ANTIEPILESI DAN ANTIKONVULSI

Pendahuluan

Antikonvulsi (antikejang) digunakan untuk mencegah dan mengobati bangkitan epilepsy (epileptic seizure) dan bangkitan non-epilepsi. Bromida, obat pertama yang digunakan untuk terapi epilepsy telah ditinggalkan karena ditemukannya berbagai antiepilepsi baru yang lebih efektif. Fenobarbital diketahui memiliki antikonvulsi spesifik, yang berarti efek konvulsinya tidak berkaitan langsung dengan efek hipnotiknya. Di Indonesia fenobarbital ternyata masih banyak digunakan, walaupun di luar negri obat ini mulai banyak ditinggalkan. Fenitoin (difenilhidantoin), sampai saat inimasih tetap merupakan obat utama antiepilepsi, khususnya untuk bangkitan parsial dan bangkitan umum tonik-klonik. Disamping itu karbamazepin semakin banyak digunakan, karena dibandingkan dengan fenitoin efek sampingnya lebih sedikit dan lebih banyak digunakan untuk anak-anak karena tidak menyebabkan wajah kasar dan hipertrofi gusi. Pengaruhnya terhadap perubahan tingkah laku dan kognitif lebih kecil.

Mekanisme Kerja Obat Antiepilepsi

Pada prinsipnya, obat antiepilepsi bekerja untuk menghambat proses inisiasi dan penyebaran kejang. Namun pada umumnya obat antiepilepsi lebih cenderung bersifat membatasi proses penyebaran kejang daripada mencegah proses inisiasai. Dengan demikian secara umum ada dua mekanisme kerja, yakni: peningkatan inhibisi (GABA-ergik) dan penurunan eksitasi yang kemudian memodifikasi konduksi ion: Na+, Ca2+, K+, dan Cl+ atau aktivitas neurotransmiter, seperti:

1. Inhibisi kanal Na+ pada membrane sel akson. Contoh: fenitoin dan karbamazepin (pada dosis terapi), fenobarbital dan asam valproat (dosis tinggi), lamotrigin, topiramat, zonisamid.

2. Inhibisi kanal Ca2+ tipe T pada neuron thalamus (yang erperan sebagai pace-maker untuk membangkitkan cetusan listrik umum di korteks). Contoh: etosuksimid, asam valproat, dan clonazepam.

3. Peningkatan inhibisa GABAa. langsung pada kompleks GABA dan kompleks Cl-. Contoh: benzodiazepine,

barbiturate.b. menghambat degradasi GABA, yaitu dengan mempengaruhi re-uptake dan

metabolisme GABA. Contoh: tiagabin, vigabatrin, asam valproat, gabapentin.4. Penurunan eksitasi glutamate, yakni melalui:

a. blok reseptor NMDA, misalnya lamotriginb. blok reseptor AMPA, misalnya fenobarbital, topiramat.

Banyak obat epilepsy bekerja pada beberapa tempat.

GOLONGAN HIDANTOINFenitoin

Fenitoin berefek antikonvulsi tanpa menyebabkan depresi SSP. Sifat antikonvulsi fenitoin didasarkan pada penghambatan penjalaran rangsang dari fokus ke bagian lain otak. Fenitoin mempengaruhi berbagai system fisiologik; dalam hal ini khususnya konduktans Na+, K+, Ca2+ neuron, potensial membrane dan neurotransmiter norepinefrin, asetilkolin, dan GABA.

Fenitoin diindikasikan terutama untuk bangkitan tonik-klonik dan bangkitan parsial atau fokal.

Kadar puncak dalam plasma dicapai dalam 3-12 jam, kadar efektif plasma akan tercapai dalam waktu 24 jam.

Dosis untuk anak adalah 5 mg/kgBB/hari, dosis terbagi antara 8-12 jam. Efek samping: bersifat hepatotoksik (ikterus, hepatitis). Dapat terjadi anemia

megaloblastik dan kelainan darah jenis lain. Fenitoin bersifat teratogenik, dapat menyebabkan cacat congenital pada bayi. Pada dosis tinggi, dapat menyebabkan nistagmus, ataksia, atau letargi. Salah satu efek samping kronis yang mungkin terjadi adalah gingival hyperplasia (pembesaran pada gusi).

GOLONGAN BARBITURATFenobarbital

Fenobarbital membatasi penjalaran aktivitas bangkitan dan menaikkan ambang rangsang. Fenobarbital masih merupakan obat antikonvulsi pilihan karena cukup efektif, murah. Dosis efektifnya relative rendah. Fenobarbital merupakan obat pilihan utama untuk terapi kejang dan kejang demam pada anak.

Dosis anak ialah 30-100 mg sehari, atau 3-5 mg/kgBB/hari. Efek sampingnya berupa sedasi, psikosis akut, dan agitasi.

