Isolasi Senyawa Flavonoid Aktif Berkhasiat Sitotoksik Dari Daun ...
APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM PENENTUAN … fileObat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi...
-
Upload
nguyenkhanh -
Category
Documents
-
view
229 -
download
0
Transcript of APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM PENENTUAN … fileObat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi...
APLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAMAPLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAMAPLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAMAPLIKASI KONTROL OPTIMUM DALAM
PENENTUAN INTERVAL WAKTU PENENTUAN INTERVAL WAKTU PENENTUAN INTERVAL WAKTU PENENTUAN INTERVAL WAKTU
DAN DAN DAN DAN DOSIS OPTIMALDOSIS OPTIMALDOSIS OPTIMALDOSIS OPTIMAL
PADA KEMOTERAPI KANKERPADA KEMOTERAPI KANKERPADA KEMOTERAPI KANKERPADA KEMOTERAPI KANKER
Yopi Andry LesnussaYopi Andry LesnussaYopi Andry LesnussaYopi Andry Lesnussa
NRP. 120 8201 007NRP. 120 8201 007NRP. 120 8201 007NRP. 120 8201 007
Oleh :Oleh :Oleh :Oleh :
Program Pascasarjana Program Pascasarjana Program Pascasarjana Program Pascasarjana Jurusan Matematika, FMIPAJurusan Matematika, FMIPAJurusan Matematika, FMIPAJurusan Matematika, FMIPA
Institut Teknologi Sepuluh Nopember SurabayaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember SurabayaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember SurabayaInstitut Teknologi Sepuluh Nopember Surabaya
Dosen Pembimbing :Dosen Pembimbing :Dosen Pembimbing :Dosen Pembimbing :Subchan, M.Sc, Ph.DSubchan, M.Sc, Ph.DSubchan, M.Sc, Ph.DSubchan, M.Sc, Ph.D
ABSTRAKABSTRAKABSTRAKABSTRAK
Konstruksi model matematis dari suatu fenomena, dalam bidang matematika biologi merupakan hal yang sangat penting. Salah satunya, dapat diterapkan dalam proses kemoterapi kanker. Sebagai salah satu penyakit yang mematikan, pengobatan kemoterapi kanker perlu dioptimalkan untuk mencegah proliferasi sel yang tidak terkendali. Namun, proses kemoterapi yang tidak tepat, dapat berakibat fatal bagi pasien penyakit kanker. Sehingga, interval waktu dan dosis yang tepat dalam kemoterapi sangat efektif untuk mengurangi ukuran kanker. Permasalahan kemoterapi kanker dimodelkan sebagai permasalahan optimal dimana penentuan dosis obat optimal merupakan fungsi tujuannya. Permasalahan optimal selanjutnya ditransformasikan menjadi permasalahan pemograman nonlinier (PNL), yang selanjutnya diselesaikan dengan software pemograman nonlinier (PNL).
Latar Belakang
Masalah
LATAR BELAKANG KANKER
PengertianPengertianPengertianPengertian
kankerkankerkankerkanker
Penyebab
kanker
Jenis-jenis
kanker
Kemoterapi
kanker
Pengobatan
kanker
Efek samping
KemoterapiDefenisi
Dosis Obat
Jenis obat
Kemoterapi
Latar
Belakang
KANKER
Definisi KankerDefinisi KankerDefinisi KankerDefinisi Kanker
Kanker adalah segolongan penyakit paling berbahaya yang ditandai dengan pembelahan sel-sel jaringan tubuh yang tidak normal, berkembang dengan cepat, tidak terkendali dan akan terus membelah diri. Sel-sel tersebut mampu menyerang jaringan biologis lainnya, yang bersebelahan (invasi) maupun yang jauh (metastasis). Pertumbuhan yang tidak terkendali tersebut, menyebabkan mutasi di gen vital yang mengontrol pembelahan sel. Beberapa mutasi dapat mengubah sel normal menjadi sel kanker.
