76457725 Makalah Tablet Salut Gula

107
Komite validasi Tablet salut gula DISUSUN OLEH Adam Dzulfaqih Amri 1081020000 Bayyinah 108102000026 Endah Purnamasari 108102000002 Hesty Priska Aprina 108102000009 Maria Ulfa 108102000008 Ogy Andhika Putra 108102000033 Farmasi VII A Pembimbing: Ibu Ova Suzanti Beta, M.Si, Apt Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta Desember 2011

Transcript of 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Page 1: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Komite validasi Tablet salut gula

DISUSUN OLEH

Adam Dzulfaqih Amri 1081020000 Bayyinah 108102000026 Endah Purnamasari 108102000002 Hesty Priska Aprina 108102000009 Maria Ulfa 108102000008 Ogy Andhika Putra 108102000033

Farmasi VII A

Pembimbing: Ibu Ova Suzanti Beta, M.Si, Apt

Fakultas Kedokteran dan Ilmu Kesehatan

Universitas Islam Negeri Syarif Hidayatullah Jakarta

Desember 2011

Page 2: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Pendahuluan

Tablet salut adalah tablet yang disalut dengan satu atau lebih lapisan dari campuran berbagai zat

seperti damar atau sintetik, gom, gelatin, pengisi yang tidak larut dan tidak aktif, gula, pemlastis,

poliol, malam, zat pewarna yang diperbolehkan oleh peraturan, dan kadang-kadang penambah rasa

serta zat aktif. Zat-zat yang digunakan sebagai penyalut biasanya diterapkan sebagai suatu larutan

atau suspensi dalam kondisi dengan pembawa yang mudah menguap.

Alasan penyalutan berkisar dari estetika juga untuk mengendalikan ketersediaan hayati zat aktif,

meliputi:

o Melindungi zat aktif dari lingkungan sekelilingnya (terutama udara, kelembapan, dan

cahaya) untuk meningkatkan stabilitas.

o Menutupi cita rasa dan aroma yang tidak menyenangkan.

o Meningkatkan kemudahan pasien untuk menelan produk.

o Menyempurnakan identitas produk dari pabrik manufaktur melalui perantara dan kepada

pasien.

o Mempermudah penanganan, terutama dalam jalur pengemasan / pengisian kecepatan tinggi

dan perhitungan otomatis dalam apotek dan rumah sakit.

o Meniadakan debu sehingga meminimalkan kontaminasi silang.

o Mengurangi risiko interaksi antara komponen yang tak tercampurkan. Hal ini dapat dicapai

dengan menggunakan zat (terutama zat aktif) yang disalut.

o Menyempurnakan keutuhan mekanik produk karena produk yang disalut pada umumnya

lebih tahan terhadap penanganan yang kasar, seperti goresan dan erosi.

o Memodifikasi pelepasan zat aktif, seperti salut enterik, kerja berulang dan lepas lambat.

o Melindungi zat aktif dari lingkungan cairan lambung dengan suatu salut enterik yang tahan

asam.

o Meningkatkan mutu penampilan tablet dengan penggunaan warna khusus dan

mengkontraskan pencetakan logo.

Proses penyalutan farmaseutik

Salut gula dianggap sebagai suatu metode tertua untuk salut tablet, yang meiputi pengendapan

larutan salut gula dalam air pada butir-butir tablet terutama menggunakan gula sebagai bahan

mentah. Proses ini memakan waktu lama. Untuk melakukannya dibutuhkan gabungan dari bahan

penyalut dalam jumlah yang besar an keterampilan operator. Akan tetapi, perbaikan formulasi dan

Page 3: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

teknik pemprosesan telah mengurangi waktu produksi secara signifikan dalam waktu pemprosesan,

dari beberapa hari menjadi kurang dari sehari.

