ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

HEMOPOIESISTempat TerjadinyaPada beberapa minggu pertama gestasi, kantung kuning telur (yolk sac) adalah tempat utama terjadinya hemopoiesis. Sejak usia enam minggu sampai bulan ke 6-7 masa janin, hati dan limpa merupakan organ utama yang berperan dan terus memproduksi sel darah sampai sekitar 2 minggu setelah lahir. Sumsum tulang adalah tempat yang paling penting sejak usia 6-7 bulan kehidupan janin dan merupakan satu-satunya sumber sel darah baru selama masa anak dan dewasa normal. Pada masa bayi seluruh sumsum tulang bersifat hemopoietik tetapi selama masa kanak-kanak terjadi penggantian sumsum tulang oleh lemak yang sifatnya progresif di sepanjang tulang panjang sehingga pada masa dewasa, sumsum tulang hemopoietik terbatas pada tulang rangka sentral serta ujung-ujung proksimal os femur dan humerus. Bahkan pada daerah hemopoietik tersebut, sekitar 50% sumsum tulang terdiri dari lemak. Sumsum berlemak biasanya dapat berubah kembali untuk hemopoiesis, dan pada banyak penyakit, juga terjadi perluasan hemopoiesis pada tulang panjang. Lagipula, hati dan limpa dapat kembali berperan hemopoietik seperti pada masa janin (hemopoiesis ekstramedular).Factor PertumbuhanFactor pertumbuhan hemopoietik adalah hormone glikoprotein yang mengatur proliferasi dan diferensiasi sel-sel progenitor hemopoietik dan fungsi sel-sel darah matur. Efek biologic factor pertumbuhan diperantarai melalui reseptor spesifik pada sel target. Limfosit T, monosit (dan makrofag) serta sel stroma adalah sumber utama factor pertumbuhan kecuali eritropoietin, yang 90%-nya disintesis di ginjal dan trombopoietin yang terutama diproduksi di hati. Antigen atau endotoksin menaktifkan limfosit T atau makrofag untuk melepaskan interleukin 1 dan factor nekrosis tumor yang kemudian merangsang sel lain termasuk sel endotel, fibroblast, sel T lain, dan makrofag untuk menghasilkan factor pertumbuhan koloni granulosit-makrofag (GM-CSF), G-CSF, M-CSF, IL-6 dan factor pertumbuhan lain dalam jaringan yang saling berinteraksi. EritropoiesisHemopoiesis bermula dari suatu sel induk pluripoten bersama, yang dapat menyebabkan timbulnya berbagai jalur sel yang terpisah. Eritropoiesis diatur oleh hormone eritropoietin. Hormone ini adalah suatu polipeptida yang sangat terglikosikasi yang terdiri dari 165 asam amino dengan berat molekul 30.400. normalnya, 90% hormone ini dihasilkan di sel interstisial peritubular ginjal dan 10%-nya di hati dan tempat lain. Tidak ada cadangan yang sudah dibentuk sebelumnya, dan stimulus untuk pembentukan eritropoietin adlah tekanan oksigen dalam jaringan ginjal. Eritropoietin meramgsang eritropoiesis dengan meningkatkan jumlah sel progenitor yang terikat untuk eritropoiesis. BFU-E dan CFU-E lanjut yang mempunyai

reseptor eritropoietin terangsang untuk berploriferasi, berdiferensiasi, dan menghasilkan hemoglobin. Eritropoiesis berjalan dari sel induk melalui sel progenitor CFU-GEMM, BFU-E dan CFU eritroid (CFU-E) menjadi precursor eritrosit yang dapat dikenali pertama kali di sumsum tulang, yaitu pronormoblas. Pronormoblas menyebabkan terbentuknya suatu rangkaian normoblast yang makin kecil melalui sejumlah pembelahan sel. Normoblas ini juga mengandung hemoglobin yang makin banyak dalam sitoplasma. Inti akhirnya dikeluarkan dari normoblas lanjut di dalam sumsum tulang dan menghasilkan stadium retikulosit yang masih mengandung sedikit RNA ribosom dan masih mampu mensintesis hemoglobin. Eritrosit matur berwarna merah muda seluruhnya, adalah cakram bikonkaf tak berinti. Normoblas tidak ditemukan dalam darah tepi manusia yang normal.LeukositSel darah putih (leukosit) dapat dibagi menjadi dua kelompok besar –fagosit dan imunosit. Granulosit yang mencakup tiga jenis sel- netrofil, eosinofil, dan basofil bersama dengan monosit membentuk kelompok fagosit. Limfosit, sel prekursornya, dan sel plasma yang membentuk populasi imunosit. Hanya sel fagosit dan limfosit matur yang ditemukan dalam darah tepi normal.