GGGGamamamambbbbaaaarrrr. PembelahanPembelahanPembelahanPembelahan SelSelSelSel
Beberapa Penyebab KankerBeberapa Penyebab KankerBeberapa Penyebab KankerBeberapa Penyebab Kanker
� Virus (virus HPV, virus
hepatitis B dan C)
� Radiasi Sinar Ultraviolet
(kanker kulit)
� Zat kimia (Asbes, benzena,
kadmium, dan lain-lain)
� Alkohol
� Makanan berlemak
� Faktor Keturunan
JenisJenisJenisJenis----jenis Pengobatan Kanker jenis Pengobatan Kanker jenis Pengobatan Kanker jenis Pengobatan Kanker
� Bedah (Operasi)
� Radioterapi
� Kemoterapi
� Terapi Hormon
� Immunoterapi
� Kombinasi
GGGGamamamambbbbaaaar. Obat Kemoterapir. Obat Kemoterapir. Obat Kemoterapir. Obat Kemoterapi
Definisi Kemoterapi KankerDefinisi Kemoterapi KankerDefinisi Kemoterapi KankerDefinisi Kemoterapi Kanker
Kemoterapi kanker adalah tindakan / terapi pemberian
senyawa kimia (obat kanker) untuk mengurangi,
menghilangkan atau menghambat pertumbuhan sel-sel
kanker dalam tubuh pasien.
Obat-obatan yang sering digunakan dalam kemoterapi
misalnya golongan siklofosfamid, methotreksat, dan
beberapa obat sitotoksik seperti amsacrine, cisplatin,
cyclophosphamide, cytarabine, mustine, anthracycline,
dll
www.medicastore.com
Efek Samping Kemoterapi
� Lemas,
� Mual dan Muntah,
� Gangguan Pencernaan,
� Rambut Rontok,
� Otak dan Saraf mati rasa,
� Kulit kering dan berubah
warna, dan lain-lain.
Perumusan Masalah
a. Bagaimana menentukan interval waktu optimum untuk kemoterapi kanker.
b. Berapa dosis obat optimal dalam pengobatan kemoterapi kanker
Tujuan Penelitian
Untuk menerapkan konsep kendali optimal dalam
menganalisa dan menyelesaikan model dari
permasalahan waktu optimum dan dosis optimum
dalam kemoterapi kanker.
Batasan Masalah
a. Penyelesaian model matematis dari sel kanker
secara umum, untuk menentukan dosis obat
optimum sebagai variabel kendali yang
difokuskan pada proliferasi dan apoptosis sel
kanker.
b. Penyelesaian masalah kendali optimum hanya
untuk fungsi tujuan yang berbentuk kendali
kuadratik.
Manfaat Penelitian
a. Diperoleh informasi tentang kapan selang waktu
optimum yang efektif dalam kemoterapi panyakit
kanker.
b. Diketahui seberapa baik dosis optimum dari suatu
obat yang dapat diberikan kepada penderita
kanker dalam pengobatan kemoterapi kanker
Kajian Pustaka
Pertumbuhan Gompertzian dari Immunoglobulin G
(IgG) berbagai jenis sel myeloma dan mengembangkan
suatu persamaan differensial tunggal dari reaksi obat
pada sel.
Swan & Vincent (1977)
Interaksi teori kendali optimum dengan kemoterapi
kanker yang meliputi 3 bidang yaitu melibatkan model
kinetik pertumbuhan miscellaneous, model siklus sel
dan klasifikasi model yang meliputi model sel normal
dan sel tumor.
Swan G. W. (1990)
Obat-obatan anti kanker ditujukan untuk
meminimalkan ukuran tumor dimana secara
analitik, gradien dari semua konstrain
dikonstruksi dan masalah kendali optimum
diselesaikan secara umum. Dengan menggunakan
persamaan Gompertz untuk menggambarkan
pertumbuhan populasi dari sel kanker dan
persamaan Bellman untuk konsentrasi obat pada
kemoterapi kanker.
(Martin, 1992)
Teori kendali optimum untuk menganalisis bagaimana
menghitung pengaruh negatif dan kendala dari tumor
pada sel normal yang mempengaruhi penerapan obat
optimum dalam kemoterapi kanker dan menentukan
aturan optimum yang meminimalkan sel kanker pada
akhir periode terapi dengan mempertahankan populasi
sel normal.
Matveev, (2002)
Model pertumbuhan tumor yang diselesaikan oleh suatu
sistem persamaan populasi dinamik yang didasarkan pada
persaingan antara sel normal dan sel tumor.