Komponen tablet salut

Tablet inti

Tablet yang akan disalut disebut talet inti. Tablet inti harus memilikikarakteristik fisik yang

baik. Dalam proses penyalutan, tablet berguling-guling didalam panci atau mengalir terjun

dalam arus udara dari penyalut suspensi udara ketika konposisi salut diterapkan. Guna

menahan erosi tablet yang kuat dari tabrakan dengan tablet lain atau dinding penyalut

(panci salut), tablet harus mempunyai daya tahan terhadap goresan dan sumbing.

Salut gula dengan kandungan zat padat yang tinggi lebih lambat kering dan dapat mengisi

permukaan tablet yang sedikit tidak sempurna yang mungkin terjadi dalam fase dini proses

penyalutan. Sebagai tambahan pada permukaan yang licin, bentuk fisik tablet juga penting.

Apabila komposisi salut diterapkan pada suatu bets tablet dalam panci salut, permukaan

tablet akan ditutup oleh penyalut selaput polimerik yang melekat. Sebelum permukaan

tablet kering, penyalut yang diterapkan berubah dari suatu cairan lengket menjadi setengah

padat yang sangat lekat, dan akhirnya menjadi permukaan kering yang tidak menempel.

Tablet harus dalam gerakan yang konstan selama fase pengeringan dini sehingga tidak

terjadi aglomerasi tablet. Bentuk tablet ini yang ideal untuk penyalutan adalah sferis (bulat),

atau bulat cembung. Bentuk ini memungkinkan tablet berguling-guling bebas dalam panci

penyalut dengan sentuhan tablet ke tablet yang minimal. Bentuk yang paling buruk adalah

tablet segi empat permukaan datar karena bahan penyalut akan terkumpul diantara

permukaan dan merekatkan tablet-tablet itu menjadi satu seperti tumpukan domino. Untuk

alasan ini, jika tablet yang tablet yang disalut mempunyai permukaan yang semakin bulat

atau semakin cembung masalah aglomerasi tablet yang dihadapi akan semakin berkurang.

Formulasi tablet kempa meliputi banyak ingredien selain zat aktif untuk membuat suatu

bentuk sediaan yang mudah dikempa, ulet dan cepat terdisolusi. Sifat permukaan tablet

bergantung pada sifat kimia ingredien yang digunakan dalam formulasi. Agar penyalut

melekat pada tablet, kompisis penyalut harus membasahi permukaan. Permukaan tablet

yang hidrofob sulit disalut dengan penyalut berbasis air karena tidak membasahi

permukaan. Komposisi formula penyalut dapat disesuaikan dengan cara menambahkan

permukaan penyalut dan memperbaiki adhesi penyalut.

Tablet inti harus sefera terdisintegrasi dalam saluran cernasetelah penyalut terlepas atau

terlarut. Tablet inti yang disalut umumnya lebih lama terdisintegrasi jika dibandingkan

Page 4: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

dengan tablet yang tidak disalut. Hal ini terjadi karena pori-pori tablet tertutup oleh

penyalut sehingga menyulitkan cairan untuk berpenetrasi ke dalam tablet [ada waktu proses

disintegrasi tablet.

Penyalut

Prinsip penyalutan tablet relatif sederhana. Penyalutan tablet merupakan penerapan suatu

komposisi penyalut pada butir-butir tablet yang bergerak dengan menggunakan udara yang

dipanaskan secara bersamaan guna mempermudah penguapan pelarut. Distribusi penyalut

dapat dicapai baik oleh gerakan tablet dengan cara tegak lurus (panci salut) atau vertikal

(penyalut suspensi udara) pada penerapan komposisi penyalut.

SALUT GULA

Pendahuluan

Istilah “gula” merupakan istilah generik yang dapat memberi kemungkinan memerikan berbagai

bahan mentah. Akan tetapi, salut gula terurtama menggunakan sukrosa (gula pasir) karena sukrosa

merupakan satu dari sedikit bahan yang dapat menghasilkan penyalut yang licin, bermutu tinggi,

pada dasarnya kering, dan bebas lekat pada akhir proses.