- NetrofilPrecursor netrofil paling awal yang dapat dikenali adalah mieloblas. Melalui pembelahan sel, mieloblas menghasilkan promielosit. Sel-sel ini kemudian menghasilkan mielosit yang mempunyai granula spesifik atau sekunder. Mielosit yang berbeda dari seri netrofil, basifil, dan eosinofil dapat di identifikasi. Melalui pembelahan sel, mieloasit menghasilkan metamielosit. Bentuk netrofil antara metamielosit dan netrofil yang benar-benar matur disebut “batang” atau netrofil muda.

- EosinofilMielosit eosinofil dapat dikenali, tetapi stadium yang lebih awal tidak dapat dibedakan dari precursor netrofil.

- BasofilSel ini jarang ditemukan dalam darah tepi normal. Di dalam jaringan, basofil berubah menjadi sel mast.

- MonositPrecursor monosit dalam sumsum tulang (monoblas dan promonosit) sulit dibedakan dari mieloblas dan monosit.

- LimfositLimfosit adalah sel yang kompeten secara imunologik dan membantu fagosit dalam pertahanan tubuh terhadap infeksi dan invasi asing. Pada kehidupan pascanatal, sumsum tulang dan timus adalah organ limfoid primer tempat berkembangnya limfosit. Organ limfoid sekunder tempat pembentuka respons imun spesifik adalah kelenjar getah bening, limpa, dan jaringan limfoid saluran cerna dan saluran napas.

PATOFISIOLOGI GEJALA-GEJALA1. Gum bleeding (gusi berdarah)- Gusi berdarah bisa disebabkan oleh berbagai hal. Penyebab yang paling sering adalah

adanya plak dan karang gigi (kalkulus) yang menempel pada permukaan gigi. Gigi kita dilapisi oleh lapisan transparan licin yang disebut pellicle. Pellicle yang dikolonisasi oleh bakteri disebut plak. Selanjutnya, bila tidak dibersihkan maka plak dapat mengalami mineralisasi (pengerasan) sehingga membentuk karang gigi yang melekat pada permukaan gigi. Biasanya karang gigi dijumpai pada leher gigi. Karang gigi tidak hanya melekat pada permukaan gigi yang tampak (terletak di atas garis gusi) tapi juga dapat melekat pada permukaan gigi yang tertutup oleh gusi. Pada permukaan karang gigi biasanya juga terdapat koloni bakteri. Koloni bakteri pada plak dan karang gigi inilah yang mengakibatkan kerusakan jaringan penyangga gigi, yang dimulai dari

gingiva (bagian gusi yang dapat kita lihat). Keadaan ini disebut gingivitis (radang gusi). Karena ada peradangan maka gusi menjadi mudah berdarah apabila terkena trauma mekanis, misalnya sikat gigi atau tusuk gigi. Jadi, gusi berdarah adalah tanda awal adanya kerusakan gusi.

- Selain karang gigi dan plak, perdarahan gusi juga berhubungan dengan beberapa penyakit, antara lain kekurangan vitamin C dan kelainan darah. Kekurangan vitamin C terjadi pada orang yang tidak makan sayur atau buah dalam jangka waktu lama. Gusi pada penderita kekurangan vitamin C menjadi bengkak, berwarna keunguan dan terjadi perdarahan. Keadaan kekurangan vitamin C ini dinamakan Scurvy. Cara penanganannya adalah dengan memberikan vitamin C.