Itik, dkk. (2009)
Hubungan kendali optimal dengan terapi obat dan
menguji atau membandingkan berbagai strategi
pengendalian optimal termasuk kendali kuadrat,
kendali linier dan ruang kendala
de Phillis, dkk., (2007)
Masalah kendali optimum yang dirumuskan dan
diselesaikan untuk model sel cycle nonspesifik dan sel
cycle spesifik sehingga mendapatkan jadwal kemoterapi
yang efektif untuk meminimalkan ukuran tumor dan
membatasi kerusakan pada sel normal.
Pinky (2008)
Fungsi Tujuan (Indeks Performa)
Bentuk Bolza :
[ ] ( )∫+=∈
T
ffUu
dttptutxLtptxJ0
,),(),(,),(min ϕ
Bentuk Lagrange :
( )∫=∈
T
UudttptutxLJ
0
,),(),(min
Bentuk Meyer :
[ ]ffUu
tptxJ ,),(min ϕ=∈
Kendala-kendala
diketahuixRxx n00)0( ∈=
( ) nmn RRftutxfx →= +:)(),(&
( )diketahuitnp
RRRRttx
f
pnpff
,
,:0),(
≤
→×∈= +ψψ
( ) qmnq RRCRtutxC →∈≤ +:0)(),(
( ) sns RRSRtxS →∈≤ :0)(
Subchan, (2009)
Software yang digunakan
DOTcvpSBDOTcvpSBDOTcvpSBDOTcvpSB
Dynamic Optimization Trajectory Control Vector
Parameterization System Biology (DOTcvpSB
versi R2010_E3 ) merupakan salah satu toolbox
matlab untuk optimisasi dinamik dalam bidang
biologi
Hirmajer, dkk., (2009)
Skema solusi masalah dinamik optimasi
dengan DOTcvpSB
Iterasi Iterasi Iterasi Iterasi PNLPNLPNLPNL
DOTcvp
SB
DOTcvp
SB
DOTcvp
SB
DOTcvp
SB
Definisikan Definisikan Definisikan Definisikan masalah optimasimasalah optimasimasalah optimasimasalah optimasi
Sistem IntegrasiSistem IntegrasiSistem IntegrasiSistem Integrasi
Integrasi sensitivityIntegrasi sensitivityIntegrasi sensitivityIntegrasi sensitivity
Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan Perhitungan fungsi tujuan dan kendaladan kendaladan kendaladan kendala
Konvergen?Konvergen?Konvergen?Konvergen?
DiperolehDiperolehDiperolehDiperolehpenyelesaian optimalpenyelesaian optimalpenyelesaian optimalpenyelesaian optimal
Tidak
Ya
Metoda Penelitian
Metoda Penelitian
Mengidentifikasi dan menganalisis masalahMengidentifikasi dan menganalisis masalahMengidentifikasi dan menganalisis masalahMengidentifikasi dan menganalisis masalah
Menentukan model matematika dari kemoterapi kankerMenentukan model matematika dari kemoterapi kankerMenentukan model matematika dari kemoterapi kankerMenentukan model matematika dari kemoterapi kanker
Mengimplementasikan dengan program komputerMengimplementasikan dengan program komputerMengimplementasikan dengan program komputerMengimplementasikan dengan program komputer
Simulasi dan analisa hasil simulasiSimulasi dan analisa hasil simulasiSimulasi dan analisa hasil simulasiSimulasi dan analisa hasil simulasi
Membuat laporan penelitian dan diseminasiMembuat laporan penelitian dan diseminasiMembuat laporan penelitian dan diseminasiMembuat laporan penelitian dan diseminasi
MulaiMulaiMulaiMulai
SelesaiSelesaiSelesaiSelesai
Hasil dan
Pembahasan
Sistem Dinamik
de Phillis L.G, dkk., (2007)
MTKNTcbTaTT T−−−= 1)1(&
MNKpNTNTh
TgfNN N−−
++−= 1α&
MCKCC C−−= βα2&
)(tVMM M+−= γ&
(1)
(2)
(3)
(4)
Notasi Model Matematika
• T(t) : Populasi Sel kanker
• N(t) : Populasi Sel Effektor-Immun
• C(t) : Populasi Sel Sirkulasi Limposit