Meskipun popularitas salut gula semakin berkurang, proses ini masih digunakan oleh

berbagai industri farmasi yang telah berinvestasi dalam memoderenisasi proses secara lengkap

karena banyak keuntungan dapat dicapai, mencanakup

Bahan mentah tidak mahal dan mudah tersedia

Bahan mentah mudah diterima secara langsung dengan sedikit masalah peraturan (mungkin

dengan perkecualian zat pewarna).

Proses tidak mahal, alat sederhana dapat digunakan.

Produk salut gula menyenangkan secara estetik dan dapat diterima oleh konsumen yang

luas.

Pada umumnya, proses tidak sekritis proses salut selaput dan prosedur perolehan kembali

lebih mudah dilakuakan.

Akan tetapi, proses salut gula yang relatif sederhana proses ini mempunyai beberapa

kekurangan, misalnya

Ukuran dan bobot produk jadi mengakibatkan peningkatan biaya pengemasan dan

pengiriman

Page 5: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Kerapuhan penyalut yang membuat tablet yang disalut rentan terhadap kerusakan yang

mungkin terjadi jika salah ditangani.

Pencapaian mutu estetik yang tinggi sering memerlukan jasa operator penyalut yang dengan

keterampilan menyalut yang tinggi.

Pengkilapan akhir yang dicapai dengan suatu tahap pemolesan dapat membuat pencetakan

menjadi sulit.

Kerumitan prosedur, formulasi, dan proses membuat otomatissai lebih sulit.

Walaupun proses salut gula berkaitan dengan kesulitan-kesulitan hakiki tertentu, produk

yang telah disalut gula dengan keahlian dan keterampilan ini masih tetep merupakan sediaan paling

elok diantara sediaan yang tersedia.

Karena penyalutan gula merupakan suatu proses dengan banyak tahap dan nilai estetika dari

produk jadi yang disalut merupakan sasaran penting, makin banyak industri farmasi sangat

bergantung pada penggunaan tenaga kerja terampil.

Untuk alasan ini, proses salut gula sering berlarut-larut dan menjemukan. Akan tetapi, waktu

pemrosesan telah dikurangi secara bertahap dengan mengadopsi teknik modern. Selain itu, proses

penyalutan juga telah dikembangkan dari seni menjadi proses yang lebih maju secara teknologi

(termasuk otomatisai) dan dikendalikan agar mengikuti CPOB, termasuk dekumentasi. Proses seperti

ini telah mudah dicapai dengan reprodusibilitas tingkat tinggi dalam mutu dan daya guna produk

jadi.

Bahan Mentah yang Digunakan dalam Salut Gula

Sebagaimana diketahui, bahan utama yang digunakan dalam saut gula adalah sukrosa walaupun

sukrosa ini dapat diganti dengan bahan lain seperti sorbitol untuk produk berkalori rendah ataupun

produk diabetik. Formulasi penyalut gula dalam air merupakan formulasi yang paling banyak

digunakan.

Proses salut gula terdiri atas berbagai tahap dan dirancang untuk tercapai fungsi tertentu. Akibatnya,

bermacam-macam bahan tambahan dapat dimasukkan ke dalam tiap tipe formulasi. Contoh bahan

tambahan yang digunakan adalah

1. Pengisi (kalsium karbonat, talk, titanium dioksida)

2. Pewarna (pewarna yang larut air, lak aluminium, besi oksida, titanium dioksida)

3. Pembentuk salut selaput (gom arab, gelatin, senyawa selulosa)

4. Antiadhesi (talk)

Page 6: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

5. Penambah rasa

6. Surfaktan (sebagai zat pembasah dan zat pembantu dispersi)

Walaupun kebanyakan formulasi salut yang digunakan dalam proses salut gula diaplikasikan

dalam keadaan cair, beberapa diantaranya, misalnya serbuk tabur,diterapkan dalam keadaan kering.

