Apoptosis
-
Upload
boling-bolin -
Category
Documents
-
view
25 -
download
4
description
Transcript of Apoptosis
OLEH: Dr.FITRIANI LUMONGGA
APOPTOSIS
DEPARTEMEN PATOLOGI ANATOMI FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SUMATERA UTARA MEDAN
2008
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
asal dari bahasa Greek , yang artinya gugurnya putik
tangnya. Pada tahun 1972 , Kerr J.F , Wyllie A.H
kan artikel British Journal Of Cancer dengan judul : Apo
nomen with wide ranging implication in tissue kine
entang proses kematian normal pada sel yang disebut den
ang terprogram atau apoptosis merupakan suatu kompon
bangan dan pemeliharaan kesehatan pada organisme m
erupakan respon terhadap berbagai stimulus dan selam
an diregulasi, sel yang mati kemudian difagosit oleh makro
an nekrosis, pada nekrosis terjadi kematian sel tidak terko
rosis akan membesar dan kemudian hancur dan lisis pa
an respon terhadap inflamasi.
Pendahuluan
Setiap organisme yang hidup terdiri dari ratusan tipe sel , yang semuanya berasal dari
fertilisasi sel telur. Selama perkembangannya sejumlah sel bertambah secara dramatis
yang kemudian akan membentuk berbagai jenis jaringan dan organ. Seiring dengan
pembentukan sel yang baru tersebut, sel yang mati merupakan proses regulasi yang
normal pada sejumlah sel dari jaringan. Pengendalian terhadap eliminasi sel-sel yang
mati ini disebut dengan kematian sel yang terprogram atau apoptosis.
Apoptosis ber bunga ataupun
daun dari ba , Currie A.R
mempublikasi ptosis: a basic
bioligical phe tic. Artikel ini
menjelaskan t gan apoptosis.
Kematian sel y en yang normal
pada perkem ultiseluler. Sel
yang mati ini m a apoptosis sel
ini dikontrol d fag. Apoptosis
berbeda deng ntrol .Sel yang
mati pada nek da satu daerah
yang merupak
Pada apoptosis sel-sel yang mati memberikan sinyal yang diperantarai oleh beberapa
gen yang mengkode protein untuk enzym pencernaan yang disebut dengan caspase.
Gen caspase ini merupakan bagian dari cystein protease yang akan aktif pada
perkembangan sel maupun merupakan sinyal untuk aktif pada destruksi sel tersebut.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
si virus, keadaan yang mengakibatkan stress pada sel . K
asi radiasi maupun bahan kimia toxic juga dapat mencetu
ivasi tumor supresor gen p53. Keputusan untuk apoptosis
sendiri, dari jaringan disekitarnya ataupun dari sel yang t
stem. Pada keadaan ini fungsi apoptosis adalah untuk m
k, mencegah sel menjadi lemah oleh karena kurangn
enyebaran infeksi virus.
hankan homeostasis
nisme dewasa, jumlah sel dalam suatu organ atau jaringa
daan yang relatif konstan. Proses keseimbangan ini te
is yang dibutuhkan oleh makhluk hidup untuk m
internalnya.
gan (homeostasis) ini dapat tercapai bila kecepatan
eimbang dengan kematian sel. Bila keseimbangan ini ter
Fungsi Apoptosis
Kematian sel melalui apoptosis merupakan fenomena yang normal, yaitu terjadi
eliminasi sel yang tidak diperlukan lagi. Proses apoptosis secara fisiologis diperlukan
untuk :
1. Terminasi sel
Apoptosis dapat terjadi pada sel yang mengalami kerusakan yang tidak bisa di
repair,infek erusakan DNA
akibat ionis skan apoptosis
melalui akt dapat berasal
dari sel itu ermasuk dalam
immune sy engangkat sel
yang rusa ya nutrisi dan
mencegah p
2. Memperta
Pada orga n harus berada
dalam kea rmasuk dalam
homeostas empertahankan
lingkungan
Keseimban mitosis pada
jaringan s ganggu, maka
akan dapat mengakibatkan :
• Bila kecepatan pembelahan sel lebih tinggi daripada kecepatan kematian sel
→ terbentuk tumor
• Bila kecepatan pembelahan sel lebih rendah dari kecepatan kematian sel →
jumlah sel menjadi berkurang.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
mfosit
ngan limfosit B dan Limfosit T pada tubuh manusia me
ng kompleks , yang akan membuang sel-sel yang berp
otoksik T sel dapat secara langsung menginduksi apop
bukanya suatu celah pada target membran dan pelepasa
gawali proses apoptosis. Celah ini dapat terjadi melalui
anul yang berisi granzyme B, serine protease yang dapa
elalui pemecahan residu aspartat.
monal pada usia dewasa.
apat terjadi misalnya pada pelepasan sel endometrium
regresi pada payudara setelah masa menyusui dan
da menopause.
