DISUSUN OLEH : Vidya Nisnaini D1E 030506 Rita Juwita D1E 030507 Rahadiansyah D1E 030508 Gamma Irma D1E 030509 Indah Saraswati D1E 030510

LABORATORIUM FARMAKOLOGI JURUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNIVERSITAS PADJADJARAN 2006

PENGUJIAN EFEK ANALGESIKDengan Metode Induksi Kimia I. Tujuan Percobaan 1. Mengenal berbagai cara untuk mengevaluasi secara eksperimental efek analgesik suatu obat. 2. Memahami dasar-dasar perbedaan daya analgesik berbagai obat analgesik. 3. Mampu memberikan pandangan mengenai kesesuaian khasiat yang dianjurkan untuk sediaan-sediaan farmasi analgetika. II. Prinsip Percobaan Obat analgesik mempunyai kemampuan untuk menekan atau menghilangkan rasa nyeri yang diinduksi pada hewan percobaan. III. Teori

Sensasi nyeri mungkin disebabkan oleh karena pembebasan senyawasenyawa kimia tertentu oleh stimulus nyeri. Senyawa-senyawa kimia yang dibebaskan ini ada yang menyerupai bradikoin yang dapat menimbulkan rasa nyeri, misalnya vasodilatasi pembuluh darah yang mengakibatkan migrain, atau menimbulkan kejang otot visral atau iritasi maupun kerusakan jaringan setempat. Tergantung pada serabut syaraf yang menghantarkan impuls nyeri ke korteks sensorik di otak, maka sensasi nyeri disadari sebagai rasa nyeri yang tajam, menusuk atau nyeri yang bersifat linu. Patofisiologi nyeri Nyeri adalah gejala penyakit atau kerusakan yang paling sering. Walaupun nyeri sering berfungsi untuk mengingatkan dan melindungi dan sering memudahkan diagnosis, pasien merasakannya sebagai hal yang tidak

mengenakkan, kebanyakan menyiksa dank arena itu berusaha untuk bebas darinya. Pada beberapa penyakit, misalnya pada tumor ganas dalam fase akhir, meringankan nyeri kadang-kadang merupakan satu-satunya tindakan yang berharga. Seluruh kulit mukosa yang membatasi jaringan dan juga banyak organ dalam bagian tubuh peka terhadap rasa nyeri, tetapi ternyata terdapat juga organ yang tidak mempunyai reseptor nyeri, seperti misalnya otak. Nyeri timbul jika rangsangan mekanik, termal, kimia atau listrik melampaui suatu nilai ambang tertentu (nilai ambang nyeri) dan arena itu menyebabkan kerusakan jaringan dengan pembebasan yang disebut senyawa nyeri. Nyeri menurut tempat kerjanya dibagi atas nyeri somatic dan nyeri dalaman (visceral). Dikatakan nyeri somatic, yang dibagi lagi atas dua kualitas yaitu nyeri permukaan dan nyeri otot, persendian, tulang atau dari jaringan ikat. Apabila rangsang bertempat dalam kulit maka rasa yang terjadi disebut nyeri permukaan. Sebaliknya nyeri yang berasal dari otot, persendian, tulang dan jaringan ikat disebut nyeri dalam. Nyeri permukaan yang terbentuk kira-kira setelah tertusuk dengan jarum pada kulit, mempunyai karakter yang ringan, dapat dilakalisasi dengan baik dan cepat hilang setelah berakhirnya rangsang. Arti lain dari yang disebut nyeri pertama terutama bahwa nyeri ini menyebabkan suatu reaksi menghindar secara refleks, seperti kira-kira menarik kaki pada saat menginjak duri dengan demikian melindungi organisme dari kerusakan lebih lanjut. Nyeri pertama ini sering diikuti khususnya pada intensitas singkat oleh nyeri kedua yang bersifat menekan dan yang sukar untuk dilokalisasi dan lambat hilang. Nyeri dalam juga dirasakan sebagai tekanan, sukar dilokalisasi dan kebanyakan menyebar ke sekitarnya. Contoh yang paling dikenal dari nyeri dalam adalah sakit kepala yang dalam berbagai macam bentuknya