• M(t) : Konsentrasi Obat Kemoterapi
Kondisi Awal (Initial Condition)
00
00
)0(,)0(
)0(,)0(
MMCC
NNTT
====
9,00 x 10-1Laju penurunan kemoterapi obathari-1γ13
1,20 x 10-2Laju kematian dari sirkulasi limposithari-1β12
7,50 x 108Konstanta sumber dari sirkulasi limpositsel hari-1α211
1,20 x 104Konstanta sumber dari sel effektorsel hari-1α110
2,00 x 10-11Laju inaktivasi sel effektor oleh sel kankersel-1p9
8,00 x 10-1Bagian sel kanker dibunuh oleh kemoterapi
sel-1KT8
6,00 x 10-1Bagian sel effektor dan sirkulasi limposit dibunuh oleh kemoterapi
hari-1KC, KN7
2,02 x 101Koefisien steepnes dari kurva rekruitment sel effektor
sel2h6
1,5 x 10-2Laju rekruitment sel effektor maksimum oleh sel kanker
hari-1g5
4,12 x 10-2Laju kematian sel effektorhari-1f4
3,41 x 10-10Bagian sel kanker dibunuh oleh sel effektorsel-1 hari-1c13
1,02 x 10-141/b adalah kapasitas kankersel-1b2
4,31 x 10-3Laju pertumbuhan kankerhari-1a1
Nilai Estimasi
DeskripsiUnitParameterNo.
Tabel 1. Estimasi nilai parameter
Analisis Sistem Dinamik
Sistem dinamik pada persamaan (1)-(4) dapat ditentukan titik tetap dan ditentukan karakteristik stabilitasnya pada saat titik stasioner, sbb:
Andaikan dan di substitusi ke pers. (1)-(4), diperoleh :
MM VtV =)(
γMV
M =
)(tVMM M+−= γ&
)(0 tVM M+−= γ
(5)
Substitusi nilai M pers (5) ke pers 3, diperoleh:
[ ]MKNcbTaT T−−−= 1)1(0
MTKNTcbTaTT T−−−= 1)1(&
Sederhanakan pers (1), diperoleh :
MC VKC
+=
βγγα2
MCKCC C−−= βα2&
MCKC C−−= βα20
(6)
(7)
Untuk T=0 terdapat suatu titik keseimbangan
(equilibrium), jika disubstitusi ke pers (2),
diperoleh :
MNKpNTNTh
TgfNN N−−
++−= 1α&
(8)
MNKpNTNTh
TgfN N−−
++−= 10 α
MN VKfN
+=
γγα1
Matriks Jacobian
Matriks Jacobian dari pers (1)-(4) :
( )( )
−−−−
−+−−−
+−
−−−−+−
++
γβ
000
00
0
02
2
11
CKMK
NKgMKpTfgNpN
TKTcMKNcaabT
CC
NThT
NThh
TT
−−−−−−−−
−−
γβ
000
00
0
0001
CKMK
NKMKfpN
MKNca
CC
NN
T
Substitusi T=0, ke matriks jacobian :
Dari Matriks Jacobian dapat dipartisi ke dalam bentuk matriks ordo 2 x 2 sebagai berikut :
−−−−−−−−
−−
γβ
000
00
0
0001
CKMK
NKMKfpN
MKNca
CC
NN
T
Diperoleh matriks bagian hasil partisi sebagai berikut:
−−−−−
=MKfpN
MKNcaJ
N
T 0111
−=
NKJ
N0
0012
=
00
0021J
−−−−
=γ
β022
CKMKJ CC
Dari setiap matriks hasil partisi dihitung nilai eigennya dengan persamaan :
Dengan:
: merupakan matriks Jacobian ordo 2x2
e : merupakan nilai eigen
I : merupakan matriks identitas
Sehingga dapat diperoleh nilai-nilai eigen, sebagai berikut :
0=− IeJmn
mnJ
MKNcae T−−= 11
MKfe N−−=2
MKe C−−= β3
γ−=4e
(9)
γγγα MT
MN
VK
VKf
cae −
+−= 11
1
γMN VK
fe −−=2
γβ MC VK
e −−=3
γ−=4e
(10)
Substitusi nilai-nilai T, N, M, dan C persamaan (5)-(8) pada setiap persamaan nilai eigen (pers 9), maka dapat diperoleh:
Titik keseimbangan T=0 dikatakan stabil asimtotik lokal,
jika memenuhi:
011 <−+
−γγ
γα MT
MN
VK
VKf
ca (11)
Ketika (tidak ada pengobatan), disubstitusi ke
N, C, M pers (5)-(8), diperoleh :0=MV
0=Tf
N 1α=β
α2=C 0=M
Dengan menggunakan nilai estimasi parameter pada
tabel 1, titik-titik diatas tidak memenuhi pers (11)
sehingga tidak stabil asimtotik.
