Jurnal Kedokteran 2019, 8(4): 1-5ISSN 2301-5977, e-ISSN 2527-7154

Asam lemak hepatadekanoat sebagai dietfungsional pada Diabetes Mellitus tipe 2Seto Priyambodo1, Lalu Shalya KP, Anisa, Rifqie Fathiarsya Courie, I Wayan Manacika,Novita Wulandari, Agi Tri F

AbstrakPenelitian menunjukkan bahwa fraksi plasma odd chain fatty acid/OCFA (Heptadekanoat/Margaricacid/C17) berbanding terbalik terhadap kejadian penyakit DM tipe 2, resistensi insulin serta kejadiansindrom metabolik.1-3Asam lemak ini merupakan penanda untuk konsumsi dairy fat dan serat makan-an, selain itu juga mempunyai peranan metabolik yang penting.Stephanie et al.dalam penelitiannyamenemukan bahwa asam lemak heptadekanoat dapat memperbaiki kondisi sindrom metabolik danmengemukakan hipotesis bahwa menjauhnya manusia dari diet dengan kandungan asam lemakheptadekanoat (termasuk lemak dalam susu) dapat menjadi kontributor meningkatnya kondisi infla-matif serta rendahnya kandungan plasma asam lemak heptadekanoat dalam populasi.5Asam lemakheptadekanoat terlibat dalam regulasi metabolismeshort chain,medium chain dan very long chainfatty acid yang lain. Asam lemak ini dapat diubah menjadi propionyl-CoA yang dapat digunakansebagai penyedia substrat untuk masuk ke dalam siklus asam sitrat melalui jalur succinyl-CoA (reaksianaplerotik), dengan demikian dapat memperbaiki metabolisme energi mitokondria. Seiring denganpenuaan/aging dan stres metabolik oksidatif fungsi mitokondria mengalami penurunan sehinggaketersediaan senyawa antara anaplerotik untuk siklus asam sitrat dapat membantu optimalisasi mito-kondria.

KatakunciHeptadekanoat, reaksi anaplerotik, stress oksidatif, DM tipe 2

1Fakultas Kedokteran Universitas Mataram*e-mail: setopriyambodo@yahoo.com

1. PendahuluanResistensi insulin merupakan karakteristik dari DM tipe2. Menurut Montgomery dan Turner (2015), terdapatsuatu mekanisme yang menunjukkan bahwa kerusakanmetabolisme oksidatif mitokondria (disfungsi mitokon-dria) dapat mempengaruhi sensitivitas insulin/ resistensiinsulin . Disfungsi mitokondria dapat terjadi melaluipenurunan biogenesis mitokondria, berkurangnya kon-ten mitokondria dan atau penurunan kompleks rantaitranspor elektron. Ketiga hal tersebut menyebabkanturunnya oksidasi substrat.Oksidasi substrat yang me-nurun (terutama asam lemak) menyebabkan akumulasilipid, termasuk pengendapan mediator lipid aktif secarametabolik seperti DAG dan CER. Penimbunan DAG danCER menghambat persinyalan insulin1.

2 Priyambodo, dkk.

2. ROS,Disfungsi Mitokondria danResistensi Insulin

Mitokondria merupakan penghasil utama dari ROS.Didalam mitokondria, terjadi reaksi antara O2 dan elek-tron bocor dari kompleks I dan III rantai respiratori yangmenghasilkan anion superoksida (O2.-). Di waktu yangsama, O2.- dapat direduksi menjadi hidrogen peroksida(H2O2) oleh Mn-dependent superoxide dismutase (Mn-SOD), kemudian melalui reaksi Fenton diubah menjadiradikal hidroksil (OH.-) yang lebih reaktif. Terdapat sis-tem ROS-scavenging enzimatik dan non-enzimatik yangmelindungi sel dari serangan ROS.H2O2 dapat direduksimenjadi H2O oleh catalase (CAT), glutathione peroxi-dase (GPx) atau kelompok protein yang mengandungsistein, misalnya thioredoxins (Trx) dan peroxiredoxins(Prx). Meskipun demikian, produksi ROS yang berlebihakibat mitokondria defektif dan sistem enzim antiok-sidan yang tidak efisien dapat menyebabkan kerusakanoksidatif pada komponen seluler seperti DNA, teruta-ma mtDNA, protein, dan lipid dari jaringan target padapenuaan dan penyakit yang berkaitan dengan usia. Sela-in itu, defek mitokondria yang disebabkan oleh mutasimtDNA atau stres oksidatif memegang peranan pentingdalam resistensi insulin atau DM2.