Primidon Primidon efektif untuk semua bentuk bangkitan atau epilepsy, kecuali bangkitan absence.

Efeksnya baik untuk bangkitan tonik klonikyang telah refrakter terhadap terapi yang lazim, dan lebih efektif lagi dalam kombinasi dengan fenitoin.

Efek samping pada SSP berupa kantuk, ataksia, pusing, sakit kepala dan mual. Efek samping ini biasanya tidak berbahaya dan menghilang dengan sendirinya walaupun pengobatan diteruskan. Kelainan kulit yang lebih jarang terjadi berupa ruam morbiliform, pitting edema. Selain itu dapat terjadi enoreksia, impotensi, dan aktifitas psikotik, terutama pada pasien epilepsy psikomotor.

KARBAMAZEPIN Karbamazepin secara kimia merupakan golongan antidepresan trisiklik. Karbamazepin

digunakan sebagai pilihan pertama pada terapi kejang parsial dan tonik-klonik. Saat ini

karbamazepin merupakan antiepilepsi utama di Amerika Serikat untuk mengatasi berbagai bangkitan absence.

Dosis pada anak  dengan usia kurang dari 6 tahun, 100 mg sehari; 6-12 tahun 2 kali 100 mg sehari. Dosis pemeliharaan 20-30 mg/ kg BB/ hari.

Efek samping karbamazepin cukup sering terjadi. Seperempat dari jumlah pasien yang diobati mengalami efek samping. Efek samping yang terjadi setelah pemberian obat jangka lama berupa pusing, vertigo, ataksia, diplopia, dan penglihatan kabur. Frekuensi bangkitan dapat meningkat akibat dosis berlebih. Efek samping lainnya berupa mual, muntah, diskrasia darah yang berat, dan reaksi alergi berupa dermatitis, eosinofilia, limfadenopati, dan splenomegali. Steven-Johnson Syndrome sering dilaporkan terjadi dengan obat ini.

GOLONGAN BENZODIAZEPINDiazepam

Diazepam terutama digunakan untuk terapi konvulsi rekuraen, misalnya status epileptikus. Obat ini juga bermanfaat untuk terapi bangkitan parsial sederhana misalnya bangkitan klonik fokal. Diazepam juga efektif pada bangkitan absence.

Dosis untuk anak yaitu 0,15-0,3 mg/kgBB Efek samping berat dan berbahaya yang menyerta penggunaan diazepam IV ialah

obstruksi saluran napas oleh lidah akibat relaksasi otot. Disamping itu, dapat terjadi depresinapas sampai henti napas, hipotensi, henti jantung dan kantuk.

Klonazepam Klonazepam merupakan benzodiazepine dengan masa kerja panjang. Klonazepam efektif

untuk terapi tambahan semua tipe kejang, kecuali tonik klonik. Efek samping yang tersering ialah kantuk, ataksia, dan gangguan kepribadian. Dosis anak sampai 10 tahun atau BB 30 kg, adalah 0,01-0,03 mg/kgBB sehari, diberikan

terbagi. Peningkatan dosis harian adalah 0,25-0,5 mg setiap 3 hari. Dosis pemeliharaan yang lazim adalah 0,1-0,2 mg/kgBB sehari.

ASAM VALPROAT Asam valproat terutama digunakan untuk terapi epilepsy tonik-klonik umum, terutama

yang primer dan kurang efektif terhadap epilepsy fokal. Valproat menyebabkan hiperpolarisasi potensial istirahat membrane neuron, akibat

peningkatan daya konduksi membrane untuk kalium. Valproat juga menyebabkan peningkatan kadar GABA di dalam otak.

Valproat efektif terhadap epilepsy umum yakni bangkitan absence yang disertai oleh bangkitan tonik klonik. Sedangkan untuk epilepsy fokal lain efektivitasnya kurang memuaskan.

Dosis anak disarankan berkisar 20-30 mg/kg BB/ hari.

Pemberian valproat per oral cepat diabsorbsi dan kadar maksimal serum tercapai setelah 1-3 jam. Kadar stabil setelah 48 jam terapi.

Toksisitas valproat berupa gangguan saluran cerna, system saraf, hati, ruam kulit, dan alopesia. Gangguan cerna berupa anoreksia, mual, dan muntah terjadi pada 16% kasus. Efek terhadap SSP berupa kantuk, ataksia dan tremor, menghilang dengan penurunan dosis. Gangguan hati berupa peninggian aktivitas enzim-enzim hati, dan sesekali nekrosis hati yang sering berakibat fatal.

