Antibodi Monoklonal (Monoclonal Antibody Therapy)

Terapi antibodi monoklonal merupakan bentuk pasif dari imunoterapi, karena antibodi dibuat dalam kuantitas besar di luar tubuh (di laboratorium). Jadi terapi ini tidak membutuhkan sistem imun pasien untuk bersikap aktif melawan kanker.

Antibodi diproduksi secara masal dalam laboratorium dengan menggabungkan sel myeloma (tipe kanker sumsum tulang) dari sel B mencit yang menghasilkan antibodi spesifik. Sel hasil penggabungan ini disebut hybridoma.

Kombinasi sel B yang bisa mengenali antigen khusus dan sel myeloma yang hidup akan membuat sel hibridoma menjadi semacam pabrik produksi antibodi yang tidak ada habisnya. Karena semua antibodi yang dihasilkan identik, berasal dari satu (mono) sel hibridoma, mereka disebut antibodi monoklonal (kadang disingkat MoAbs atau MAbs).

Ilmuwan bisa membuat antibodi monoklonal yang mampu bereaksi dengan antigen spesifik berbagai jenis sel kanker. Dengan ditemukannya lebih banyak lagi antigen kanker, berarti akan semakin banyak antibodi monoklonal yang bisa digunakan untuk terapi berbagai jenis kanker.

Uji klinis terapi dengan antibodi monoklonal kini mengalami kemajuan pada hampir semua jenis kanker. FDA sejauh ini (hingga akhir Desember 2005) telah menyetujui beberapa terapi untuk kanker tertentu (Lihat tabel)

Nama MAbNama

DagangDigunakan pada kanker Disetujui

Rituximab Rituxan Non-Hodgkin lymphoma 1997

Trastuzumab Herceptin Breast cancer 1998

Gemtuzumab ozogamicin*

MylotargAcute myelogenous leukemia

(AML)2000

Alemtuzumab CampathChronic lymphocytic leukemia

(CLL)2001

Ibritumomab tiuxetan* Zevalin Non-Hodgkin lymphoma 2002

Tositumomab* Bexxar Non-Hodgkin lymphoma 2003

Cetuximab ErbituxColorectal cancer

Head & neck cancers20042006

Bevacizumab Avastin Colorectal cancer 2004

*conjugated monoclonal antibodiesSumber : American Cancer SocietyDua tipe antibodi monoklonal yang digunakan untuk terapi kanker, adalah :Naked monoclonal antibodiesNaked monoclonal antibodies atau antibodi monoklonal murni adalah antibodi yang penggunaanya tanpa dikombinasikan dengan obat lain atau material radioaktif. Antibodi

murni mengikatkan diri mereka pada antigen spesifik milik sel-sel kanker dengan berbagai cara. Misalnya, memberi tanda pada sel kanker agar bisa dikenali dan dirusak oleh sistem imun tubuh. Cara lain dengan mengikatkan diri pada antigen tertentu yang disebut reseptor, tempat di mana molekul-molekul yang berfungsi menstimulasi pertumbuhan sel kanker juga akan mengikatkan diri.Dengan menghambat molekul-molekul pertumbuhan untuk tidak mengikatkan diri, maka antibodi monoklonal ini sama saja mencegah sel kanker untuk tumbuh dengan cepat. Trastuzumab (Herceptin), yang merupakan MAb murni dan digunakan untuk kanker payudara stadium lanjut, adalah contoh antibodi monoklonal yang bekerja dengan cara ini.Beberapa MAbs murni yang sudah disetujui FDA antara lain :

        Rituximab (Rituxan): Rituximab digunakan untuk terapi sel B pada non-Hodgkin lymphoma. Agen ini merupakan antibodi monoklonal dengan sasaran antigen CD20, yang  ditemukan pada sel B.

        Trastuzumab (Herceptin): Trastuzumab adalah antibodi yang menyerang protein HER2. Protein ini terlihat dalam jumlah besar pada sel-sel beberapa kasus kanker payudara. Agen ini disetujui untuk pengobatan tahap lanjut kanker payudara.

        Alemtuzumab (Campath): Alemtuzumab merupakan antibodi yang menyerang antigen CD52, yang terlihat pada sel B maupun sel T. Agen ini digunakan untuk terapi B cell lymphocytic leukemia (B-CLL) kronik yang sudah mendapat kemoterapi.

