Hasil: Alogliptin pada dosis kedua menghasilkan kuadrat terkecil berarti (SE) menurun dari baseline

di HbA1c) 0,6 (0,1)% dan FPG dari) 17,0 (2,5) mg / dl [) 1,0 (0,1) mmol / l], menurun bahwa secara

signifikan (p <0,001) lebih besar daripada yang diamati dengan plasebo. Antara perbedaan perlakuan

(alogliptin - plasebo) dalam FPG mencapai signifikansi statistik (p <0,001) pada awal minggu 1 dan

bertahan selama masa penelitian. Secara keseluruhan, efek samping (AE) diamati dengan alogliptin

tidak jauh berbeda dari yang diamati dengan plasebo. Ini termasuk angka kejadian yang rendah

untuk gastrointestinal mengenai efek samping dan episode hipoglikemia. Tidak ada pola yang

berhubungan dengan dosis pelaporan AE antara kelompok alogliptin dan AE serius sedikit yang

dilaporkan. Kesimpulan: Alogliptin merupakan pengobatan yang efektif dan aman untuk diabetes

tipe 2 dengan kombinasi ke metformin untuk pasien tidak cukup dikendalikan dengan monoterapi

metformin.

Alogliptin adalah jenis obat yang kuat dan sangat selektif (1), inhibitor lisan tersedia dari

enzim peptidase-4 dipeptidyl (DPP-4). DPP-4 dianggap terutama bertanggung jawab atas degradasi

vivo dari dua hormon incretin dirilis dalam menanggapi konsumsi gizi (2), yaitu glukagon like

peptide-1 (GLP-1) dan glukosa peptida insulinotropic dependent (GIP). Kedua hormon peptida

mengerahkan efek penting pada sel-sel beta pulau langerhans untuk merangsang sekresi insulin

dependent glukosa serta untuk merangsang proliferasi dan menghambat apoptosis sel beta (3-5).

GLP-1 juga menekan sekresi glukagon dari sel alpha pankreas, penundaan pengosongan lambung

dan mengurangi asupan makanan (4,6). Glukosa menurunkan tindakan GLP-1, tetapi tidak GIP, relatif

terawat pada pasien dengan diabetes mellitus tipe 2 (2,5,7). Metformin adalah obat yang paling

sering diresepkan baris pertama di seluruh dunia untuk pengobatan jenis 2 diabetes, bertindak

dengan mengurangi baik produksi glukosa hepatik dan penyerapan glukosa usus, sementara

meningkatkan sensitivitas insulin (8). Metformin monoterapi mungkin, bagaimanapun, gagal untuk

mempertahankan kontrol glukosa dari waktu ke waktu, terutama karena hilangnya progresif fungsi

sel beta pada pasien dengan diabetes tipe 2 (9,10). Sementara kelas-kelas lain dari agen anti

hyperglycaemic telah digunakan dengan sukses dalam kombinasi dengan metformin ketika

metformin saja gagal untuk mempertahankan kontrol glikemik, efek samping dari kenaikan berat

badan dan hipoglikemia biasanya diamati (11,12).

Dalam menanggapi kejadian global meningkat dan beban diabetes tipe 2 (13) dan

keterbatasan perawatan saat ini tersedia untuk kontrol glikemik, DPP-4 inhibitor telah muncul

sebagai kelas baru agen antihyperglycaemic untuk digunakan sebagai monoterapi dan

menambahkan pada terapi dengan agen lain, termasuk metformin. Penghambatan DPP-4 dengan

sitagliptin dan Vildagliptin telah terbukti memperbaiki kontrol glikemik pada pasien dengan diabetes

tipe 2 dengan menghambat degradasi GLP-1 dan GIP (11,14,15). Mengingat mekanisme yang saling

melengkapi aksi mereka, penambahan DPP-4 inhibitor, seperti alogliptin, untuk terapi metformin

yang sedang berlangsung dapat memberikan kontrol glikemik sinergis. Tujuan dari penelitian ini

adalah untuk mengevaluasi efikasi dan keamanan selama 26 minggu di alogliptin sekali sehari dosis

12,5 dan 25 mg dibandingkan dengan plasebo dalam kombinasi dengan metformin pada pasien yang

kadar HbA1c tidak cukup terkontrol pada metformin saja.

Pasien dan metode

Pasien

Penelitian ini dilakukan sesuai dengan persyaratan dari Konferensi Internasional tentang

Pedoman Harmonisasi untuk Good Clinical Practice E6, World Medical Association Deklarasi Helsinki

dan persyaratan lokal masing-masing daerah yang berpartisipasi. Dewan review kelembagaan atau

etika komite untuk setiap lokasi penelitian menyetujui protokol akhir dan bentuk informed consent.