Gambar 1. Fungsi mitokondria dalam proses metaboliktermasuk fosforilasi oksidasi dan oksidasi substrat. Sumber:Mitochondrial Dysfunction and Insulin Resistance: anUpdate1

Berdasarkan gambar 1, asam lemak dan glukosamemasuki sel melalui bermacam transporter membr-an.Asam lemak dapat dikonversi menjadi spesies lipid‘aktif’ (diacylglycerols/DAG dan ceramide/CER) mau-pun ‘inert’ (TAG) atau dapat ditransportasi memasukimitokondria untuk mengalami oksidasi menjadi acetyl-CoA.Glukosa juga dapat dimetabolisasi dalam mitokon-dria menjadi acetyl-CoA.Kemudian, acetyl-CoA me-masuki siklus asam sitrat dan memproduksi ekuivalenreduksi (NADH dan FADH2) yang mendonasikan elek-tron untuk pembentukan ATP pada rantai transpor elek-tron. Selama proses transfer elektron, O2.-dihasilkanlalu menyebabkan stres oksidatif dan induksi potensialdari NRF-2, sehingga memicu respon aktivasi antioksid-an untuk menurunkan tingkat stres oksidatif.

Banyak metode yang telah dilakukan untuk menge-tahui fungsi mitokondria dalam proses seluler, sehinggahal ini menghasilkan pengertian dari disfungsi mitokon-dria yang berbeda-beda. Sebagai contoh, fungsi mito-kondria dinilai dari perubahan kadar protein (melaluiimmunoblotting), kadar mRNA dari marker mitokon-dria (melalui PCR atau pendekatan microarray), akti-vitas enzimatik dari komponen penting oksidasi yangdijalankan oleh mitokondria, atau bentuk dan ukuranmitokondria (melalui mikroskop elektron) dan oksidasisubstrat. Oleh karena itu, beberapa peneliti mendefini-sikan disfungsi mitokondria sebagai penurunan aktivitasmitokondria dan fosforilasi oksidatif, sementara penelitilain mengacu pada berkurangnya konten mitokondriaatau produksi ROS1.

Menurut Montgomery dan Turner (2014), terdapatsuatu mekanisme yang menunjukkan bahwa kerusakanmetabolisme oksidatif mitokondria (disfungsi mitokon-dria) dapat mempengaruhi sensitivitas insulin.Hal inidijelaskan dalam gambar 2.

Gambar 2. Disfungsi mitokondria dan dampaknya terhadapkerja insulin. Sumber: Mitochondrial Dysfunction and InsulinResistance: an Update1

Disfungsi mitokondria dapat terjadi melalui penu-runan biogenesis mitokondria, berkurangnya konten mi-tokondria dan/atau penurunan kompleks rantai transporelektron.Ketiga hal tersebut menyebabkan turunnya ok-sidasi substrat.Oksidasi substrat yang menurun (teruta-ma asam lemak) menyebabkan akumulasi lipid, terma-suk pengendapan mediator lipid aktif secara metabo-lik seperti DAG dan CER.DAG dan CER menghambatpersinyalan insulin.Melalui aktivasi protein kinase C(PKC), DAG dipindahkan menuju membran plasma danmenghambat kerja reseptor insulin.Sementara itu, CERbekerja melalui inhibisi protein kinase Akt.

