang tinggi: afinitas rasio D2.

Meskipun mirip dengan clozapine dalam afinitas tinggi untuk berbagai reseptor yang

berbeda, ia tidak memiliki afinitas cukup untuk reseptor muscarinic, dengan rasio

tertinggi terdapat pemisahan untuk afinitas reseptor D2: M1, M2, M3 dan M4.3

Sifat multi-target pada agen antipsikotik atipikal baru ini telah menyebabkan

harapan tertentu untuk kedua efisiensi dan tolerabilitasnya. Afinitas tinggi asenapine

untuk reseptor 5HT2A relatif terhadap reseptor D2 yang memberikan "atypicality"

sebagai mekanisme penting yang dianggap bertanggung jawab atas

ditingkatkan kemanjuran antipsikotik dan mengurangi potensi untuk menyebabkan

Sindrom ekstrapiramidal. Selain itu, antagonisme pada reseptor 5HT2A,

menyebabkan peningkatan aktivitas dopamin di prefrontal korteks, juga telah

diusulkan sebagai mekanisme yang mungkin untuk mengurangi gejala negatif, dan

meningkatkan fungsi kognitif pada skizofrenia dan gangguan lainnya.3

Temuan yang dilakukan berdasarkan penelitian pada tikus menyimpulkan

bahwa asenapine menyebabkan peningkatan ketergantungan dosis pada cortical dan

dan hippocampal dopamine, noradrenaline dan acetylcholine yang sebanding dengan

laporan sebelumnya dengan clozapine dan quetiapine. Demikian pula, reseptor

5HT2C mungkin juga memiliki peran yang sama sebagai 5HT2A dan antagonisme

yang telah dikaitkan dengan peningkatan gejala negatif. Oleh karena itu, gabungan

7

antagonisme di 5HT2A dan 5HT2C yang terjadi dengan asenapine dapat

membuktikan menjanjikan untuk pengelolaan gejala negatif.3

Efek klinis yang dihasilkan oleh afinitas tinggi terhadapsubtipe reseptor

serotonin lainnya seperti 5HT6 dan 5HT7 masih belum jelas. Namun bukti yang

muncul menunjukkan bahwa antagonis 5HT6 memiliki manfaat bagi fungsi kognitif

dan 5HT7 dapat memberikan manfaat bagi manajemen kecemasan dan suasana

regulasi serta fungsi kognitif. Seperti klaim tersebut dengan asenapine, namun tetap

harus dieksplorasi lebih lanjut. Demikian pula, kegiatan pada α-adrenergik reseptor

juga telah disarankan untuk memperbaiki gejala negatif dan kognitif oleh reseptor

antagonisme α2, sedangkan perbaikan gejala positif adalah melalui reseptor α1

antagonism. Sejak asenapine tampaknya memiliki afinitas yang relatif tinggi untuk

reseptor adrenergik, dan lebih khusus α2 receptors, hal ini berpotensi menawarkan

manfaat terapeutik ini.3

Data dari penelitian praklinis juga menunjukkan bahwa antagonisme pada

reseptor D3 dapat membantu memperbaiki gejala negatif dan kognitif, meskipun

bukti klinis dengan asenapine selama ini masih kurang. Memang, pada model hewan,

asenapine tidak meningkatkan fungsi kognitif pada tikus, namun lebih tepatnya,

pada dosis lebih besar dari yang dibutuhkan untuk aktivitas antipsikotik, gangguan

kinerja kognitif karena gangguan fungsi motorik. Efek ini juga telah diamati pada

keduanya baik pada olanzapine dan risperidone. Sebaliknya, dalam studi pada

monyet, asenapine menghasilkan peningkatan substansial pada fungsi eksekutif yang

dipertahankan dalam masa dosis jangka panjang. Penelitian lebih lanjut pada otak

tikus telah menunjukkan bahwa pengobatan kronis dengan asenapine diberikannya

secara regional dan tergantung dosis efek pada reseptor glutamat inotropik,

sehingga mekanisme potensial efektivitas dalam skizofrenia sehingga mekanisme

lainnya berpotensi dan efektif terhadap skizofrenia.3

Sejak reseptor muscarinic tinggi olanzapine dan clozapine

mengikat afinitas dianggap bertanggung jawab untuk berkontribusi

terhadap efek antikolinergik mereka yang merugikan dan berpotensi menyebabkan

8

metabolik sindrom (melalui antagonisme M3), aktivitas minimal antimuskarinik

asenapine berarti bahwa karena itu mungkin lebih kecil kemungkinannya untuk

menyebabkan efek ini. Dalam model hewan, asenapine memicu peningkatan ditandai

dopamin dalam nukleus accumbens dibandingkan dengan wilayah inti, berbagi

dengan profil yang serupa dengan antipsikotik atipikal lainnya.

Hasil selain dari microdialysis dan teknik elektrofisiologi menemukan bahwa

potensial asenapine terhadap transmisi dopaminergik serta glutaminergic prefrontal,

menunjukkan aktivitas antipsikotik yang sangat ampuh dengan kecenderungan yang

sangat rendah untuk sindrom ekstra piramidal. Apakah profil ini mengikat reseptor

dan terkait farmakologi asenapine benar-benar akan diterjemahkan ke dalam seperti

manfaat klinis dalam praktek masih harus dipastikan oleh penelitian yang sedang

berlangsung dalam pengelolaan skizofrenia dan gangguan bipolar.