Proses Penyalutan Gula

Proses penyalutan gula yang khas meliputi tujuh tahap utama meliputi

1. Penyegelan (sealing)

2. Penyalutan dasar (subcoating)

3. Pembesaran (grossing)

4. Pelicinan permukaan (smoothing)

5. Penyalutan warna (color coating)

6. Pemolesan (polishing)

7. Pencetakan cap (printing)

Walaupun tiap tahap ini beragam, semua proses ini mengisyaratkan penerapan berulang

cairan penyalut. Tiap penerapan diikuti oleh suatu periode yang membiarkan tablet berguling-guling

bebas guna memungkinkan kesempurnaan distribusi bahan penyalut. Akhirnya, periode pengeringan

dilakukan untuk menghilangkan lembap dari penyalut sebelum penerapan (pemberian) lapisan

berikutnya.

Penyegelan (sealing)

Kebanyakan formulasi salut yang digunakan dalam proses salut dalam proses gula adalah akuosa,

sedangkan inti tablet yang berpori dan merupakan absorben kuat diformulasikan untuk

berdisintegrasi dengan cepat jika berkontak dengan air. Salut segel diterapkan langsung pada inti

tablet untuk maksud memisahkan ingredien tablet (terutama zat aktif) dan air (yang merupakan

konsisten utama dari formulasi penyalut) untuk memastikan stabilitas produk yang baik. Fungsi

penyegelan yang kedua adalah memperkuat isi tablet. Kuantitas bahan yang diterapkan sebagai

suatu salut segel akan bergantung terutama pada tablet dan ukuran bets.

Jika permukaan inti tidak dilindungi dengan baik, stabilitas produk jadi (fisika dan kimia)

dapat rusak. Maksud penyegelan adalah memberikan perlindungan awal dan mencegah ingredien

tablet inti berimigrasi kedalam penyalut, dan akhirnya merusak penampilan produk jadi.

Penyegelan dilakukan dengan menerapkan salut berbasis polimer dengan menggunakan

sendok tuang besar (ladle) dalam panci atau teknik semprot pada permukaan inti tablet.

Page 7: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Faktor penting lainnya adalah porositas tablet. Tablet yang sangat berpori akan cenderung

mengisap larutan penyalut yang pertama diterapkan dan dengan demikian mencegah penyebaran

larutan secara seragam pada permukaan tiap tablet dalam bets.

Ada beberapa polimer yang dapat digunakan sebagai penyalut segel, misalnya selak,zein,

hidriksipropilmetil selulosa (HPMC), polivinil asetat ftalat (PVAP), dan selulosa ftalat asetat (CAP).

Polimer tersebut dilarutkan pada konsentrasi 15-30% b/b dalam suatu pelarut organik yang sesuai,

sebaiknya salah satu dari produk etanol denaturasi.

Walaupun selak telah digunakan secara universal, polimer ini dapat menyebabkan masalah.

Salah satu masalah yang nyata adalah bahwa selak dapat berpolimerisasi pada penyimpanan

sehingga karakteristik kelarutan penyalutan berubah. Masalah ini dapat diminimalkan dengan

penambahan PVP kedalam formulasi selak atau menggunakan salah satu dari polimer lain seperti

PVAP.

Apabila menggunakan polimer yang tidak larut air sebagai dasar untuk formulasi penyalut

segel, gunakan penyalut yang diperlukan dalam jumlah minimal guna memberi perlindungan yang

sesuai. Kalau tidak, karakteristik pelepasan zat aktif dapat terpengaruh.

Apabila salut segel diterapkan dengan teknik sendok tuang, zat anti lengket seperti talk

bebas asbes sering digunakan untuk meminimalkan risiko menempel (twinning) atau menggumpal.

Akan tetapi, penggunaan talk berlebihan hendaknya dihindari karena akan menyulitkan penyalut

gula berikutnya untuk terikat pada permukaan salau segel. Jika produk jadi harus bersifat enterik, hal

ini biasanya dicapai dengan menggunakan salah satu dari polimer enterik (seperti PVAP atau CAP)

sebagai dasar untuk salut segel dan dipastikan agar penyalutan tiap tablet dilakukan dengan

sempurna. Biasanya penerapan salut segel berpolimer satu lapis sudah cukup untuk memastikan

bahwa ini tablet disegel secara efektif.

