ANTIPLATELET.ppt
-
Upload
weri-omhet-heryani -
Category
Documents
-
view
51 -
download
5
Transcript of ANTIPLATELET.ppt
ANTI PLATELET
ANTI PLATELET
Fisiologi hemostatis
Pembuluh darah yang bocor akan menginduksi formasi gumpalan darah guna mencegah kehilangan banyak darah dan mempercepat penyembuhan.
Formasi gumpalan harus melakukan lokalisasi untuk mencegah tersebarnya gumpalan dengan pembuluh yang tidak rusak.
Formasi lokalisasi gumpalan pada tempat luka di bagi menjadi 4 tahapan yang kadang-kadang overlapping.
Hemostasis primer
Tujuan dari hemostatis primer adalah terbentuknya platelet untuk menstabilisasi dengan cepat terjadinya kerusakan vaskuler.
Platelet adalah fragmen sel yang dibangun dari megakaryocyte sumsum tulang belakang. Bentuknya kecil, berupa ikatan membran terdiri dari sitoplasma dan intinya.
Reseptor glikoprotein didalam membran plasma platelet adalah mediator primer yang akan mengakivasi platelet.
Hemostatis primer mentransformasi platelet menjadi kondisi plug hemostatik melalui 3 reaksi : (1) Adhesi platelet, (2) Reaksi pelepasan granul platelet, (3) Agregasi platelet dan konsolidasi.
Adhesi Platelet
Reaksi pertama terjadi ketika kolagen subendothelial vaskular mengalami kerusakan.
Adhesi akan dimediasi oleh von Willebrand factor (vWF), suatu protein multimerik yang disekresi untuk mengaktivasi platelet dan ketika terjadi kerusakan endhotelium vaskular.
vWF berikatan dengan reseptor permukaan glycoprotein Ib (GPIb) pada membran platelet dan terikat pada subendhotelial collagen Ikatan ini memediasi adhesi platelet-collagen.
Adhesi Platelet dan Agregasi
Reakasi Pelepasan Granul Platelet
Reaksi pelepasan diinisiasi oleh ikatan agonis sel dan reseptor permukaan, yang diaktivasi protein intraseluler cascade fosforilasi dan akhirnya menyebabkan pelepasan granul. Secara spesifik, stimulasi oleh ADP, ephineprine, dan collagen akan mengaktivasi membran platelet phospholipase A2 (PLA2). PLA2 pada membran phospholipid dan adanya arrachidonic acid akan dikonversi menjadi cyclic endoperoxide oleh platelet cyclooxygenase.
Sintesa Thromboxane dikonversi dari cyclic endoperoxide menjadi Thromboxane A2 (TxA2). TxA2 melalui reseptor G protein-coupled menyebabkan vasokonstriksi pada bagian pembuluh yang rusak, dengan menginduksi penurunan kadar cAMP dalam sel otot polos pembuluh darah. TxA2 juga menstimulasi reaksi pelepasan granul platelet. ADP juga merupakan partikel yang penting untuk memediasi agregasi platelet.
Konsolidasi Agregasi Platelet
TxA2, ADP dan serat collagen adalah mediator potensial untuk terjadinya agregasi platelet. Ikatan TxA2 dengan Reseptor-TxA2 platelet akan mengaktivasi phospholipase C (PLC), yang akan menghidrilosa phosphatidylinositol 4,5-biphosphate (PIP2 ) menjadi Inosito 1,4,5-triphosphate ( lIP3 ) dan Diacylglycerol (DAG). IP3 akan meningkatkan Ca2+ pada cytosolic, DAG mengaktivasi protein kinase C (PKC) yang akan mengaktivasi phospholipase A2 (PLA2). PLA2 akan mengaktivasi GPIIb-IIIa suatu protein fungsional pada membran, sehingga membentuk ikatan fibrinogen dan akan terjadi agregasi platelet.
ADP juga merupakan partikel yang penting untuk memediasi agregasi platelet. Ada 2 sub tipe reseptor G proteinp-coupled platelet ADP yaitu Reseptor P2Y1 dan reseptor P2Y(ADP).