Sebelum menjalani prosedur penelitian, pasien diminta untuk memberikan informasi tertulis.Peserta

penelitian adalah laki-laki dan perempuan (usia 18 -80 tahun) dengan diagnosis sejarah tipe 2 diabe-

tes melitus dan kontrol glikemik yang tidak memadai (HbA1c antara 7,0% dan 10,0%) meskipun

rejimen (‡ 3 bulan) monoterapi metformin berlangsung stabil (‡ 1500 mg per hari selama minimal 8

minggu ). Kriteria inklusi juga termasuk indeks massa tubuh (BMI) antara 23 dan 45 kg / m2,

konsentrasi C-peptida ‡ 0,26 nmol / l (0,8 ng / ml) dan serum kreatinin <1,5 mg / dl (laki-laki) atau

<1,4 mg / dl (wanita). Kriteria inklusi addi-nasional harus puas di tion comple-periode run-in /

stabilisasi termasuk HbA1c antara 7,0% dan 10,0%, glukosa plasma puasa (FPG) <275 mg / dl (<15,3

mmol / l) dan ‡ 75% kepatuhan dengan regimen plasebo tunggal-buta. Pasien yang telah

menggunakan agen antidiabetes selain metformin dalam 3 bulan sebelum screening dikeluarkan.

Pasien dengan rasio albumin / kreatinin urin ‡ 113 mg / mol (‡ 1000 mg / g), riwayat kanker (selain

sel skuamosa atau karsinoma sel basal dari kulit yang tidak berada di remisi penuh untuk setidaknya

5 tahun), perawatan laser untuk retinopati diabetik proliferatif dalam waktu 6 bulan, riwayat

diabetes gastroparesis diobati, New York Heart Association kelas III atau IV gagal jantung, atau

sejarah angioplasti koroner, koroner stent tempat-ment, operasi bypass koroner atau miokard

infarc- tion dalam waktu 6 bulan juga dikecualikan. Penggunaan glukokortikoid oral atau sistemik

disuntikkan (dikecualikan adalah penggunaan kortikosteroid inhalasi) atau penggunaan obat

penurunan berat badan dalam 3 bulan sebelum pengacakan dilarang.

Studi desain

Ini adalah 26-minggu, acak, double-blind, pla-Cebo-percobaan klinis terkontrol dilakukan di

115 lokasi di 15 negara. Penelitian ini terdiri periode 2 minggu skrining, 4-minggu run in / stabilisasi

periode, masa pengobatan 26 minggu dan 2 minggu fol-low-up period. Pada awal periode run-in /

stabilisasi, pasien yang memenuhi syarat yang beralih dari obat metformin mereka sendiri untuk

terbuka-label pengobatan dengan dosis setara dengan formulasi, generik segera-release metformin

(1500 mg ‡ dosis harian, kecuali pasien dengan dokumentasi di intoleransi skrining menunjukkan

kepada dosis ini, di mana-upon dosis maksimum pasien ditoleransi metformin digunakan). Selain

metformin, pasien menerima plasebo untuk alogliptin dalam mode single-buta selama periode

stabilisasi. Setelah terbentuk, dosis metformin disimpan tidak berubah untuk sisa periode stabilisasi

dan selama penelitian. Setelah selesai dari 4 minggu periode stabilisasi, pasien yang terus memenuhi

persyaratan yang rando-mised 2: 2: 1 melalui respon suara interaktif sistem-tem hingga 26 minggu

pengobatan double blind dengan baik alogliptin 12,5 mg ditambah metformin, alogliptin 25 mg

ditambah metformin atau plasebo ditambah metformin menggunakan jadwal blok permuted

bertingkat untuk HbA1c pada minggu 1 (HbA1c <8,0% vs 8,0% ‡) dan geographi-kal wilayah. Pasien

yang membutuhkan penyelamatan hiperglikemia selama masa pengobatan 26 minggu dihentikan

dari penelitian. Penyelamatan terapi untuk hiperglikemia adalah inisial-tiated jika FPG adalah ‡ 275

mg / dl (15,3 ‡ mmol / l) setelah lebih dari 1 minggu pengobatan tetapi sebelum minggu 4

kunjungan, jika FPG adalah ‡ 250 mg / dl (13,9 ‡ mmol / l) setelah minggu ke-4 tapi sebelum minggu

8, jika FPG adalah ‡ 225 mg / dl (12,5 ‡ mmol / l) setelah minggu 8 tapi sebelum minggu 12 , atau jika

HbA1c adalah ‡ 8,5% dengan pengurangan £ 0,5% di HbA1c dibandingkan dengan baseline setelah

minggu 12 melalui akhir kunjungan pengobatan. Hasil FPG memenuhi kriteria tersebut dikonfirmasi

oleh tes ulang.

Assesment

Pasien diminta untuk semalam cepat untuk ‡ 8 jam sebelum setiap kunjungan yang

dijadwalkan selama masa pengobatan 26 minggu. Kunjungan meliputi penilaian tanda vital,

pemeriksaan fisik, review obat bersamaan dan peristiwa buruk (AE) monitoring, review buku harian

dan pembacaan glucometer, penilaian laboratorium (hematologi, kimia serum dan urinalisis) dan

dokumentasi kepatuhan minum obat dosis, sebagaimana ditentukan oleh melalui pil menghitung.