Ketika (ada pengobatan), maka diperoleh titik
T, M, C, dan N sbb:
1=MV
0=Tγ1=M
γ
αNK
fN
+= 1
γβ
αCK
C+
= 2
Dengan menggunakan nilai-nilai estimasi parameter
pada tabel 1, maka titik-titik diatas memenuhi pers.
(11) sehingga stabil asimtotik.
Fungsi Tujuan (Indeks Performa)
Indeks Performa yg akan diminimumkan dalam bentuk kendali kuadratik yang meliputi sel kanker dan dosis obat.
∫
+=ft
MM dttVtTVJ0
2 )(2
)()(ε
de Phillis L.G, dkk., (2007)
(11)
Teorema 4.1. (Karakteristik dari Kendali Optimum)
Diberikan suatu kendali optimum dan penyelesaian yang
berhubungan dengan sistem ruang yang meminimalkan
fungsi
terdapat variabel adjoint untuk memenuhi:
*MV
∫
+=ft
MM dttVtTVJ0
2 )(2
)()(ε
[ ]( )
1222111 −
+−+−++= N
Th
hgpNaMKNcabT T λλλ&
+++
−+= MKpTTh
TgfTc N2112 λλλ&
[ ]MKC+= βλλ 33&
γλλλλλ 43214 +++= CKNKTK CNT&
iλ 4,3,2,1=i
Bukti:
Persamaan Hamiltonian sbb:
Variabel kendali yang terbatas :
dan pengali akhir pada saat :
Persamaan Lagrangian sbb:
[ ]
[ ] [ ]MC
N
TM
VMMCKC
MNKpNTNTh
TgNf
MTKNTcbTaTVTH
+−+−−
+
−−+
+−
+−−−++=
γλβαλ
αλ
λε
423
12
112 )1(
2
1
10 ≤≤ MV
( ))(1)()()( 21 tVtWtVtWHL MM −−−=
0)( ≥tWi
( ) 00)()(1 =−tVtW M
0))(1()(2 =− tVtW M
*MV
Untuk memperoleh karakteristik dari dianalisis syarat perlu optimal
Gunakan asumsi pengoptimalan, diperoleh karakteristik kendali optimum untuk sebagai
Turunan kedua dari Lagrangian terhadap adalah positif, sehingga minimum terjadi pada .
0)()( 214 =+−+ tWtWVM λε
εελ )()( 214 tWtW
VM
−+−=
)(tVM
−=+
ελ4* ,1min)(tVM
MV*
MV
0)()( 21 =+−∂∂=
∂∂
tWtWV
H
V
L
MM
*MV
0=∂∂
MV
L
Simulasi secara numerik
Simulasi ini bertujuan untuk mendapatkan nilai
optimasi secara numerik dari fungsi kendali kuadratik
yang mengindikasikan dosis obat optimal, dengan
menggunakan nilai estimasi parameter pada tabel 1.
Proses simulasi dilakukan dengan waktu awal
dan waktu akhir atau proses simulasi
dilakukan selama hari (6 bulan). Nilai variabel
kendali berkisar diantara 0 dan 1.