- Kelainan darah yang biasanya berkaitan dengan perdarahan gusi adalah leukemia dan trombositopenia. Leukemia adalah keganasan sel darah putih sedangkan trombositopenia adalah kondisi di mana terjadi penurunan jumlah trombosit dalam darah. Pada penderita leukemia, gusi terinfiltrasi oleh sel-sel darah putih ganas. Secara klinis gusi tampak membesar. Karena pada leukemia umumnya juga terjadi trombositopenia maka gusi penderita leukemia juga mudah berdarah. Trombosit adalah salah satu elemen darah yang diperlukan untuk pembekuan darah. Apabila jumlahnya menurun sampai di bawah batas normal maka kemungkinan terjadi perdarahan lebih besar. Trombositopenia dapat merupakan penyakit yang berdiri sendiri atau bagian dari penyakit lain, misalnya demam berdarah. Jadi apabila didapati gusi berdarah disertai gejala-gejala lain seperti badan mudah lelah, demam, penurunan berat badan, berkeringat di waktu malam dan lain-lain sebaiknya segera datang ke dokter untuk dilakukan pemeriksaan lebih lanjut.

Pada kasus ini gusi berdarah disebabkan karena trombositopenia yang disebabkan oleh leukemia limfoblastik akut.

2. Persistent sore throat and didn’t relieve after one week treatment of antibioticPada LLA terjadi hambatan pada diferensiasi dan sel blas neoplastik memperlihatkan pemanjangan waktu generasi. Akibatnya, terjadi akumulasi sel blas dan ganguan pematangan sel progeni menjadi matur. Gangguan inilah yang menjadikan mikroorganisme mudah berkembang sehingga terjadi radang tenggorokan yang persisten walaupun sudah diterapi dengan antibiotik secara benar. Infeksi berulang pada tenggorokan dipengaruhi oleh 2 hal,yaitu :

Neutropenia,menyebabkan pertahanan tubuh terhadap infeksi akut menurun sehingga terjadi infeksi berulang

Adanya bakteri komensalis pada tenggorokan. Trauma ringan berulang pada tenggorokan dan system imun yang menurun menyebabkan bakteri ini aktif dan justru berkembang menimbulkan infeksi

Penurunan system imun selular menyebabkan sore throat tidak sembuh meskipun sudah menggunakan antibiotic. Kemungkinan juga antibiotic yang digunakan bersifat bakteriostatik (hanya menghambat pertumbuhan bakteri, e.g : tetrasiklin) bukan yang bersifat bakterisidal (membunuh bakteri, e.g : sefalosporin).

3. MalaiseMalaise dalam kasus ini bias disebabkan karena anemia taupu karena hiperkatabolik yang menyebabkan penggunaan asam amino untuk pertumbuhan sel-sel kanker.

4. High fever with night sweatingDemam bisa disebabkan karena infeksi atau peningkatan katabolisme. Dalam kasus ini terjadi neutropenia, sehingga mudah terjadi infeksi yang bisa menyebabkan demam. Selain itu terjadi pula hiperkatabolisme yang menghasilkan kalor atau panas berlebih sehingga suhu tubuh meningkat dan merangsang kelenjar keringat untuk mensekresi keringat sehingga terjadi keringat malam.

5. Easily bruisedPenyebabnya menurut Univercity of Cincinnati Net Wellness:

- minum obat (prednisone, NSAID, aspirin) atau makanan yang dapat mengurangi kemampuan darah untuk membeku seperri aspirin, warfarin, clopidogrel, minyak ikan, ginko, jahe, bawang putih

- minum terlaiu banyak alkohol- kekurangan vitamin C- kondisi tertentu pada liver atau ginjal- penyakit pendarahan tertentu, termasuk hemophilia

o gangguan perdarahano gangguan pembekuan

- penuaan alamiaho rentannya kapilero penipisan kulit

- penyakit serius seperti leukemia dan infeksi meningococcal

Penyebab pada kasus: TROMBOSITOPENIA karena kurangnya jumlah trombosit yang berperan penting dalam mekanisme awal hemostasis yaitu pembentukan sumbat hemostasis menutupi kebocoran pada endotelium, sehingga dengan trauma-trauma yang relatif minimal sudah mampu menimbulkan bruise – petechiae, purpura, atau hematoma.