HbA1c, insulin, proinsulin dan C-peptida yang dinilai pada awal dan pada setiap kunjungan dari

minggu ke minggu 4 26. FPG dinilai pada awal dan pada setiap kunjungan dari minggu ke minggu 1

26. Pemeriksaan klinis, penilaian tanda vital, review obat bersamaan dan pemantauan AE dilakukan

selama kunjungan tindak lanjut (minggu 28).

Analisis statistik

Sebuah ukuran sampel yang direncanakan 500 pasien dianggap cukup untuk mendeteksi

perbedaan perlakuan-kelompok (baik dosis alogliptin vs plasebo) dalam perubahan HbA1c dari

baseline sekecil 0,4% dengan kekuatan 95% menggunakan dua sampel t-test. Perhitungan ini

diasumsikan deviasi standar 0,8%, dua sisi 0,05 signifikansi tingkat dan setidaknya 80% dari pasien

secara acak yang dievaluasi untuk analisis.

Semua analisis efikasi didasarkan pada set analisis lengkap (FAS), didefinisikan sebagai

semua pasien yang menerima tugas pengobatan rando mised melalui sistem respon suara interaktif.

Untuk variabel tertentu, FAS termasuk semua pasien yang memiliki penilaian awal dan setidaknya

satu penilaian keberhasilan postbaseline. Himpunan keselamatan termasuk semua pasien yang

mengambil setidaknya satu dosis double-blind obat studi.

Titik akhir kemanjuran primer adalah perubahan HbA1c dari awal sampai minggu 26. Efikasi

sekunder titik akhir termasuk perubahan dari awal sampai antar-memediasi titik waktu dalam

HbA1c, perubahan dari baseline di FPG, kejadian hiperglikemia ditandai [FPG ‡ 200 mg / dl (11,1 ‡

mmol / l)] dan penyelamatan hyperglycaemic, perubahan dari baseline dalam berpuasa C-peptida,

proinsulin, insulin dan proinsulin / rasio insulin, clini-kal respon, yang diukur dengan kejadian HbA1c

£ 6,5% atau £ 7,0% dan kejadian penurunan HbA1c dari baseline ‡ 0,5% atau 1,0% ‡ pada minggu ke

26, dan berubah dari awal berat badan.

Analisis efikasi primer menggunakan model ANCOVA untuk mengevaluasi efek pengobatan

melalui perbandingan dari setiap dosis aktif ditambah metformin dengan plasebo ditambah

metformin. Model termasuk perawatan studi dan wilayah geografis sebagai variabel kelas dan dasar

metformin dosis dan HbA1c awal sebagai con-tinuous kovariat. Dimulai dengan dosis 25 mg

alogliptin, efek pengobatan dievaluasi pada tingkat signifikansi 0,05 dengan menggunakan kontras

yang berasal dari model analisis primer, jika signifikan, 12,5 mg dosis efek pengobatan dievaluasi

analog pada langkah ke fashion. Untuk analisis primer dan sekunder, pengamatan terakhir dilakukan

ke depan metode digunakan untuk menyalahkan data yang hilang.

Meskipun tidak ada statistik resmi pengujian hipotesis dilakukan, analisis subkelompok

perubahan dari baseline di HbA1c dilakukan untuk subkelompok ditentukan oleh jenis kelamin, usia,

ras, etnis Hispanik dan IMT awal. Semua variabel kontinyu sekunder dianalisis pada setiap kunjungan

menggunakan model utama sebagaimana ditentukan untuk analisis HbA1c, tetapi dengan nilai dasar

yang sesuai dimodelkan sebagai kovariat.

Variabel kejadian (variabel respon klinis, kejadian hiperglikemia dan kejadian penyelamatan)

yang dirangkum oleh persentase dan frekuensi untuk masing-masing kelompok perlakuan,

perbandingan perlakuan dilakukan dengan menggunakan non-parametrik, kovarians-disesuaikan

diperpanjang Mantel-Haenszel tes. Eksplorasi analisis efikasi termasuk model homeostasis penilaian

beta-fungsi sel (HOMA-B) dan perubahan variabel lipid (kolesterol total, kolesterol high-density

lipoprotein, kolesterol low density lipoprotein dan trigliserida).

Keselamatan dan tolerabilitas variabel adalah pengobatan AE muncul, evaluasi laboratorium

klinis (Haema-tology, kimia serum dan urinalisis), pemeriksaan fisik, tanda-tanda vital, suhu oral,

pembacaan EKG dan kejadian hipoglikemia [glukosa darah <60 mg / dl (<3,3 mmol / l) di hadapan

gejala, glukosa darah <50 mg / dl (<2,8 mmol / l) tanpa gejala] dan hipoglikemia parah [didefinisikan

sebagai episode yang membutuhkan bantuan orang lain untuk mengelola secara aktif, karbohidrat,

glucagons atau tindakan resusitasi, berhubungan dengan glukosa darah <60 mg / dl (<3,3 mmol / l)].

Karena 2: 2: 1 skema randomisasi, data disajikan dengan menggunakan persentase pertama, diikuti

oleh jumlah pasien dalam tabel.