00 =t180=ft
180±
Simulasi dibagi dalam 4 kasus:
00 NT > 00 CT >dandandandan
00 NT < 00 CT <dandandandan
00 NT > 00 CT <dandandandan
00 NT < 00 CT >dandandandan
Gbr 1. Grafik Variabel keadaan untuk dan
dengan , ,
0 50 100 150 2000
2
4
6
8x 10
10
Waktu (Hari)
Sel K
anke
rGrafik Populasi Sel Kanker
180 hari
T
0 50 100 150 2000
1
2
3x 10
5
Waktu (Hari)
Sel
Effe
ktor-
Imm
un
Grafik Populasi Sel Effektor
180 hari
N
00 NT > 00 CT >
0 50 100 150 2000
2
4
6x 10
10
Waktu (Hari)
Se
l Lim
pos
it
Grafik Populasi Sel Limposit
180 hari
C
Waktu (Hari)
0 50 100 150 2000
0.5
1
1.5
Waktu (Hari)
Ko
nsen
trasi
Ob
at
Grafik Konsentrasi Obat
180 hari
M
101060 xT = 20 105,3 xN = 3
0 1025,6 xC =
Gbr 2. Variabel kendali untuk
kasus dan
0 50 100 150 2000
0.5
1
Waktu (Hari)
Va
ria
be
l Ke
nd
ali
Grafik Variabel Kendali
180 hari
U
0 10 20 30 40 501
1.5
2
2.5
3x 10
11
Waktu (Hari)
Nila
i Fun
gsi
Tu
jua
n
Kurva Konvergen
45,93 detik
J
00 NT > 00 CT >
Gbr 3. Grafik kurva konvergen
kasus dan00 NT > 00 CT >
0 50 100 150 2000
500
1000
1500
Waktu (Hari)
Sel K
anke
rGrafik Populasi Sel Kanker
180 hari
T
0 50 100 150 2000
1
2
3
4x 10
5
Waktu (Hari)
Sel
Effe
ktor-Im
mun
Grafik Populasi Sel Effektor
180 hari
N
Waktu (Hari)
0 50 100 150 2000
2
4
6
8x 10
10
Waktu (Hari)
Sel L
imposi
t
Grafik Populasi Sel Limposit
180 hari
C
0 50 100 150 2000
0.5
1
1.5
Waktu (Hari)Konse
ntrasi
Obat
Grafik Konsentrasi Obat
180 hari
M
Gbr 4. Grafik Variabel keadaan untuk dan
dengan , ,00 CT <00 NT <
30 10=T 5
0 105,3 xN = 30 1025,6 xC =
0 50 100 150 2000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Waktu (Hari)
Va
riab
el K
end
ali
Grafik Variabel Kendali
180 hari
U
1 2 3 4 5 6 70
5000
10000
15000
Waktu (Hari)
Nila
i Fu
ng
si T
uju
an
Kurva Konvergen
6,33 detik
J
Gbr 5. Variabel kendali untuk
kasus dan 00 CT <00 NT < 00 CT <00 NT <Gbr 6. Grafik kurva konvergen
kasus dan
0 50 100 150 2000
5000
10000
15000
Waktu (Hari)
Sel
Kanke
r
Grafik Populasi Sel Kanker
180 hari
10 Grafik Populasi Sel Limposit
T
0 50 100 150 2000
1
2
3x 10
5
Waktu (Hari)
Sel E
ffekt
or-Im
mun
Grafik Populasi Sel Effektor
180 hari
Grafik Konsentrasi Obat
N
0 50 100 150 2000
2
4
6
8x 10
10
Waktu (Hari)
Sel L
imposi
t
Grafik Populasi Sel Limposit
180 hari
C
0 50 100 150 2000
0.5
1
1.5
Waktu (Hari)
Konse
ntra
si O
bat
Grafik Konsentrasi Obat
180 hari
M
Gbr 7. Grafik Variabel keadaan untuk dan
dengan , ,
00 NT >10
0 106 xT = 20 105,3 xN = 3
0 1025,6 xC =00 CT <
0 50 100 150 2000
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Waktu (Hari)
Va
riab
el K
en
dal
i
Grafik Variabel Kendali
180 hari
U
2 3 4 5 6 7 81
2
3
4
5
6x 10
4
Waktu (Hari)
Nila
i Fungsi
Tuju
an
Kurva Konvergen
7,89 detik
J
Gbr 8. Variabel kendali untuk
kasus dan 00 CT <Gbr 9. Variabel kendali untuk
kasus dan 00 NT > 00 CT < 00 NT >
0 50 100 150 200-5000
0
5000
10000
Waktu (Hari)
Sel
Kank
er
Grafik Populasi Sel Kanker
180 hari
T
0 50 100 150 2000
1
2
3x 10
10
Waktu (Hari)
Sel E
ffekt
or-Im
mun
Grafik Populasi Sel Effektor
180 hari
N
Waktu (Hari)
0 50 100 150 2000
2
4
6x 10
10
Waktu (Hari)
Sel L
imposi
t
Grafik Populasi Sel Limposit
180 hari
C
Waktu (Hari)
0 50 100 150 200-0.1
0
0.1
0.2
0.3
0.4
Waktu (Hari)K
ons
entra
si O
bat
Grafik Konsentrasi Obat
180 hari
M
Gbr 10. Grafik Variabel keadaan untuk dan
dengan , ,00 NT <
40 10=T 10
0 103xN = 20 1025,6 xC =
00 CT >
0 50 100 150 2000
0.2
0.4
0.6
Waktu (Hari)
Va
ria
be
l Ke
nd
ali
Grafik Variabel Kendali
180 hari
U
2 4 6 8 10 120
5000
10000
15000
Waktu (Hari)
Nila
i Fu
ng
si T
uju
an
Kurva Konvergen
10,67 detik
J
Gbr 11. Variabel kendali untuk
kasus dan
Gbr 12. Variabel kendali untuk
kasus dan 00 NT < 00 CT > 00 NT < 00 CT >
Tabel Tabel Tabel Tabel 2.... Hasil simulasi secara numerik untuk dosis obat.