        Cetuximab (Erbitux): Cetuximab, antibodi dengan sasaran protein EGFR (epidermal growth factor receptors). EFGR nampak dalam jumlah besar pada beberapa sel kanker. Agen ini digunakan berbarengan dengan obat kemoterapi irinotecan untuk kanker kolorektal stadium lanjut. Selain itu juga digunakan untuk terapi kanker leher dan kepala yang tidak bisa diselesaikan dengan bedah.

        Bevacizumab (Avastin): Bevacizumab bekerja melawan protein VEGF (Vascular Endhotelial Growth Factor) yang normalnya membantu tumor membangun jaringan pembuluh darah baru (proses angiogenesis) sebagai satu cara mendapatkan oksigen dan nutrisi. Terapi anti-angiogenesis ini digunakan bersama-sama dengan kemoterapi untuk terapi kanker kolorektal metastatik.Kemajuan pengobatan dengan antibodi melalui serangakain uji klinis sungguh suatu langkah yang berani. Antibodi ini  bisa membantu pasien kanker yang tidak mengalami kemajuan dengan terapi standar. Berbagai uji klinis menunjukkan obat ini efektif, dan kemungkinan bisa digunakan sebagai terapi standart (awal) atau sebagai terapi tambahan pada kemoterapi.Efek SampingAntibodi monoklonal diberikan intravena. Dibandingkan dengan efek samping kemoterapi, efek samping naked MAbs atau MAbs murni biasanya lebih ringan dan sering dikaitkan dengan reaksi “alergi”. Efek ini terlihat biasanya di awal terapi, misalnya demam, menggigil, lemah, nyeri kepala, mual, muntah, diare, tekanan darah turun, dan rashes. Beberapa MAbs juga bisa berimbas pada sumsum tulang seperti halnya pada pemberian obat kemoterapi. Hal ini sebagai akibat rendahnya kadar sel darah. Efek samping ini bisa memicu peningkatan risiko pendarahan dan infeksi pada pasien.

Conjugated Monoclonal AntibodiesConjugated monoclonal antibodies adalahantibodi yang dikombinasikan dengan berbagai jenis obat, toksin, dan materi-materi radioaktif. Obat ini hanya berperan sebagai “kendaraan” yang akan mengantarkan substansi-substansi obat, racun, dan materi radioaktif, menuju langsung ke sasaran yakni sel-sel kanker. Antibodi monoklonal jenis ini akan berkeliling ke seluruh bagian tubuh sampai ia berhasil menemukan sel kanker

yang cocok dengan antigen yang ia bawa. Agen ini kemudian akan menghantarkan racun di tempat paling krusial, namun hebatnya, ia bisa meminimalkan dosis pada sel normal untuk menghindari kerusakan di seluruh bagian tubuh. Sayangnya, antibodi gabungan ini secara umum masih menimbulkan efek samping lebih banyak dibandingkan antibodi monoklonal yang murni. Efek yang ditimbulkan tergantung pada tipe substansi yang ikut serta atau menempel padanya.Conjugated MAbs kadang dikenal juga sebagai "tagged," "labeled," atau "loaded" antibodies. Perbedaannya sebagai berikut:

        MAbs yang dikombinasikan dengan obat-obat kemoterapi disebut chemolabeled. Saat ini agen ini hanya tersedia di Amerika Serikat, itupun hanya dalam rangka uji klinis.

        MAbs yang dikombinasikan dengan partikel radioaktif disebut radiolabeled, dan tipe terapi ini sering juga disebut radioimmunotherapy (RIT). Pada 2002, FDA menyetujui radiolabeled pertama yang boleh digunakan untuk terapi kanker (tak hanya untuk uji klinis) yakni Ibritumomab tiuxetan (Zevalin). Obat ini digunakan untuk terapi kanker B lymphocytes. Kini obat ini juga digunakan untuk terapi B cell non-Hodgkin lymphoma yang tidak mempan dengan terapi standar.Radiolabeled kedua yang disetujui FDA adalah tositumomab (Bexxar), pada 2003. Obat ini digunakan untuk tipe tertentu non-Hodgkin lymphoma yang juga tidak menunjukkan respon dengan rituximab (Rituxan) atau kemoterapi.Di samping untuk kanker, antibodi radiolabeled juga digunakan bersamaan dengan kamera khusus untuk mendeteksi penyebaran sel kanker dalam tubuh. Penggunaannya sudah disetujui FDA yakni OncoScint (untuk deteksi kanker kolorektal dan kanker ovarium) serta ProstaScint (deteksi kanker prostat).