Selain menyebabkan akumulasi lipid, penurunan ok-sidasi substrat juga berdampak pada aliran elektron me-lalui rantai transpor elektron. Pada proses tersebut, terja-di perembesan elektron menuju oksigen sehingga terben-tuk formasi O2.-. O2.-dan ROS lain merusak berbagaikomponen mitokondria dan seluler (termasuk kerusakanoksidatif pada mtDNA, peroksidasi lipid, dan agregrasi

Jurnal Kedokteran

Asam lemak hepatadekanoat 3

protein), kemudian berakhir pada proses mitofagi (pe-musnahan mitokondria yang rusak untuk mencegah ke-matian sel) atau apoptosis untuk tingkat stres yang lebihtinggi. Melalui mitofagi, jumlah mitokondria menurunsehingga oksidasi substrat menurun dan memperburukakumulasi lipid1.

3. Membran Fluiditas dan ResistensiInsulin

Bagan 1. langkah hipotetis dalam kejadian resistensiinsulin pada diabetes mellitus tipe 23.

Dari bagan 1 diatas dapat dijelaskan bahwa penu-runan sintesis ATP mitokondria pada otot rangka karenapenurunan aktivitas/disfungsi mitokondriamerupakankejadian awal yang mendorong lipogenesis hepatik. Halini menyebabkan peningkatan bertahap asam lemak be-bas plasma untuk menghasilkan lebih banyak energi(dalam bentuk ATP), yang mengakibatkan pergeserandari rantai lemak jenuh ke rantai lemak yang tak jenuh(penurunan indeks unsaturasi pada fosfolipid membran)sertapeningkatan kekakuan membran yang menghasilk-an penurunan penyisipan insulin-independen GLUTs kedalam membran plasma dan penurunan fusi dari GLUT4yang merupakan insulin dependen pada membran plas-ma. Efeknya adalah penurunan glukosa pada sel-selyang menyebabkan stimulus lebih lanjut untuk produksiasam lemak hati.Pada pengurangan GLUTs, konsentrasiglukosa plasma meningkat bersamaan merangsang pank-reas untuk pengeluaran insulin. Setelah itu, kegagalanpada sel β pankreas menyebabkan terjadinya penurunansekresi insulin sehingga menyebabkan terjadinya resis-tensi insulin dan intoleransi glukosa, peristiwa ini dapatmenyebabkan terjadinya penyakit diabetes melitus tipe23.

4. Asam Lemak Heptadekanoatsebagai Nutrisi Fungsional pada DMTipe 2

4.1 Metabolisme asam lemak heptadekanoatDari total asam lemak plasma manusia, lebih dari 99%merupakan asam lemak rantai genap (untuk panjang ran-tai karbon 2-26). Sementara itu ditemukan sedikit asam

lemak rantai ganjil pada jaringan manusia dan hanyaada empat jenis yang dapat diidentifikasi secara signifik-an, yaitu C15:0, C17:0, C17:1 dan C23:0. Asam lemaktersebut berkontribusi dalam beberapa hal, yaitu sebagaistandar internal kuantitatif, biomarker dalam penilaianasupan makanan, bukti dari teori jalur metabolik endo-gen alternatif, dan biomarker penyakit jantung koronerdan DM tipe 2.