ANTIEPILEPSI LAINGabapentinMerupakan suatu analog GABA. Gabapentin tidak bekerja pada reseptor GABA, tetapi berperan dalam metabolisme GABA. Waktu paruhnya pendek, yakni 5-8 jam. Digunakan sebagai tambahan terapi untuk kejang parsial dan kejang umum tonik-klonik, biasanya dibutuhkan dalam dosis tinggi. Belum ada penelitian tentang keamanan gabapentin pada wanita hamil, menyususi, anak-anak dan usia lanjut. Dosis gabapentin (dewasa dan anak>12 tahun) adalah 900-1800 mg/hari.

TopiramatMerupakan turunan monosakarida yang sangat berbeda dengan struktur anti konvulsan lainnya. Mekanisme kerjanya adalah melalui blok kanal NA+, inhibisi efek GABA. Absorbsinya cukup cepat (kurang lebih 2 jam), waktu paruhnya 20-30 jam. Digunakan untuk terapi bangkitan parsial dan bangkitan umu tonik klonik. Dosis 200-600 mg/ hari.

PEMILIHAN OBAT ANTIKONVULSI

Jenis Bangkitan Obat Pilihan Utama Obat alternatifI Bangkitan parsial

1. Parsial Sederhana

2. Parsial Kompleks

3. Parsial yang menjadi umum

Bangkitan umum1. Bangkitan umum tonik-klonik (grand –

Karbamazepin, fenition, valproat

Karbamazepin, fenition, valproat

Karbamazepin, fenition, valproat, fenobarbital, primidon

Fenobarbital, lamotrigin, gabapentin, levetiraseram, tiagabin, topiramat, zonisamid

Lamotrigin, primidon, gabapentin, levotirasetam, tiagabin,topiramat, zonisamid

Gabapentin, lamotrigin, levetiraseram, tiagabin, toipramat, zonisamid

II

III

mal)

2. Bangkitan lena (petit mal)/absence

3. Bangkitan lena yang tidak khas (atipikal)

Obat-obat untuk keadaan konvulsi yang khusus1. Kejang demam pada anak

2. Status epileptikus tipe grand mal

3. Status epileptikus tipe absence

Karbamazepin, fenitoin, valproat,fenobarbital, primidon

Valproat,etosuksimid

Valproat, klonazepam

Fenobarbital

Diazepam, fenitoin, fosfenitoin

Benzodiazepin

Lamotrigin, topiramat, zonisamid, felbamat

Lamotrigin, klonazepam

Lamotrigin, felbamat, topiramat

Primidon

Fenobarbital, lidokain

Valproat IV

EFEK SAMPING OBAT ANTIEPILEPSI YANG SERING TERJADIJaringan yang terkena

Bentuk efek samping Obat-obat yang berperan

Sistem Saraf Sedasi

Iritabilitas paradoks dan hiperkinesis

Nigtagmus,ataksia, diplopia

DiskinesiaTremor

Semua obat anti epilepsi

Barbiturat, klonazepam

Terutama fenition tapi juga disebabkan oleh barbiturat, karbamazepin, gabapentin

Fenitorin, karbamazepin, barbituratAsam valproat

Sistem Pernafasan

Sistem Kardiovaskular

Sistem Gastrointestinal

Sistem saluran kemih

Sistem muskuloskeletal

Sindrom endokrin

Penurunan tingkat intelektualitas

Perburukan epilepsi

Neuropati perifer

Penurunan kapasitas difusi paru

Peningkatan sekresi bronkus

Hipotensi

Mual, muntah

Gangguan hati

Nefritis

Kristaluria

Osteomalasia dan hipokalsemia

Leukopenia

Penurunan asam folat

Trombositopenia

Sindrom pseudolimfoma

Hiperglikemia

Tiroiditis

Semua obat antiepilepsi

Overdosis fenition atau karbamazepinFenitoin, karbamazepin,barbiturat

Fenitoin, karbamazepin, barbiturat

Klonazepam, nitrazepam

Fenitoin Intravena

Fenitoin, etosuksimid, asam valproatAsam valproat, fenitoin, fenobarbital

Fenitoin, etosuksimid, asam valproat

Asam valproat, fenitoin, fenobarbital, karbamazepin

Fenitoin

Primidon

Fenitoin, barbiturat,karbamazepin

Fenitoin, karbamazepin, etosusimid

Barbiturat, fenitoin, karbamazepin

Asam valproat

Fenitoin

Fenitoin

Fenitoin

Okskarbazepin,karbamazepin

Kulit

Gusi

Teratogenisitas

Hiponaremia

Kemerahan

Wajah Kasar

Rambut rontok

Hirsutisme

Hipertrofi gusi

Bibir sumbing, kelainan jantung kongenitalSpina bifida

Fenitoin,karbamazepin, lamotrigin

Fenitoin

Asamvalproat

Fenitoin

Fenitoin

Fenitooin, fenobarbital, primidon, karbamazepin

Karbamazepin, asam valproat