3. Perkembangan embryonal
Kematian sel yang terprogram merupakan bagian dari perkembangan jaringan.
Pada masa embryo , perkembangan suatu jaringan atau organ didahului oleh
pembelahan sel dan diferensiasi sel yang besar-besaran dan kemudian dikoreksi
melalui apoptosis.
Contoh: bila terjadi gangguan proses apoptosis , berupa diferensiasi inkomplit pada
pembelahan jari-jari akan mengakibatkan syndactyly.
4. Interaksi li
Perkemba rupakan suatu
proses ya otensi menjadi
rusak. Cyt tosis pada sel
melalui ter n zat-zat kimia
untuk men adanya sekresi
perforin, gr t mengaktivasi
caspase m
5. Involusi hor
Apoptosis d selama siklus
menstruasi, atresia folikel
ovarium pa
Perbedaan Apoptosis Dengan Nekrosis
Proses apoptosis berbeda dengan nekrosis. Nekrosis merupakan kematian sel yang
terjadi pada organisme hidup yang dapat disebabkan oleh injury maupun infeksi. Pada
nekrosis terjadi perubahan pada inti yang pada akhirnya dapat menyebabkan inti
menjadi lisis dan membrane plasma menjadi rupture.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
Pada apoptosis terjadi kematian sel yang terprogram dan membran inti tidak ruptur ,
dan inti mengalami fragmentasi yang kemudian mengirimkan siinyal kepada sel yang
berada didekatnya untuk difagosit.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
n i c altoo l s.com/images / gene/apoptosis_process.jpg http://images1.cli
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
ptosis
sis dikendalikan oleh berbagai tingkat sinyal sel, yang da
rinsik maupun intrinsik . Yang termasuk pada sinyal ekstri
Proses Apo
Proses apopto pat berasal dari
pencetus ekst nsik antara lain
hormon, faktor pertumbuhan, nitric oxide dan cytokine. Semua sinyal tersebut harus
dapat menembus membran plasma ataupun transduksi untuk dapat menimbulkan
respon.
Sinyal intrinsik apoptosis merupakan suatu respon yang diinisiasi oleh sel sebagai
respon terhadap stress dan akhirnya dapat mengakibatkan kematian sel. Pengikatan
reseptor nuklear oleh glukokortikoid, panas, radiasi, kekurangan nutrisi, infeksi virus
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
ni diinisiasi oleh pengikatan receptor kematian pada perm
sel. Reseptor kematian merupakan bagian dari reseptor
ng terdiri dari cytoplasmic domain , berfungsi untuk m
Reseptor kematian yang diketahui antara lain TNF resep
an dengan protein Fas (CD95). Pada saat Fas ber
membran menuju ligand (FasL). Tiga atau lebih molekul
plasmic death domain membentuk binding site untuk a
as –associated death domain). FADD ini melekat pada res
berikatan dengan bentuk inaktif dari caspase 8. Molekul
dian dibawa keatas dan kemudian pecah menjadi caspase
ni kemudian mencetuskan cascade aktifasi caspase
fkan procaspase lainnya dan mengaktifkan enzym untuk
ekusi.
dan hipoksia merupakan keadaan yang dapat menimbulkan pelepasan sinyal apoptosis
intrinsik melalui kerusakan sel.
Sebelum terjadi proses kematian sel melalui enzym, sinyal apoptosis harus
dihubungkan dengan pathway kematian sel melalui regulasi protein. Pada regulasi ini
terdapat dua metode yang telah dikenali untuk mekanisme apoptosis , yaitu : melalui
mitokondria dan penghantaran sinyal secara langsung melalui adapter protein.
1. Ektrinsik Pathway (di inisiasi oleh kematian receptor)
Pathway i ukaan sel pada
berbagai tumor nekrosis
faktor ya engirim sinyal
apoptotic. tor tipe 1 yang
dihubungk ikatan dengan
ligandnya, Fas bergabung
dan cyto dapter protein,
FADD (F eptor kematian
dan mulai procaspase 8
ini kemu 8 aktif.
Enzym i dan kemudian
mengakti mediator pada
fase eks
Pathway ini dapat dihambat oleh protein FLIP, tidak menyebabkan pecahnya
enzym procaspase 8 dan tidak menjadi aktif.
2. Intrinsik (Mitokondrial) Pathway
Pathway ini terjadi oleh karena adanya permeabilitas mitokondria dan pelepasan
molekul pro-apoptosis ke dalam sitoplasma,tanpa memerlukan reseptor kematian.