        MAbs yang melekat dengan racun disebut immunotoxins. Imunotoksin dibuat dengan menempelkan racun-racun (berasal dari tanaman maupun bakteri) ke antibodi monoklonal. Berbagai racun dibuat untuk ditempelkan pada antibosi monoklonal seperti diphtherial toxin (DT), pseudomonal exotoxin (PE40), atau yang dibuat dari tanaman yakni ricin A atau saporin.Studi awal menunjukkan imunotoksin cukup menjanjikan untuk menyusutkan sebagian kecil kanker, khususnya limfoma. Namun masalah besar masih menunggu dipecahkan sebelum bentuk baru terapi kanker ini bisa digunakan secara luas.Satu-satunya imunotoksin yang mendapat persetujuan FDA untuk terapi kanker adalah gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg). Obat ini mengandung racun calicheamicin. Racun ini melekat pada antibodi yang langsung menuju sasaran antigen CD33, yang nampak pada sebagian besar sel leukemia. Saat ini Gemtuzumab digunakan untuk terapi myelogenous leukemia (AML) akut yang sudah menjalani kemoterapi atau tidak memenhui syarat untuk kemoterapi.Imunotoksin lain yakni BL22, juga cukup menjanjikan melalui studi awal untuk terapi hairy cell leukemia, bahkan pada pasien yang tidak menunjukkan respon sama sekali dengan kemoterapi. Pada uji klinis awal, lebih dari dua pertiga pasien menunjukkan respon komplit terhadap pengobatan yang berlangsung 2 tahun. Uji klinis imunotoksin juga tengah berlangsung untuk jenis leukemia tertentu, limfoma, kanker otak, dan kanker lainnya.Kombinasi Growth Factors/ToksinIlmuwan juga melakukan eksperimen dengan racun yang ada kaitannya dengan substansi serupa hormon, yang sering disebut growth factors. Banyak sel-sel kanker memiliki reseptor growth factor dalam jumlah besar di permukaan sel yang akan menstimulasi sel untuk reproduksi dan tumbuh dengan cepat.Peneliti lantas mengupayakan kombinasi gen sehingga growth factor bisa menempel

pada toksin. Saat kombinasi growth factors/toksin mencapai reseptor growth factor pada permukaan sel kanker, dia akan menyalurkan muatan racun ke dalam sel kanker dan membunuhnya. Konsep di belakang obat gabungan growth factors/toksin ini mirip dengan imunotoksin. Namun karena kombinasi growth factors/toksin ini tidak mengandung antibodi, obat ini tidak bisa diklasifikasikan sebagai imunotoksin.Satu-satunya growth factors/toksin yang disetujui FDA sejauh ini adalah denileukin difitox (Ontax). Obat ini mengandung sitokin yang dikenal sebagai interleukin-2 (IL-2), yang dilekatkan ke toksin dari kuman dipteri. Denileukin diftitox digunakan untuk terapi jenis limfoma kulit (cutaneous T cell lymphoma) yang relatif jarang ditemukan.Chimeric, Langkah Maju Terapi Antibodi MonoklonalHingga kini, keefektifan terapi MAb masih terbatas mengingat fakta bahwa antibodi diproduksi oleh sel-sel hibridoma mencit. Di awal terapi, antibodi ini seringkali bekerja baik. Namun pada beberapa kasus, sistem imun mulai mengenali antibodi mencit ini sebagai “benda asing” setelah pemberian beberapa kali, dan mulai merusaknya saat “musuh” ini masuk ke dalam tubuh.Karena alasan ini, ilmuwan mengkombinasikan antibodi mencit yang bertanggungjawab untuk mengenali antigen timor spesifik dengan bagian gen antibodi manusia. Produk gabungan antara gen antibodi manusia dan mencit ini disebut “chimeric” atau "humanized" monoclonal antibody. Agen ini lebih mirip antibodi manusia normal, sehingga ada kesempatan lebih baik tidak akan dirusak oleh sistem imun pasien. Artinya, terapi antibodi masih efektif meski digunakan lebih dari satu kali.Terapi yang lebih baru menggunakan fragmen antibodi juga masih menyisakan satu lubang penyelesaian. “Potongan” yang lebih kecil kemungkinan lebih efektif, karena bisa mencapai tumor dengan lebih baik.Anti-angiogenesis

Anti-angiogenesis adalah proses penghentian pembentukan pembuluh darah baru. Pada jaringan normal, pembuluh darah baru terbentuk selama pertumbuhan dan perbaikan jaringan (misalnya ketika proses penyembuhan luka), dan selama perkembangan janin di masa kehamilan. Pembuluh darah membawa oksigen dan nutrisi ke jaringan yang diperlukan untuk pertumbuhan dan bertahan hidup. Demikian juga pada kanker. Tumor membutuhkan pembuluh darah untuk tumbuh dan bertahan hidup. Melalui proses yang kompleks, sel-sel endotel (yang membentuk pembuluh darah) bisa membelah diri dan tumbuh membentuk pembuluh darah baru. Proses ini disebut angiogenesis. Proses ini terjadi baik pada jaringan sehat maupun pada jaringan kanker.