INTERPRETASI PEMERIKSAAN FISIK

Jenis pemeriksaan

Temuan Nilai normal Interpretasi

Tekanan darah 100/70 mmHg 120/80 mmHg Menurun, Temperature 38,9oC < 37OC Meningkat, demamPemeriksaan paru

Auskultasi normal Auskultasi normal

Normal

Suara jantung Auskultasi normal Auskultasi normal

Normal

Pemeriksaan abdomen

- Soft- No tenderness- Hepar tidak

teraba - Pembesaran

Spleen (Schuffner III)

- Soft- No

tenderness- Hepar tidak

teraba- Tidak teraba

- Normal- Normal- Normal

- Splenomegali, ada infiltrasi sel ganas, atau hemopoiesis ekstramedular

Pemeriksaan palatum

Multiple petechie Tidak ada petechie

Ada pendarahan yang disebabkan adanya trombositopenia

Pemeriksaan ekstremitas bawah

Multiple petechie Tidak ada petechie

Ada pendarahan yang disebabkan adanya trombositopenia

Pemeriksaan cervix

Lymphadenopathy Tidak ada lymphadenopathy

Ada kereaktifan sel lymphoid, baik disebabkan oleh infeksi atau proliferasi yang abnormal

Pemeriksaan supraclavicular

Lymphadenopathy Tidak ada lymphadenopathy

Ada kereaktifan sel lymphoid, baik disebabkan oleh infeksi atau proliferasi yang abnormal

INTERPRETASI LABORATORIUMPemeriksaan laboratorium

Nilai pada pasien

Nilai normal Interpretasi Mekanisme

Hb 7,5 g/dl ♂13,2-17,3 g/dl (↓↓↓)Anemia

Masuknya limfosit ke dalam sumsum tulang akan menggeser sel-sel yang normal (kegagalan sumsum tulang), sehingga terjadi anemia.Sistem kekebalan yang biasanya melindungi tubuh terhadap serangan dari luar, seringkali menjadi salah arah dan menghancurkan jaringan tubuh yang normal. Hal ini bisa menyebabkan: - penghancuran sel darah merah (memperparah anemia)

BSR 85 mm/h 0-10mm/h (↑↑↑) Penurunan sel-sel darah sedikit,dan bahan-bahan kolagen juga sehingga darah lebih mudah untuk mengendap

Platelet 20.000/mm3 150.000-440.000/mm3

(↓↓↓)Trombositopenia

Akibat dari kegagalan sumsum tulang dapat terjadi trombositopenia.Sistem kekebalan yang biasanya melindungi tubuh terhadap serangan dari luar, seringkali menjadi salah arah dan merusak jaringan tubuh yang normal. Hal ini bisa menyebabkan:rusaknya trombosit

WBC 24000/mm3 3800-10.600mm3

(↑↑↑)Leukositosis. Menandakan terjadinya infeksi.

Masuknya limfosit ke dalam sumsum tulang akan menggeser sel-sel yang normal, sehingga terjadi penurunan jumlah sel darah putih. kadar dan aktivitas antibodi (protein untuk melawan infeksi) juga berkurang akibatnya mudah terjadi infeksi. Respon tubuh untuk melawan infeksi dengan cara memperbanyak sel-sel darah putih

Blood smears Blast cell ditemukan

Tidak ditemukan sel-sel blast pada apusan darah

Tidak normal Proliferasi abnormal sel induk pluripotent

Bone marrow Lymphoblast (38%) with scan cytoplasm.no evidence of azurophyl granules, no auer rods

Tidak normal Perbandingan Nukleus lebih besar dari sitoplasma karena gangguan pembentukan protein.Menunjukkan bahwa sel blas yang terlibat bukan mieloblas.

DIAGNOSIS BANDING

Gejala Kasus ALL AML ITP Aplastic anemia

Perdarahan gusi + + + + +

Sore throat + + + _ +

Malaise + + + + +

High fever + + + _ +

Night sweating + + + _ -

Mudah lebam + + + + +

Abdomen Spleenomegaly Hepatospleenomegali

Hepatospleenomegali

Kadang2 ada splenomegali

-

Petechiae + + + + +

Lymphadenopati + + + _ -

Hb Turun sedikit

LED Normal

Platelet

WBC N/ / N

Blood smear Sel blast Sel blast Sel blast - -

Sumsum tulang Limfoblast, azurofilik granule (-), auer rods (-)

Limfoblast Mieloblast, azurofilik granule,auer rods

Megakariosit normal atau meningkat

hipoplasia

CARA MENDIAGNOSIS

1. Anamnesis - Anemia, sering demam, infeksi mulut, tenggorokan, kulit, pernapasan, perianal, atau

infeksi lain, perdarahan, berat badan turun, anoreksia, kelemahan umum, dan keringat malam.