45,9375
6,3281
7,8906
10,6719
116229226840,0514
1946,9221
19381,5628
980,1697
1.
2.
3.
4.
Waktu CPU
(detik)
Dosis optimum
(mg)
Simulasi untuk
KasusNo. ( )MVJ
0000 CTdanNT >>
0000 CTdanNT <<0000 CTdanNT <>
0000 CTdanNT ><
Hasil simulasi secara Numerik
Tabel Tabel Tabel Tabel 3. Hasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhirHasil simulasi untuk keadaan nilai akhir
Tf = 4,3399 x 10-16
Nf = 3,5088 x 106
Cf = 5,464 x 1010
Mf = 1,829 x 10-4
T0 = 104
N0 = 3 x 1010
C0 = 6,25 x 102
M0= 0
T0 <N0 dan T0 >C04.
Tf = 3,486 x 10-5
Nf = 2,8929 x 105
Cf = 5,11 x 1010
Mf = 1,794 x 10-6
T0 = 104
N0 = 3 x 102
C0 = 6,25 x 1010
M0= 0
T0 >N0 dan T0 <C03.
Tf = 4,4798 x 10-6
Nf = 2,905 x 105
Cf = 5,243 x 1010
Mf = 5,1988 x 10-7
T0 = 103
N0 = 3,5 x 105
C0 = 6,25 x 1010
M0= 0
T0 <N0 dan T0 <C02.
Tf = 1,5686 x 10-4
Nf = 2,7613 x 105
Cf = 4,325 x 1010
Mf = 2,5424 x 10-3
T0 = 6 x 1010
N0 = 3,5 x 102
C0 = 6,25 x 103
M0= 0
T0 >N0 dan T0 >C01.
Keadaan nilai akhir(Final state value)
Kondisi nilai awal(Initial condition)
Simulasi untuk kasus
No.
Analisa Hasil Simulasi
Simulasi secara numerik menghasilkan nilai fungsi tujuan yang diminimumkan terhadap populasi sel kanker untuk mendapatkan nilai dosis optimal sebagai variabel kendali. Pada tabel 2, menunjukan bahwa semakin besar populasi sel kanker, dibandingkan dengan populasi sel kekebalan tubuh maka semakin besar pula dosis yang diperlukan dalam proses pengobatan dan sebaliknya. Selain itu, peranan populasi sel kekebalan tubuh yang besar juga sangat berpengaruh dalam menekan dan membunuh sel kanker.
Obat-obatan yang digunakan dalam proses kemoterapi
selain berfungsi untuk membunuh dan menekan populasi
sel kanker diharapka juga dapat merangsang pertumbuhan
populasi sel kekebalan tubuh. Sehingga pada saat populasi
sel kanker mencapai titik keseimbangan nol dan proses
kemoterapi berhenti, maka fungsi pertahanan dan
kekebalan tubuh dapat digantikan oleh sel kekebalan
tubuh.
Hubungan nilai fungsi tujuan dan waktu CPU
mengindikasikan kekonvergenan, Kurva konvergen
mengindikasikan bahwa semakin cepat atau lambat suatu
nilai fungsi tujuan mencapai titik keseimbangan atau
mencapai nilai optimal.