Ada substansi-subtansi yang menstimulasi maupun menghentikan proses angiogenesis. Sejak 1971, Judah Folkman, ahli bedah dari Massachusetts, telah meneliti substansi-substansi ini. Teorinya adalah, jika perkembangan pembuluh darah baru bisa dihentikan, maka tumor bisa berhenti tumbuh atau menyebar. Bahkan kanker akan mati. Sejak saat itu, ilmuwan mempelajari produksi substansi baik alami maupun tiruannya yang disebut agen anti-angiogenesis atau penghambat angiogenesis. Pada studi binatang, penghambat angiogenesis berhasil menghentikan pembentukan pembuluh darah baru, menyebabkan sel kanker menyusut dan mati.

Beberapa agen anti-angiogenesis yang sudah dikenal seperti dilansir American Association For Cancer Research, antara lain:

BevacizumabSeperti dipaparkan di atas, bevacizumab adalah antibodi monoklonal dengan target sasaran protein vascular endothelial growth factor (VEGF). Mei 2003, dari hasil penelitian fase III menunjukkan bahwa bevacizumab secara bermakna bisa meningkatkan harapan hidup hingga hampir 5 bulan pada pasien kanker kolorektal stadium lanjut. Agen ini dikombinasikan dengan kemoterapi berbasis IFL (irinotecan, 5-fluorouracil, dan leucovorin).Selain itu, risiko kematian dapat dikurangi lebih dari sepertiga (34%) pada kelompok pasien penerima kombinasi bevacizumab dan IFL dibandingkan pasien yang hanya menerima kemoterapi.Bevacizumab disetujui FDA sebagai terapi kombinasi dengan kemoterapi berbasis 5FU sebagai terapi lini pertama pasien kanker kolorektal matastatik, pada Februari 2004. Di Eropa, bevacizumab mendapat persetujuan sebagai terapi kombinasi dengan 5FU/folinic acid atau 5FU/folinic acid/irinotecan intravena untuk terapi lini pertama pasien kanker kolorektal atau rektum metastatik, pada Januari 2005.ThalidomideEfek angiogenesis thalidomide pertama kali dibuktikan pada tahun 50-an, ketika perempuan hamil yang mengonsumsi obat ini mengalami phicomelia, atau deformitas kaki akibat penghambatan pembentukan pembuluh darah. Studi terkait kemudain menyatakan obat ini memang memiliki efek anti-angiogenesis. Meskipun mekanisme persisnya belum diketahui, para ahli menjelaskan efek ini didapat dengan menghambat aksi faktor penting angiogenesis seperti basic fibroblast growth factor dan vascular endothelial growth factor (VEGF).Setelah ditarik dari pasar di Eropa pada 1962, thalidomide kini disetujui di Amerika Serikat untuk terapi lepromatous leprosy, dan juga efektif untuk terapi penyakit-penyakit  neoplastik  seperti multiple myeloma dan berbagai kondisi non-neoplastik.α-IFNα-IFN, merupakan sitokin yang memiliki properti anti-angiogenesis yang sangat berperan dalam aktivitas penyakit seperti hemangioma, melanoma, renal cell carcinoma, dan Kaposi’s sarcoma. Beberapa laporan mengindikasikan, kombinasi α-IFN dengan agen lain seperti thalidomide atau cis-retinoic acid akan menghadirkan efek anti-angiogenesis yang lebih kuat. Studi ECOG telah mengevaluasi peran -IFN yang digunakan secara kombinasi dengan cis-retinoic acid untuk karsinoma pada leher dan kepala, atau dikombinasikan dengan thalidomide untuk karsinoma sel ginjal. Bukti terbaru menunjukkan manfaat -IFN pada risiko tinggi melanoma malignan yang operable. Dan studi ECOG terbaru tengah mengevaluasi peran -IFN pada pasien dengan risiko sedang penyakit ini.MMP InhibitorsMatrix metalloproteinases (MMPs) termasuk keluarga zinc-dependent endopeptidases yang bertanggungjawab menurunkan dan merombak dasar membran dan matriks ektraseluler. MMPs memegang peran penting dalam tahap perkembangan metastatik dan juga memfasilitasi neo-angiogenesis. Overekspresi dari MMPs oleh tumor atau stroma yang berkaitan dengan tumor berdampak pada prognosis yang memburuk pada beberpa jenis kanker termasuk kanker esofagus, kolon, dan pankreas.Sejumlah penghambat MMPs sudah dikembangkan, antara lain marimastat, yang mengikat atom zinc pada sebagian besar katalitik aktif MMPs. Beberapa laporan mengindikasikan tidak ada manfaat penghambat MMPs yang cukup signifikan meskipun dikombinasikan dengan kemoterapi atau diberikan setelah kemoterapi lini pertama dalam berbagai jenis kanker, seperti kanker paru sel kecil, kanker paru bukan sel kecil,