merupakan bentuk nyeri yang paling sering. Nyeri kedua atau nyeri dalam seringkali diikuti oleh reaksi afektif dan vegetatif seperti bergairah, mual, berkeringat dan penurunan tekanan darah. Nyeri dalaman (visceral) atau nyeri perut mirip dengan nyeri dalam sifat menekannya dan reaksi vegetatif yang menyertainya. Nyeri ini terjadi antara lain pada tegangan organ perut, kejang otot polos, aliran darah kurang dan penyakit yang disertai radang. Reseptor nyeri (Nosiseptor) Seperti telah disebutkan, rangsang yang cukup menimbulkan rasa nyeri adalah kerusakan jaringan atau gangguan metabolisme jaringan. Disini senyawa tubuh sendiri dibebaskan dari sel-sel yang rusak, yang disebut zat nyeri (mediator nyeri), yang menyebabkan perangsangan reseptor nyeri. Yang termasuk zat nyeri yang potensialnya kecil adalah ion hydrogen. Pada penurunan nilai pH dibawah 6 selalu terjadi rasa nyeri yang meningkat pada kenaikan konsentrasi ion H+ lebih lanjut. Kerja lemah yang mirip dipunyai juga oleh ion kalium yang keluar dari ruang intrasel setelah terjadi kerusakan jaringan dan dalam interstisium pada konsentrasi > 20 mmol/liter menimbulkan rasa nyeri. Demikian pula berbagai neurotransmitter dapat bekerja sebagai zat nyeri pada kerusakan jaringan. Histamine pada konsentrasi relative tinggi (10-8 g/L) terbukti sebagai zat nyeri. Asetilkolin pada konsentrasi rendah menstabilisasi reseptor nyeri terhadap zat nyeri lain, sehingga senyawa ini bersama-sama dalam senyawa yang dalam konsentrasi yang sesuai secara sendirinya tidak berkhasiat, dapat menimbulkan nyeri yang paling efektif dari kelompok transmitter. Sebagai kelompok senyawa penting lain dalam hubungan ini adalah kinin, khususnya bradikinin, yang termasuk senyawa penyebab nyeri terkuat. Prostaglandin yang dibentuk lebih banyak dalam peristiwa nyeri,

mensensibilisasi reseptor nyeri dan di samping itu menjadi penentu dalam nyeri dalam. Penghantaran nyeri, Persepsi nyeri Potensial aksi (impuls nosiseptif) yang terbentuk pada reseptor nyeri diteruskan melalui serabut aferen ke dalam akar dorsal sumsum tulang belakang. Pada tempat kontak awal ini, bertemu tidak hanya serabut aferen, yang impulsnya tumpang tindih, tetapi disini juga terjadi refleks somatic dan vegetatif awal (misalnya menarik tangan pada waktu tangan tersentuh benda panas, terbentuknya eritema local) melalui interneuron. Di samping itu pada tempat ini juga terjadi pengaruh terhadap serabut aferen melalui system penghambat nyeri menurun. Pembentukan impuls nyeri melalui interneuron pada neuron-neuron selanjutnya yang menyilang pada sisi yang lain dan menuju kea rah pusat dalam tractus epinothalamicus. Ini dapat dibagi dalam : Tractus palaeospinothalamicus yang tua secara filogenik, yang Tractus neospinothalamus yang lebih muda secara filogenik, mengandung terutama serabut C. yang mengandung terutama serabut A-delta. Serabut-serabut yang berakhir dalam daerah formatio reticularis menimbulkan terutama reaksi vegetatif (misalnya penurunan tekanan darah, pengeluaran keringat). Tempat kontak lain yang khusus penting dari serabut nyeri adalah thalamus opticus. Disini diteruskan tidak hanya perangsangan pada serabut yang menuju ke gyrus postentralis, tempat lokasi nyeri, melainkan diteruskan ke system limbic yang terlibat pada penilaian emosional nyeri. Oleh otak besar dan otak kecil bersama-sama dilakukan reaksi perlindungan dan reaksi menghindar yang terkoordinasi. Yang berarti secara klinis adalah bahwa system neospinothalamus pada tingkat thalamus