Selain yang disebut diatas, penggunaan talk berlebihan dapat menyebabkan berbagai

masalah, yaitu :

Membuat tablet lebih mudah tergelincir sehingga mencegahnya menggelinding

sebagaimana mestinya dalam panci, dan

Membuat permukaan tablet sulit dibasahi pada awal tahap penyalutan dasar (subcoating)

sehingga pembentukan salaut (subcoat) pendukung tidak memadai sempurna, terutama

pada pinggirnya.

Jika ada kecenderungan terjadi salah satu masalah ini, salah satu cara mengatasinya ialah

mengganti sebagian atau semua talk dengan bahan lain seperti terra alba yang akan membentuk

suatu permukaan yang sedikit lebih kasar. Dewasa ini, penggunaan talk kurang disetujui karena

kemungkinan bersifat karsinogenik.

Page 8: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Penyalut Dasar (Subcoating)

Penyalutan dasar adalah tahap inti pertama dari proses gula yang membuatkan pinggiran

tablet dan menambah bobot inti. Salut dasar juga membuat pondasi untuk proses salut gula yang

masih akan dilakukan. Setiap kelemahan dalam salut gula akhir sering disebabkan oleh kelemahan

dalam salut dasar.

Untuk mempermudah pembangunan ini, formulasi salut dasar hampir selalu mengandung

pengisi dalam konsentrasi tinggi, seperti talk, kalsium karbonat, kalsium sulfat, kaolin, dan titanium

dioksida. Selain itu, pembentuk film pembantu seperti akasia, gelatin, atau salah satu turtunan

selulosa juga dapat dimasukkan guna menyempurnakan keutuhan struktur salut.

Untuk mencapai hasil yang bermutu, selama penyalutan dasar bahan penyalut harus

menutup sudut tablet dan pinggir tablet secara efektif. Oleh karena itu, seleksi bentuk tablet yang

sesuai harus dilakukan. Bentuk tablet dengan sudut minimal, seperti tablet yang dikempa pada pons

yang sangat cembung atau pons radius dwi rangkap, jelas dapat membantu penutupan yang efektif

(gambar 10.1). selain itu, ketebalan pinggiran tablet perlu perlu diminimalkan. Jika tidak teblet lebih

sering menempel dan kemungkinan besar dapat dapat terjadi penutupan pinggiran yang tidak

sempurna oleh subsalut (gambar 10.2).

Ada dua pendekatan utama pada proses penyalutan dasar yang sering dipraktikan, yakni

proses laminasi dan formulasi suspensi salut dasar, masing-masing pendekatan mempunyai

keistimewaan dan keuntungan yang jelas.

Proses Laminasi

Proses laminasi, mungkin yang paling tua dari kedua teknik yang digunakan, meliputi penerapan

larutan pengikat dan serbuk tabur berselang-seling sampai lapis salut yang diperlukan tercapai.

Walaupun bahan dan formulasi untuk larutan pengikat dan serbuk tabur beragam, beberapa formula

khas ditunjukkan dalam tabel 10.1 di bawah ini

Page 9: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Tabel 10.1. contoh formulasi yang digunakan dalam proses salut dasar laminasi.

Bahan-bahan I % b/b II % b/b

Larutan pengikat

Gelatin 3,3 6,08

Gom acacia 8,7 8,0

Sukrosa 55,3 45,0

Air suling ad Ad 100 Ad 100

Serbuk tabur

Kalsium karbonat 40,0 -

Titanium dioksida 5,0 1,0

Talk (bebas asbes) 25,0 61,0

Sukrosa serbuk 28,0 38,0

Gom acacia 2,0 -

Apabila menggunakan teknik laminasi, kita harus memastikan bahwa keseimbanagn yang

teliti antara jumlah relatif larutan pengikat dan serbuk tabur yang digunakan telah tercapai.

Kekurangan serbuk tabur dapat meningkatkan resiko terjadinya pelekatan dan penempelan tablet.