Faktor pertumbuhan dan siinyal lainnya dapat merangsang pembentukan protein
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
ria. Di dalam cytosol, cytochrom c berikatan dengan
activating factor-1) dan mengaktivasi caspase-9. Prot
eperti Apoptosis Inducing Factor (AIF)memasuki sitop
inhibitor apoptosis yang pada keadaan normal untuk
aspase.
menerima sinyal yang sesuai untuk apoptosis, selanju l
akan mengalami degradasi yang diaktifasi oleh caspase
ulai apoptosis , secara mikroskopis akan mengalami perub
ngerut dan lebih bulat , karena pemecahan proteinaseo
spase
sma tampak lebih padat
antiapoptosis Bcl2, yang berfungsi sebagai regulasi apoptosis. Protein anti
apoptosis yang utama adalah : Bcl-2 dan Bcl-x, yang pada keadaan normal
terdapat pada membran mitokondria dan sitoplasma.
Pada saat sel mengalami stress, Bcl-2 dan Bcl-x menghilang dari membran
mitokondria dan digantikan oleh pro-apoptosis protein, seperti Bak, Bax, Bim.
Sewaktu kadar Bcl-2, Bcl-x menurun, permeabilitas membran mitokondria
meningkat , beberapa protein dapat mengaktifkan cascade caspase. Salah satu
protein tersebut adalan cytochrom-c yang diperlukan untuk proses respirasi pada
mitokond protein Apaf-1
(apoptosis ein mitokondria
lainnya, s lasma dengan
berbagai menghambat
aktivasi c
1. Eksekusi
Setelah sel tnya organela-
organela se proteolitik.
Sel yang m ahan :
a. Sel me us sitoskeleton
oleh ca
b. Sitopla
c. Kromatin menjadi kondensasi dan fragmentasi yang padat pada membran inti
(pyknotik). Kromatin berkelompok dibagian perifer , dibawah membran inti
menjadi massa padat dalam berbagai bentuk dan ukuran.
d. Membran inti menjadi diskontinue dan DNA yang ada didalamnya pecah menjadi
fragmen-fragmen (karyorheksis). Degradasi DNA ini mengakibatkan inti
terpecah menjadi beberapa nukleosomal unit
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
atan sel yang mati
ati pada tahap akhir apoptosis mempuyai suatu fagositoti
nya ( cth : phosphatidylserine). Phosphatidylserine ini
ada pada permukaan cytosolic dari plasma membran, teta
ersebar pada permukaan ekstraseluler melalui protei
merupakan suatu penanda sel untuk fagositosis o
reseptor yang sesuai, seperti makrofag. Selanjutny
melalui engulfment pada molekul tersebut. Pengangkata
osit terjadi tanpa disertai dengan respon inflamasi.
e. Membran sel memperlihatkan tonjolan-tonjolan yang iregular / blebs pada
sitoplasma
f. Sel terpecah menjadi beberapa fragmen , yang disebut dengan apoptotic bodies.
g. Apoptotic bodies ini akan difagosit oleh sel yang ada disekitarnya.
2. Pengangk
Sel yang m k molekul pada
permukaan pada keadaan
normal ber pi pada proses
apoptosis t n scramblase.
Molekul ini leh sel yang
mempunyai a sitoskeleton
memfagosit n sel yang mati
melalui fag
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
roses Apoptotic
nker
es apoptosis dapat terjadi kegagalan pada pathway
kan terjadinya kanker. Kegagalan ini lebih sering terjadi
Defek Pada
1. Terjadi ka
Pada pros , yang akan
menyebab pada intrinsik
patway dibanding pada ekstrinsik pathway , karena intrinsic pathway ini lebih sensitif
dan paling sering disebabkan oleh mutasi dari gen p53 . Gen p53 ini merupakan
tumor supresor gen yang terakumulasi bila DNA mengalami kerusakan. Fungsi dari
p53 ini yaitu mencegah replikasi sel pada sel yang rusak secara genetik melalui
penghentian siklus sel pada fase G1 atau interfase, sehingga sel mempunyai waktu
untuk repair. Selain itu gen ini juga berfungsi untuk mencetuskan apoptosis bila
kerusakan sel cukup luas dan terjadi kegagalan pada repair.
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
nyebabkan penurunan regulasi, sehingga sel kehilanga
asi apoptosis yang dapat menimbulkan kanker.
mia B sel dan lymphoma, terdapat peningkatan kadar Bcl2
sinyal apoptosis . 3.4
tas HIV
as HIV terutama disebabkan oleh deplesi dari CD4+ T at
menurunkan sistem immun. Salah satu mekanism kan
deplesi ini adalah apoptosis, yaitu melalui pathway :
zym menyebabkan inaktif anti apoptosis Bcl-2 dan sec
ktifkan pro-apoptotic procaspase 8.
ari HIV dapat meningkatkan kadar protein seluler yang m
as- mediated apoptosis.