Dalam suatu observasi, dinyatakan bahwa sebagianbesar OCS-FAs berasal dari lemak produk susu. Padasusu sapi, hanya terdapat 1,2% asam heptadekanoat di-hitung dari keseluruhan lemak total. Pada fosfolipidplasma, konsentrasi dari asam heptadekanoat sebanyak0,41%. Asam lemak ini bisa berasal dari VLCA sepertiC:25. Menurut beberapa penelitian, konsumsi asam hep-tadekanoat dapat mengurangi resiko terkenanya diabetesmelitus tipe 2 Asam lemak ini diproduksi dalam jum-lah besar oleh fermentasi mikroba pada rumen (bagianlambung ternak ruminansia, seperti sapi, kambing, dandomba) dan lipogenesis de-novo mikroba yaitu konden-sasi berulang malonyl-CoA dengan acetyl-CoA sebagaisenyawa awal. Kondensasi tersebut terutama mengha-silkan asam heksadekanoat(C16:0) dan asam oktade-kanoat (C18:0). Mikroba tertentu dapat memproduksiC17:0, dimana asam propionat ditangkap oleh proto-zoa/bakteri di rumen dan digunakan dalam lipogenesisde-novo. Pembentukan OCS-FAs juga dapat terjadi de-ngan cara pelepasan α-carbon, melalui konversi C16:0atau C18:0 (produk akhir lipogenesis de-novo) menjadiasam lemak hidroksil lalu diikuti dengan dekarboksilasiuntuk menghasilkan C15:0 atau C17:04.

4.2 Reaksi anaplerotik pada siklus krebsUntuk dapat berjalannya reaksi siklus krebs dengan ada-nya asetil koA yang berlebih pada diabetes mellitusdiperlukan substrat berupa oksaloasetat . Hal ini agarasetil koA yang terbentuk dapat bergabung dengan oksa-loasetat dan melanjutkan keberlanjutan siklus, sehinggasuplai energi tetap terjaga( tidak terjadi disfungsi mito-kondria) mitokondria .

Bagan 3. Asam amino pada siklus krebs5

4.3 Fungsi asam lemak heptadekanoat :reaksianaplerotik dan fluiditas membran

Terdapat tiga manfaat metabolik dari asam heptadekano-at, yaitu : 1). berfungsi sebagai substrat untuk sintesis

Jurnal Kedokteran

4 Priyambodo, dkk.

Bagan 4. Rangka karbon asparagin , aspartate sebagaipembentuk oksaloasetat dan glutamin, glutamate sebagaipembentuk ketoglutarate5

VLCFA ganjil glikosfer untuk glikosphingolipid di otakdan di tempat lain, 2). menyediakan anaplerotik interme-diet untuk CAC dengan konversi ke propionyl-CoA se-lanjutnya ke succinyl-CoA dan 3). mengeluarkan asampropionat berlebih dari sirkulasi4.

Studi terkini berdasarkan EPIC (European Prospe-ctive Investigation into Cancer and Nutrition)InterAct,diketahui hubungan antara C17:0 dan DM tipe 2 denganmenyebutkan bahwa OCS-FAs dari fosfolipid plasmamemiliki hubungan terbalik dengan penyakit ini6.

Menurut Venn-Watson et al.( 2015) dalam peneli-tiannya, penambahan intake C:17 pada lumba-lumbabottlenose sebanyak 1700 mg/ hari selama 24 minggumenunjukkan perubahan pada kadar ferritin pada lumba-lumba kelompok 1 dari 3.289 – 726 ng/ml dan padalumba-lumba kelompok 2 dari 17.400-11.512 ng/ml.Selain dari penurunan ferritin, kadar glukosa dan trigli-serida juga mengalami penurunan rata-rata dari 23 – 6mg/dL dan 81-21 mg/dL. Kadar insulin juga ikut menu-run dari 18 – 2 µ/ml. Penurunan ferritin, glukosa, dantrigliserida terjadi pada minggu ke 3 setelah pemberianC:17 dan kadar insulin kembali normal pada minggu ke24.

Asam heptadekanoat yang merupakan OCFA akanjarang digunakan dalam proses beta oksidasi, hal inikarena asam lemak dengan ikatan genap yang lebihbanyak digunakan dalam beta oksidasi. Saat asam lemakini dibeta oksidasi akan dihasilkan 1 asam propionatyang akan dirubah menjadi propionil-CoA dan beberapaasetil-CoA. Propionil-CoA berikutnya akan diubah kemetilmalonil-CoA dan dirubah lagi menjadi suksinil-CoA4.