Kesimpulan
1. Kondisi awal yang mewakili ukuran populasi sel kanker ( ), populasi effektor-immun ( ) dan populasi sel sirkulasi limposit ( ) sangat berpengaruh terhadap dosis obat optimal ( ) yang diterapkan dalam proses pengobatan.
2. Titik keseimbangan (equilibrium) T = 0, merupakan titik stabil dan dapat dipenuhi ketika nilai variabel kendali (dosis obat optimal).
3. Interval waktu yang diperlukan bagi dosis obat (kendali) untuk bereaksi atau bekerja dalam menghambat dan membunuh pertumbuhan sel kanker sangat dipengaruhi oleh jumlah populasi sel kanker dan jumlah populasi sel kekebalan tubuh
0T 0N
0C
( )MVJ
1=MV
4. Trayektori konsentrasi obat menurun drastis pada saat ukuran populasi kanker mencapai keseimbangan kanker nol, pada saat titik keseimbangan kanker nol maka populasi sel effektor - immun dan populasi sel sirkulasi limposit akan meningkat drastis.
5. Variabel kendali menurun drastis, hal ini mengindikasikan kekuatan dosis obat dalam menekan dan membunuh pertumbuhan sel kanker sehingga mendekati titik keseimbangan nol.
Kesimpulan
MV
Daftar Pustaka
Afenya E., (1996), “Mathematical Model of Cancer and their Relevant Insights”, Mathematical Biology and Medicine 9, 173-223.
Betts, J.T. (2001), Practical Methods for Optimal Control Using Nonlinear Programming, SIAM, University science center, Philadelphia.
de Phillis L.G., Gu W., Fister K.R, Head T., Maples K., Murugan A., Neal T., dan Yoshida K., (2007), “Chemoterapy for Tumors : an Analysis of the Dynamics and a Study of Quadratic and Linear Optimal Control”, Mathematical Biosciences 29, 292-315.
de Pinho M.R., Ferreira M.M., Ledzewicz U., dan Schaettler H., (2005), “A Model for Cancer Chemoterapy with State-Space Constrains”, Nonlinear Analysis 63, e2591-e2602.
Harold J.M., dan Parker R.S., (2009), “Clinically Relevant Cancer Chemoterapy Dose Scheduling via Mixed Integer Optimization”, Computer and Chemical Engineering 33, 2042-2054.
Itik M., Salamci M.U. dan Banks, S.P (2009), “Optimal Control of Drug Therapy in Cancer Treatment”, Nonlinear Analysis 71, e1473-e1486.
Lewis, F.L. (1995), Optimal Control 2nd Edition, John Willey and Sons, Inc., New Jersey.
Macdonald, F., Ford, C.H.J, dan Casson, A.G., (2005), Molecular Biology of Cancer, Second Edition, Garland Science/BIOS Scientific Publishers, London.
Martin, R.B. (1992), “Optimal Control Drug Scheduling of Cancer Chemoterapy”, Pergamon Press Ltd, Automatica 28, 1113-1123
Matveev A.S., dan Savkin A.V., (2002), “Application of Optimal Control Theory to Analysis of Cancer Chemoterapy Regimens”, Systems & Control Letters 46, 311-321.
Naidu, D.S. (2002), Optimal Control Systems, CRC PRESS, New York.
Piccoli B., dan Castiglione F., (2006), “Optimal Vaccine Scheduling in Cancer Immunotherapy”, Physica A 370, 672-680
Pinky D., Vivek D., dan Pistikopoulos, E.N., (2008), “Optimal Delivery of Chemotherapeutic Agents in Cancer”, Computers and chemical engineering 32, 99-107.
Pinch, E.R., (1992), Optimal Control and Calculus of Variations, Oxford Science Publications, New York.
Preziosi, L., (2003), “Cancer Modeling and Simulation”, Chapman & Hall/CRC Mathematical Biology and Medicine, New York.
Subchan, S., dan Zbikowski, R., (2009), Computational Optimal Control Tools and Practise, John Willey and Sons, Ltd, publication, United Kingdom.
Swan, G.W. (1990), “Role of Optimal Control Theory in Cancer Chemotherapy”, Mathematical Biosciences 101, 237-284.