Bila terjadi mutasi pada gen p53 dapat mengakibatkan disregulasi gen ini sehingga
terjadi kegagaalan apoptosis dan sel yang rusak terus mengalami replikasi dan
akhirnya terjadi kanker.
Faktor lain yang berperan pada tumor genesis adalah keseimbangan antara
proapoptosis dan antiapoptosis dari kelompok Bcl2. Pada sel tumor, mutasi dari gen
Bcl2 dapat menyebabkan peningkatan ekspresi yang dapat menekan fungsi normal
dari protein proapoptosis, BAX dan BAK. Jika terjadi mutasi pada gen BAX dan BAK
dapat me n kemampuan
untuk regul
Pada leuki sehinga dapat
meghambat
2. Progresifi
Progresifit -helper limfosit
yang dap e yang dapat
menyebab
a. HIV en ara bersamaan
menga
b. Produk d empunyai efek
pada F
c. Protein HIV menurunkan sejumlah CD4 pada membran sel
d. Pelepasan partikel virus dan protein yanng terdapat pada ekstraselular fluid
dapat mencetuskan apoptosis pada sel T helper yang berada didekatnya.
e. HIV menurunkan pembentukan molekul yang merupakan penanda sel untuk
apoptosis, sehingga memberikan waktu pada virus untuk terus bereplikasi
f. Sel CD4+ yang terinfeksi juga menerima sinyal kematian dari sel T cytotoksik
yang dapat menyebabkan apoptosis
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
Natural Killer dan sel T cytotoksik) sehingga mencetu
sis pada sel yang terinfeksi.
nyakan virus dihubungkan dengan terjadinya kanker oleh
el untuk apoptosis, antara lain :
pa Human Papilloma Virus (HPV) , dihubungkan den
teri, karena virus ini menghasilkan protein E6 yang dapa
babkan inaktifasi promoter p53 untuk apoptosis
n-Barr Virus (EBV), dapat menyebabkan mononukleosis
isebabkan oleh karena EBV menghasilkan protein yan an
menghasilkan protein lainnya yang dapat men
katkan produksi Bcl2. Semua protein yang dihasil
kibatkan sel menjadi lebih resisten untuk apoptosis da
ferasi terus menerus.
3. Infeksi Virus
Virus dapat mencetuskan peristiwa apoptosis melalui beberapa mekanisme :
a. pengikatan receptor
b. aktifasi protein kinase R
c. interaksi dengan p53
d. Ekpresi dari protein virus yang bergabung dengan MHC protein pada permukaan
sel yang terinfeksi, menyebabkan pengenalan oleh sel pada sistem immun
(misal : skan terjadinya
apopto
Pada keba karena virus ini
mencegah s
• Bebera gan carcinoma
cerviks u t berikatan dan
menye
• Eipstei dan lymphoma.
Hal ini d g mirip dengan
Bcl2 d yebabkan sel
mening kan ini dapat
menga n sel menjadi
berproli
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008
, available at : http://en.wikipedia . org/wiki/apoptosis
available at : http://www.scq.ubc.ca/apoptosis
available at :cox.miami.edu/~cmallery/150/special/apoptosis.htm
available at :rs.rcn.com/jkimball.ma.ultranet.BiologyPages/A/Apoptosis.
available at :w.sgul.ac.uk/depts/immunology/~dash/apoptosis
available at:wikipedia.org/wiki/Apoptosis
in cancer, available at w.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10688869
ng Apoptosis to Destroy Cancer Cells n2004.cancer.gov/discovery/apoptosis.htm
DAFTAR PUSTAKA
1. Kumar V, Abbas AK, Fausto N, Neoplasia. In: Robbins and Cotran PathologyBasis of Disease. 7th Ed, Philadelphia. Elsevier Saunders. 2005:1041- 1042
2. DeVita V, Rosenberg S, Cancer Principal & Practice of Oncology , Book 1 , 7th Ed.Lippincott Williams and Wilkins , 2005 : 95 - 102
3. Chandrasoma P,Taylor CR. Cell Degeneration & Necrosis. In: Concise Pathology.3rd .McGraw-Hill.1995:4-5
4. Apoptosis
5. Apoptosis,
6. Apoptosis, http://fig.
7. Apoptosis,http://use html
8. Apoptosis, http://ww
9. Apoptosis, http://id.
10. Apoptosis http://ww
11. Harnessi http://pla
Dr. Fitriani Lumongga : Apoptosis, 2008USU Repository © 2008