Virchow’triad
AntiplateletAda 3 golongan obat yang dapat digunakan untuk mengatsi
pembentukan thrombus yaitu : 1. anti platelet2. anticoagulan3. thrombolitik.
Pada maklah ini hanya difokuskan kepada obat anti platelet.
Golongan obat anti platelet dapat dikelompokan menjadi : inhibitor cyclooxygenase (COX)inhibitor phosphodieterase inhibitor reseptor ADP pathway antagonis GPIIb-IIIa.
1. Inhibitor Cyclooxygenase
Aspirin menghambat sintesis prostaglandin yang selanjutnya menghambat reaksi pelepasan platelet dan mempengaruhi agregasi normal platelet. Secara biokimia sintesis prostaglandin pada platelet dan sel endothelial merupakan dasar mekanisme kerja aspirin sebagai obat antiplatelet.
Aktivasi platelet dan sel endothelial menginduksi phosphplipase A2 (PLA2) pada membran phospholipid dan pelepasan arachidonic acid. Arahidonic acid akan ditranformasi menjadi cyclic endoperoxide yang dikenal dengan prostaglandin G2 (PGG2) oleh enzim COX. Pada platelet cyclic endoperoxide dikonversi menjadi thromboxane A2 (TxA2). Yang akan bekerja pada reseptor TxA2 pada sel permukaan. TxA2 menyebabkan vasokonstriksi lokal dan menginduksi agregasi platelet serta reaksi pelepasan granul platelet. Di dalam sel endothelial cyclic endoperoxide dikonversi menjadi prostacyclin (PGI2). PGI2 menyebabkan vasodilatsi lokal dan menghambat agregasi platelet serta reaksi pelepasan granul platelet.
Sintesis Prostaglandin
Aktivasi Platelet oleh Thromboxan A2
2. Inhibitor Phosphodiesterase
Dipyridamole adalah inhibitor phosphodieterase platelet yang dapat menurukan agregabilitas platelet.
Pada platelet peningkatan konsentrasi cAMP intrasel akan menurunkan agregabilitas platelet. Kadar cAMP platelet diregulasi secara fisiologi oleh TxA2 dan PGI2 sebagai mediator. cAMP mengaktivasi protein kinase A, yang dengan adanya Ca2+ intrasel akan menghasilkan agregasi platelet.
Inhibitor Phosphodiesterase platelet akan menurunkan agregabilitas platelet dengan menghambat degradasi cAMP, sebagai aktivator dari platelete adenyl cyclase dalam penurunan agregabilitas platelet dengan peningkatnya sintesis cAMP.
Aktivasi Platelet oleh ADP dan Thrombin
3. Inhibitor Reseptor ADP Pathway
Ticlopidine dan Clopidogrel nerupakan derivate Thienopyridine.
Obat ini secara ireversibel menghambat jalur (pathway) ADP-dependent pada aktivasi platelet.
Ticlopidine dan Clopidogrel mekanisme kerjanya dengan membenuk ikatan kovalen dan menginaktivasi reseptor platelet P2Y(ADP) yang disebut juga P2Y12 , yang secara ikatan fisiologi akan menghambat adenyl cyclase.
Clopidogrel adalah prodrug yang akan dioksidasi oleh enzim P450 3A4 hepatic, menjadi bentuk bentuk yang aktif. Seperti Ticlopidine, Clopidogrel juga memerlukan loading dose untuk mendapatkan efek antiplatelet yang maksimal.
4. Antagonis GPIIb-IIIa
Contoh obatnya adalah Eptifibatide, Abciximab, dan Tirofiban.
Reseptor membran platelet GPIIb-IIIa sangat penting dalam proses agregasi platelet, pembentukan molekul fibrinogen dan jembatan platelet antara satu dengan yang lain.
Variasi stimulus dapat terjadi contohnya dengan TxA2, ADP, epinephrine dan thrombin. Sehingga penghambatan reseptor GPIIb-IIIa akan menghambat agregasi platelet.
Mekanisme Kerja Antiplatelet
Terima Kasih