- Keluhan pembesaran kelenjar getah bening dan hepatosplenomegali.2. Pemeriksaan fisis- Anemis dan tanda perdarahan : mukosa anemis, perdarahan (petechie atau purpura).- Pembesaran kelenjar limfe.- Splenomegali, kadang hepatomegali. - Pada jantung terjadi gejala akibat anemia (takikardi)- Infeksi pada kulit, paru, tulang. 3. Pemeriksaan penunjang- Anemia normositik normokromik.- Jumlah leukosit meningkat- Sediaan apus darah : adanya sel blas dalam jumlah yang bervariasi- Trombositopeni, uji tourniquet positif dan waktu perdarahan memanjang.- Retikulositopenia.- Kepastian diagnostik : pungsi sumsum tulang, terdapat pendesakan eritropoiesis,

trombopoesis, dan granulopoesis. Sumsum tulang di dominasi oleh limfoblas.- Rontgen foto toraks AP dan lateral untuk melihat infiltrasi  mediastinal. - Lumbal pungsi : untuk mengetahui ada infiltrasi ke cairan serebrospinal. 

DIAGNOSIS KERJALeukemia limfoblastik akutDefinisiLeukemia adalah sekumpulan penyakit yang ditandai oleh adanya akumulasi leukosit ganas dalam sumsum tulang dan darah. Leukemia akut didefinisikan sebagai adanya 30% sel blas dalam sumsum tulang pada saat manifestasi klinis. leukemia akut dibagi menjadi leukemia myeloid akut dan leukemia limfoblastik akut. LLA adalah keganasan klonal dari sel-sel precursor limfoid. Lebih dari 80% kasus, sel-sel ganas berasal dari limfosit B, dan sisanya merupakan leukemia sel T.Epidemiologi LLALLA merupakan bentuk leukemia yang paling banyak pada anak-anak. Walaupun demikian, 20% dari kasus LLA adalah dewasa. Insiden LLA adalah 1/60000 orang per tahun, dengan 75 % pasien berusia kurang dari 15 tahun. Insidensi puncaknya usia 3-5 tahun. LLA lebih banyak ditemukan pada pria daripada wanita. Saudara kandung dari pasien LLA mempunyai risiko empat kali lebih besar untuk berkembang menjadi LLA, sedangkan kembar monozigot dari pasien LLA mempunyai risiko 20% untuk berkembang menjadi LLA.Etiologi Beberapa factor lingkungan dan kondisi klinis yang berhubungan dengan LLA adalah :

- Radiasi ionic- Paparan dengan benzene kadar tinggi- Merokok- Obat kemoterapi- Infeksi virus Epstein Barr- Pasien dengan sindroma Down dan Wiskott-Aldrich

KlasifikasiKlasifikasi imunologi

- Precursor B-Acute Lymphoblastic Leukemia (ALL)- 70% : common ALL (50%), null ALL, pre-B ALL

- T-ALL (25%)

- B-ALL (5%)Klasifikasi morfologi the French-American-British (FAB)

- L1 : sel blas berukuran kecil seragam dengan sedikit sitoplasma dan nucleoli yang tidak jelas.

- L2 : sel blas berukuran besar heterogen dengan nucleoli yang tidak jelas dan rasio inti-sitoplasma yang rendah.

- L3 : sel blas dengan sitoplasma bervakuola dan basofilik.Manifestasi klinis

o Lemah (malaise), lelah, tampak pucat, dan sesak nafas,palpitasi karena anemia o Infeksi dan demam karena neutropeniao Perdarahan hidung, perdarahan gusi, mudah memar, petechia, purpura, echimosis

dan perdarahan retina karena trombositopenio Infiltrasi ke sum-sum tulang (terutama sternum) dan sendi menjadi nyeri

rheumatoido Infiltrasi ke hati (hepatomegali), limpa (splenomegali-86%)), dan pembesaran