kanker lambung, dan pankreas. Bahkan dua studi menunjukkan angka harapan hidup yang berkurang dengan salah satu MMPI (BAY12-9566) pada pasien kanker pankreas (dibandingkan dengan gemcitabine), dan pada pasien kanker paru sel kecil (dibandingkan placebo setelah pemberian kemoterapi).Hasil mengecewakan ini membuat MMPIs diobservasi lagi dalam uji klinis, khususnya mengenai pemahaman yang mungkin keliru dalam hal target agen ini.Tyrosine Kinase Inhibitors

Kabanyakan sel, tremasuk sel kanker, memiliki resptor di permukaan mereka sebagai epidermal growth factor (EGF), yakni protein yang normalnya diproduksi oleh tubuh untuk pertumbuhan sel. Jika EGF berikatan dengan epidermal growth factor receptors (EGFRs), menyebabkan enzim tyrosine kinase menjadi aktif di dalam sel. Tyrosine kinase adalah enzim yang berada di dalam sel yang berfungsi mengikat fosfat dengan tirosin asam amino. Tyrosine kinase memicu proses kimia yang menyebabkan sel –termasuk sel kanker—tumbuh, berlipat ganda, dan menyebar.

Penghambat tyrosin kinase (tyrosine kinase inhibitors) dikembangkan untuk menghentikan pertumbuhan sel kanker. Dari berbagai studi yang sudah dilakukan menunjukkan penghambat ini menyebabkan kematian sel dengan cepat, karena mekanisme bertahan hidup ala kanker di-deaktivasi.

Bagi tumor yang menggunakan tyrosin kinase untuk membelah diri, agen penghambat ini bisa menjadi terapi yang menjanjikan. Tipe leukemia tertentu, kanker payudara, kanker prostat, kanker  ovarium, kanker kandung kemih, kanker hati, dan kanker paru merupakan jenis kanker yang sukses diterapi dengan penghambat tyrosin kinase.

Sebelumnya, kesulitan utama dalam penerapan agen ini adalah bagaimana menyalurkan penghambat masuk ke dalam sel di mana enzim kinase berada. Namun masalah ini kini bisa dipecahkan dengan strategi inovatif.

Penghambat tyrosin kinase bekerja dengan cara bersaing dengan ATP untuk mengikat kinase. Hal ini dimungkinkan karena struktur yang hampir mirip antara ATP dan agen penghambat. Enzim kinase menggunakan ATP sebagai sumber fosfat, namun jika agen penghambat mengikat enzim termasuk ATP, maka kinase tidak bisa memfosforilasi protein dan sinyal buat sel kanker akan berhenti.

Mei 2003, FDA menyetujui gefitinib (Iressa) sebagai obat kanker paru. Gefitinib bekerja menghambat enzim tyrosine kinase. Gefitinib sudah digunakan sebagai agen tinggal untuk terapi non-small cell lung cancer (NSCLC) yang mengalami kemajuan atau kegagalan dengan dua tipe kemoterapi. Gefitinib mengikat EFGR dan menghambat pengikatan EGF serta aktivasi tyrosine kinase. Mekanisme ini untuk menghentikan sel kanker tumbuh dan membelah diri. Sebelumnya juga lebih dulu disetujui erlotinib (Tarceva) yang memiliki mekanisme sama dengan gefitinib, sebagai penghambat EFGR. (ana/berbagai sumber)

Seperti tercetak di Majalah Farmacia Edisi September 2006 , Halaman: 24 (5487 hits)