Terdapat beberapa enzim yang berperan dalam pro-ses ini ada propionil-coA karboksilase dan metilmalonil-CoA mutase. Dalam pengaktifan propionil-CoA kar-boksilase diperlukan biotin(Wongkittichote, Mew danChapman, 2017). Propionil-CoA karboksilase akanmengubah asam propionat menjadi methilmalonil-CoA.Methilmalonil-CoA mutase berfungsi untuk mengubahmethilmalonil-CoA menjadi suksinil-CoA4,7. Dengan

Bagan 2. Penggunaan propionil coA dalam siklus asamsitrat4

adanya asam propionat, siklus asam sitrat akan tetapberjalan melalui jalur suksinil-CoA. Selain untuk terusmenjalankan siklus asam sitrat, asam propionat jugamenghambat proses lipolisis pada jaringan lemak se-hingga pemecahan trigliserida tidak terjadi. Denganadanya hambatan pada proses lipolisis, akumulasi le-mak ektopik seperti diasilgliserol dan ceramide akanberkurang8. Asam propionat yang dipecah dari asamheptadekanoat juga bisa menginhibisi produksi dari be-berapa faktor inflamasi seperti TNF-α dan kemokin.Karena fungsinya tersebut, asam propionat bisa meng-urangi sel-sel imun yang menginfiltrasi jarigan lemakdan mengurangi inflamasi9.

Asam heptadekanoat (C17:0) telah terbukti memilikihubungan positif dengan kesehatan yang berhubungandengan beberapa etiologi penyakit, dari beberapa pe-nelitian menjelaskan bahwa asam heptadekanoat (C17:0) memiliki hubungan dengan penurunan risiko untukmengembangkan penyakit metabolik seperti diabetesmelitus tipe 2, multipel sklerosis dan penyakit jantungkoroner dengan menganggap bahwa asam lemak ini da-pat meningkatkan fluiditas membran ke tingkat yangsama dengan asam lemak tak jenuh ganda, sehinggaOCS-FAs (C15:0 dan C17:0) penting untuk memenuhikisaran homeostasis yang kompatibel dengan persyarat-an fungsionalitas membran yang diperlukan6.

Daftar Pustaka1. Montgomery MK, Turner N. Mitochondrial dysfun-

ction and insulin resistance: an update. Endocrineconnections. 2015;4(1):R1–R15.

2. Wang CH, Chi KT, Wei YH. Mitochondrial dysfun-ction in insulin insensitivity and type 2 diabetes andnew insights for their prevention and management.Insulin Resistance. 2012;p. 27.

3. NM Weijers R. Lipid composition of cell membranesand its relevance in type 2 diabetes mellitus. Currentdiabetes reviews. 2012;8(5):390–400.

Jurnal Kedokteran

Asam lemak hepatadekanoat 5

4. Pfeuffer M, Jaudszus A. Pentadecanoic and hepta-decanoic acids: multifaceted odd-chain fatty acids.Advances in Nutrition. 2016;7(4):730–734.

5. Murray RK, Granner DK, Mayes PA, Rodwell VW.Illustrated Biochemistry. New York: Mc Graw Hill;2003.

6. Jenkins B, West J, Koulman A. A review of odd-chain fatty acid metabolism and the role of pentade-canoic acid (C15: 0) and heptadecanoic acid (C17: 0)in health and disease. Molecules. 2015;20(2):2425–2444.

7. Wongkittichote P, Mew NA, Chapman KA.Propionyl-CoA carboxylase–a review. Moleculargenetics and metabolism. 2017;122(4):145–152.

8. Heimann E, Nyman M, Degerman E. Propionic acidand butyric acid inhibit lipolysis and de novo lipoge-nesis and increase insulin-stimulated glucose uptakein primary rat adipocytes. Adipocyte. 2015;4(2):81–88.

9. Al-Lahham S, Roelofsen H, Rezaee F, Weening D,Hoek A, Vonk R, et al. Propionic acid affects im-mune status and metabolism in adipose tissue fromoverweight subjects. European journal of clinicalinvestigation. 2012;42(4):357–364.

Jurnal Kedokteran