KGB (limfadenopati)o Penurunan berat badan dan nafsu makano Keringat pada malam hari o Ditemukan suatu massa abnormalo Tanda dan gejala terkenanya SSP, mencakup nyeri kepala, muntah ,kejang dan

gangguan penglihatano Gusi hypertrofi (biasanya non limfositik)

Pathogenesis dan patofisiologi

Peka terhadap infeksi

Persistent sore throatPersistent sore throat

Multiple petechiae di palatum & ankles

Multiple petechiae di palatum & ankles

Gum bleedingGum bleeding

trombositopenia

Hb 7,5 g/dLHb 7,5 g/dL

Gangguan koagulasineutropenia

anemia

Cervical & supraclavicular lymphadenpathy

Cervical & supraclavicular lymphadenpathy

splenomegalisplenomegaliGagal sumsum tulang

Progresif malaiseProgresif malaise

Limfoblast 38% dengan scanty sitoplasma

Limfoblast 38% dengan scanty sitoplasma

Keringat malamKeringat malam

Penggunaan A.amino untuk

pertumbuhan sel-sel kanker

hiperkatabolismeInfiltrasi sel leukemia ke

RES (limpa) & limfonodusSel-sel blast dikeluarkan ke sirkulasi

Akumulasi sel muda limfosit dalam sumsum tulang

Proliferasi neoplastik pd lymphoid stem cell

Transformasi ganas sel hemapoetik & turunannya

Mutasi somatik sel induk

Kelainan kromosom

Bahan kimia

Radiasi

Faktor hormonal

Infeksi virus

Etiologi + fakor resiko

Febril (T tubuh 38,9 oC)

Febril (T tubuh 38,9 oC)

trauma

↑produksi kalor

Sekresi kel. keringat

HR 120x/menitHR 120x/menit

Supresi myeloid stem cell

Blood smear (+) blast cell

Blood smear (+) blast cell

Hematopoietik intramedullary terganggu

Eritropoetik terganggu

Easy bruisedEasy bruised

PENATALAKSANAAN1. Terapi sportif- Perdarahan gusi menghentikan perdarahan pada gusi dengan balut tekan / tampon- Anemia Transfusi PRC untuk mempertahankan Hb sekitar 9-10 g/dl. Satu unit PRC

akan meningkatkan Hb sekitar 1 g/dl. Dalam kasus ini Hb 8,2 g/dl, jadi perlu diberikan 1-2 unit PRC.

- Demam parasetamol 3x500 mg oral per hari.- Infeksi tenggorokan antibiotic adekuat.- Trombositopenia trombosit dinaikkan dengan transfuse trombosit konsentrat (jika

trombosit sudah < 10.000/mm3)2. Terapi spesifikDengan kemoterapi. Terapi ini digunakan dalam berbagai fase pada perjalanan pengobatan :- Induksi remisi

Bertujuan untuk membunuh sebagian besar sel tumor secara cepat dan menyebabkan pasien memasuki keadaan remisi. Keadaan ini didefinisak sebagai jumlah sel blas < 5% dalam sutul, hitung darah tepi yang normal, dan tidak ada gejala atau tanda penyakit itu. Obatnya : prednisolon atau deksametason, vinkristin, dan asparaginase. Tahap ini berlangsung 1-1,5 bulan.

- Blok-blok konsolidasi/intensifikasiBertujuan untuk lebih menurunkan kadar sel leukemia serendah mungkin. Berlangsung 1-1,5 bulan. Obatnya : vinkristin, siklofosfamid, sitosin arabinosa, daunorubicin, etoposid, thioguanin, atau merkaptopurin yang diberikan sebagai blok-blok dalam kombinasi yang berbeda.

- CNS profilaksisDiberikan profilaksis leukemia meningeal segera sebelum atau sesudah pengobatan konsolidasi dengan metotreaksat secara intratekal.

- PemeliharaanBertujuan untuk menjaga gar kadar sel leukemia tetap pada tingkat serendah-rendahnya. Obatnya : 6 merkaptopurin tiap hari dan methotrexat seminggu sekali selama 2-3 tahun.

PROGNOSISDubia et bonam. Kebanyakan pasien yang sembuh dengan kemoterapi adalah usia 15-20 tahun dengan factor prognostic baik lainnya.

KOMPLIKASI - Perdarahan intracranial- Pembengkakan testis- Sepsis karena neutropenia

KDU2