menekan aferen paeospithalamicus. Apabila penghambatan ini gagal, maka dapat terjadi keadaan nyeri yang terberat. Analgetika Obat-obat analgesik merupakan kelompok obat yang memiliki aktivitas menekan atau mengurangi rasa nyeri terhadap rangsang nyeri mekanik, termik, listrik atau kimiawi di pusat dan di perifer atau dengan cara menghambat pembentukkan prostaglandin sebagai mediator sensasi nyeri. Analgetik adalah senyawa yang dalam dosis terapeutik meringankan atau menekan rasa nyeri, tanpa memiliki kerja anestesi umum. Berdasarkan potensi kerja, mekanisme kerja dan efek samping analgetik dibedakan dalam dua kelompok, yaitu : 1. Analgesik yang berkhasiat kuat, bekerja pada pusat (hipoanalgetik, kelompok opiat) 2. Analgesik yang berkhasiat lemah (sampai sedang), bekerja terutama pada perifer dengan sifat antipiretik dan kebanyakan juga mempunyai sifat antiimflamasi dan antireumatika. Obat analgesik opioida (analgesik narkotik) dapat menghilangkan rasa nyeri yang sangat hebat. Berbeda dengan golongan analgesik non narkotik, jenis obat ini dapat menimbulkan efek adiksi (ketagihan) jika digunakan secara berulang. Contoh obat analgesik narkotika adalah morfin (opium). Obat analgesik antipiretik serta obat antiimflamasi nonstreroid (AINS) merupakan suatu kelompok obat yang heterogen, bahkan beberapa obat sangat berbeda secara kimia. Walaupun demikian obat-obat ini mempunyai banyak persamaan dalam efek terapi maupun efek samping. Prototipe obat golongan ini adalah aspirin, oleh karena itu obat golongan ini disebut juga sebagai Iaspirin-like drug. Mekanisme kerja analgesik non narkotika adalah menghambat biosintesis prostaglandin dengan penghambatan terhadap kerja enzim

siklooksigenase. Prostaglandin berfungsi sebagai penghantar sensasi nyeri dan juga faktor proteksi pada keseimbangan sekresi saluran cerna. Kemajuan penelitian dalam dasawarsa terakhir memberikan banyak penjelasan mengapa kelompok heterogen tersebut memiliki kesamaan efek terapi dan efek samping. Ternyata sebagian besar efek yang ditimbulkan berdasarkan atas penghambatan biosintesis prostaglandin (PG). Golongan obat ini menghambat enzim siklooksigenase sehingga konversi asam arahidonat menjadi PGG2 terganggu. Karena adanya penghambatan sintesis prostaglandin sebagai penghantar rasa nyeri, biasanya diikuti dengan adanya efek samping seperti tukak lambung (ulcus pepticum). Prostaglandin dalam keadaan normal dalam tubuh berfungsi sebagai faktor proteksi bersama asam lambung. Jika prostaglandin dihambat maka akan terjadi ketidakseimbangan pada saluran gastrointestinal yang menyebabkan sekresi asam lambung meningkat dan terjadilah tukak lambung. Obat analgesik non narkotika digolongkan sebagai berikut : 1. Turunan salisilat Misal : asetosal, salisilamid 2. Turunan p-aminofenol Misal : asetaminofen (Parasetamol) 3. Turunan pirazolon Misal : fenilbutazon, oksibutazon 4. Turunan asam fenilpropionat Misal : ibuprofen, naproksen, ketoprofen 5. Turunan indol Misal : indometacin 6. Turunan antranilat Misal : asam mefenamat, meklofenamat 7. Turunan oksikam Misal : piroksikam

Asam Asetat Pemerian : cairan jernih, tidak berwarna, bau menusuk, rasa asam, tajam. Klarutan : dapat bercampur dengan air, dengan etanol (95%) p dan gliserol p. Khasiat : zat tambahan Asetosal Asam asetil salisilat atau lebih dikenal sebagai aspirin merupakan obat analgesik antipiretik dan antiimflamasi yang sangat luas dan digolongkan sebagai obat bebas. Selain sebagai prototipe, obat ini merupakan standar dalam menilai efek obat yang sejenis. Aspirin dalam asam organik lemah yang unik diantara obat-obat AINS dalam asetilasi (dan juga inaktivasi) siklooksigenase reversible. Aspirin cepat dideasetilasi oleh esterase dalam tubuh, menghasilkan salisilat, yang mempunyai efek antiimflamasi, antipireutik dan analgesik. Mekanisme kerjanya efek antipireutik dan antiimflamasi salisilat terjadi karena penghambatan sintesis prostaglandin di pusat pengatur panas dalam hipotalamus dan perifer di daerah target. Lebih lanjut, dengan menurunkan sintesis prostaglandin, salisilat juga mencegah sensitisasi reseptor rasa sakit terhadap rangsangan mekanik dan kimiawi. Aspirin juga menekan rangsang nyeri pada daerah subkortikal yaitu talamus dan hipotalamus. Efek analgesiknya prostaglandin E2 diduga mesensiasi ujung saraf terhadap efek bradikinin, histamin, dan mediator kimia lainnya yang dilepaskan secara lokal oleh proses inflamasi. Jadi dengan menurunkan sintesis PGE2, aspirin dan AINS lainnya menekan sensasi rasa sakit. Salisilat digunakan terutama untuk menanggulangi rasa sakit intensitas ringan sampai sedang yang timbul dari struktur integumen daripada yang berasal dari viseral. Obat-obat AINS lebih superior daripada opiod dalam