2.5 Farmakokinetik

Asenapine memiliki metabolisme hati dan bioavailabilitas oral adalah

<2%. Jadi itu awalnya diselidiki untuk rute intravena, namun kemudian berhasil

dirumuskan sebagai tablet sublingual melarutkan cepat. Makanan dan asupan air

segera setelah dosis sublingual dapat mempengaruhinya, karena asupan makanan

dapat meningkatkan aliran darah hati yang mengarah ke pembukaan peningkatan

asenapine oleh hati. Oleh karena itu makan dan minum harus dihindari selama 10

menit setelah pemberian sublingual. Asenapine terutama dimetabolisme oleh

CYP1A2, CYP3A4 dan CYP2D6. Asenapine sendiri aktif dan metabolisme dalam

hati menghasilkan hampir 38 metabolit. Ini tidak memiliki pengaruh yang signifikan

karena memiliki afinitas yang sangat rendah untuk reseptor dan tidak melewati sawar

darah otak. asenapine memiliki protein yang mengikat plasma tinggi (95%).

2.6 Efek Samping

9

Efek samping yang paling umum yang terkait dengan asenapine adalah

mengantuk, hipotensi ortostatik sehingga pasien harus diinstruksikan untuk

mengikuti langkah-langkah non-farmakologis seperti duduk di tempat tidur sebelum

bangun dan bangun perlahan-lahan dari kursi untuk menghindari efek

samping. Asenapine memiliki profil berat badan lebih menguntungkan daripada

antipsikotik atipikal lainnya seperti olanzepine. Ini memiliki kecenderungan lebih

sedikit untuk menyebabkan sindrom metabolik. Asenapine memiliki efek ringan pada

QT C perpanjangan yang sebanding dengan quetiapine. Keamanan jangka panjang

belum dibentuk untuk obat ini. Efek pada dosis beracun juga belum diketahui. Oral

hypoesthesia adalah efek samping yang aneh dari asenapine.

2.7 Keunggulan & Kerugian

Insiden gejala ekstrapiramidal sebanding dengan antipsikotik atipikal lainnya. Ini

memiliki keuntungan profil berat badan menguntungkan dan kecenderungan kurang

menyebabkan gangguan metabolisme.Hal ini diprediksi dari studi hewan untuk

menjadi efektif dalam kasus-kasus resisten pengobatan tetapi uji klinis yang

kurang. Hal ini dirumuskan sebagai tablet sublingual dan sulit untuk mengelola obat

dengan rute ini pada pasien dengan skizofrenia atau mania

BAB III

10

PENUTUP

3.1 Kesimpulan

Asenapine adalah antipsikotik atipikal dengan aktivitas antagonis di

dopaminergik, reseptor serotonergik dan adrenergik. Hal ini baru-baru ini disetujui

oleh US FDA untuk pengobatan skizofrenia akut dan episode maniak gangguan

bipolar. Ini memiliki kecenderungan lebih rendah untuk menyebabkan gangguan

metabolisme dan berat badan. Pada waktu ini, karena tidak ada uji coba independen

untuk perbandingan head-to-head dengan antipsikotik atipikal lainnya, asenapine

muncul seperti antipsikotik "ikut-ikutan" atipikal. Hal ini diprediksi dari studi hewan

untuk menjadi efektif dalam kasus-kasus resisten pengobatan dan jika hal ini terbukti

dalam uji coba, maka ini jangkar obat tempat tersendiri dalam pengobatan

skizofrenia. Saat ini, sebagai pengaman jangka panjang belum dibentuk, dokter

disarankan untuk menggunakan obat ini dengan hati-hati.

DAFTAR PUSTAKA

11

1. Gandhi H, Balaraman R. Asenapine, a new sublingual atypical antipsychotic.

Pharmacol Pharmacother. 2010 Jan-Jun; 1(1): 60–61.

2. Wong R, Mclntyre RS. Asenapine: A Synthesis of efficacy Data in Bipolar Mania

and Schizophrenia. New Drug Review. Clinical Schizophrenia & Related Psychoses.

January 2012.

3. Taylor D, Bishara D. Asenapine monotherapy in the acute treatment of both

schizophrenia and bipolar I disorder. Dove Press journal. Neuropsychiatric Disease

and Treatment. 21 September 2009.

4. Casey DE. Clozapine: neuroleptic-induced EPS and tardive dyskinesia.

Psychopharmacology (Berl). 1989;99 Suppl:S47–S53.

5. Atkin K, Kendall F, Gould D, Freeman H, Lieberman J, O’Sullivan D.

Neutropenia and agranulocytosis in patients receiving clozapine in the UK and

Ireland. Br J Psychiatry. 1996;169:483–488.

6. Meltzer HY, Matsubara S, Lee JC. Classification of typical and atypical

antipsychotic drugs on the basis of dopamine D-1, D-2 and serotonin2 pKi values. J

Pharmacol Exp Ther. 1989;251(1):238–246.

7. Kapur S, Remington G. Dopamine D(2) receptors and their role in atypical

antipsychotic action: still necessary and may even be sufficient. Biol Psychiatry.

2001;50(11):873–883.

8. Westerink BH. Can antipsychotic drugs be classified by their effects on a

particular group of dopamine neurons in the brain? Eur J Pharmacol. 2002;455(1):1–

18.

9. Baptista T, Kin NM, Beaulieu S, de Baptista EA. Obesity and related metabolic

abnormalities during antipsychotic drug administration: mechanisms, management

and research perspectives. Pharmacopsychiatry. 2002;35(6):205–219.

12