menanggulangi rasa sakit yang melibatkan inflamasi, kombinasi opiod dan obat AINS efektif dalam pengobatan rasa sakit pada keganasan. Efek sampingnya pada saluran cerna yang paling umum adalah mual dan muntah. Dikarenakan aspirin adalah asam maka pada pH lambung aspirin tidak dibebaskan akibatnya mudah menembus sel mukosa dan aspirin mengalami ionisasi dan terperangkap jadi berpotensi menyebabkan kerusakan sel secara langsung. Pada darah mengakibatkan penghambatan agregasi trombosit dan memperpenjang waktu pendarahan. Pada dosis toksik, salisilat menimbulkan depresi pernafasan dan suatu kombinasi respirasi yang tidak terkompensasi dan asidosis metabolic. Dosis besar salisilat juga dapat menyebabkan terjadinya hipotermia dalam metabolic tubuh. Efek samping yang paling umum adalah hipersensitivitas. Aspirin dosis terapi bekerja cepat dan efekatif sebagai antipiretik. Pada dosis toksik obat ini justru memperlihatkan efek piretik sehingga terjadi demam dan hiperdosis pada keracunan berat. Pada pemberian oral, sabagian salisilat diabsorbsi dengan cepat dalam bentuk utuh di lambung. Kecepatan absorbsinya tergantung pada laju disintegrasi dan laju disolusi serta pH permukaan mukosa dan waktu pengosongan lambung. Toksisitas, intoksitas salisilat bias ringan atau pun berat. Bentuk yang ringan disebut salisilamuc dan ditandai dengan mual, muntah, hiperentilasi yang jelas, nyeri kepala, pusing dan tinitus. Sedangkan bentuk yang berat dapat dilihat dari gejala-gejala kelelahan, delirium, halusinasi, konvulsi, koma, asidosis pernafasan dan metabolic, dan kematian karena kegagalan pernafasan dan metabolik. Intoksitas salisilat lebih cenderung terjadi pada anak-anak. Pemerian : hablur tidak berwarna atau serbuk hablur putih, tidak berbau atau hampir tidak berbau, rasa asam. Kelarutan : agak sukar larut dalam air, mudah larut dalam etanol (95%) p, larut dalam kloroform p dan dalam eter p.

Khasiat : analgetikum, antipiretikum Dosis maksimum : sekali 1 g, sehari 8 g. Asetaminofen Pemerian : hablur atau serbuk hablur putih ; tidak berbau ; rasa pahit Kelarutan : larut dalam 70 bagian air, dalam 7 bagian etanol (95%) p, dalam 13 bagian aseton p, dalam 40 bagian gliserol p dan dalam propilen glikol p ; larut dalam larutan alkali hidroksida. Khasiat dan penggunaan : analgetitikum ; antipiretikum. IV. Alat : Bahan : asam asetat 0,7 % v/v 0,3 cc obat analgesic standar (aspirin) obat analgesic uji (paracetamol) larutan suspensi PGA 1-2% alat suntik 1 ml sonde oral mencit stopwatch timbangan mencit wadah penyimpanan Alat dan Bahan

Hewan percobaan : mencit putih berat badan antara 20-25 gram

LAMPIRAN Parasetamol 500 mg x factor konversi = 500 mg x 0,0026 = 1,3 mg/20 gram mencir Untuk 12 ekor mencit = 12 x 1,3 = 15,6 mg dalam 6 ml 31,2 mg dalam 12 ml Asam asetat 0,7% 0,7 gr = x 100ml 12 x = 0,084 gram = 84 mg/12 ml Aspirin 500mg / 70 kg berat badan 7,14/kg berat badan x 7,14 1000 gram = 0,143 mg/0,5ml = 3,43 mg/12ml Untuk mencit 20 gram dosisnya = 20 gram 8,4 gram = 100x