Sementara itu, pemberian serbuk tabur yang berlebihan dapat menciptakan salut tablet yang rapuh.

Untuk mencapai mutu penyalutan yang baik dengan proses laminasi, secara khusus

diperlukan pekerjaan operator terampil. Tipe proses ini dapat mempercepat pembangunan salut.

Sebaliknya, proses laminasi lebih sulit digunakan oleh operator yang kurang terampil dan lebih sulit

diotomatiskan.

Pendekatan proses laminasi telah terbukti efektif, terutama apabila terdapat kesulitan

dalam menutup pinggiran tablet. Namun jika tidak berhati-hati, penyalut dasar dapat bergumpal.

Selain itu, jika jumlah serbuk tabur yang digunakan tidak sepadan dengan kapasitas pengikat larutan

gom, tidak saja salut akhir akan sangat rapuh, tetapi debu juga akan berkumpul dibagian belakang

panci. Hal ini merupakan faktor yang menyebabkan kekasaran akhir yang berlebihan.

Proses suspensi salut dasar

Formulasi suspensi salut dasar dihasilkan dengan menggabungkan formulasi pengikat dan serbuk

yang digunakan dalam proses laminasi yang lebih tradisional. Contoh formula yang khas ditunjukkan

dalam tabel 10.2.

Page 10: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Proses ini menggunakan pendekatan suspensi salut dasr yang mengurangi kerumitan proses.

Oleh karena itu, proses ini mungkin digunakan secara efektif oleh operator yang kurang

berpengalaman dan mudah diotomatisasi.

Tabel 10.2. contoh formulasi suspensi salut dasr.

Bahan-bahan I % b/b II % b/b

Sukrosa 40,0 58,25

Kalsium karbonat 20,0 18,45

Talk (bebas asbes) 12,0 -

Titanium dioksida 1,0 1,00

Gom akasia 2,0 -

Gelatin - 0,01

Air suling 25,0 22,29

Pendekatan pilihan yang terbukti populer, terutama apabila digunakan bersama dengan sistem dosis

diotomatiskan , adalah penerapan formulasi suspensi salut dasar (tabel 10.2). dalam formulasi ini,

bahan yang diserbuk yang berfungsi untuk membangun salut, didispersikan dalam larutan dalam

larutan berbasis gom. Pendekatan ini memungkinkan kandungan padat untuk mendekati kapasitas

pengikat dari larutan dasar. Proses ini sering kali memungkinkan operator yang kurang

berpengalaman memberikan hasil yang memuaskan.

Pembesaran dan pelicinan

Untuk membuat suatu produk salut gula bermutu, permukaan yang disalut harus licin dan bebas dari

ketidakteraturan sebelum penerapan salut warna.

Karena persyaratan kelicinan dapat dicapai selama penerapan salut dasar (sub-coat), proses

pelicinan lanjut (sebelum salut warna) biasanya tidak dilakukan lagi. Formulasi pelicin bergantung

pada derajat kelicinan yang diperlukan. Selut pelicin sederhana terdiri atas sirop sukrosa 70% dan

sering mengandung titanium dioksida (1%-5%) sebagai suatu bahan pemburam (opacifier) atau zat

pemutih dan mungkiin juga diwarnai dengan pewarna lain guna memberikan suatu dasar yang baik

untuk penerapan salut warna berikutnya.

Proses ini terutama berguna apabila formulasi salut warna berikutnya menggunakan zat

pewarna larut air karena dapat membuat permukaan dibawah salut berwarna lebih memantulkan

cahaya (reflective). Hasilnya, warna akhir akan lebih bersih dan lebih cemerlang.

Page 11: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Jika dilakukan pelicinan dalam jumlah besar, sebagaimana halnya pada tablet salet dasar

yang mempunyai permukaan berlubang-lubang, zat tambahan lain (seperti talk, kalsium karbonat,

dan pati jagung) dapat digunakan dalam konsentrasi rendah untuk mempercepat proses pelicinan.

Salut warna

Semua akan setuju bahwa penyalutan warna merupakan salah satu tahap paling penting

dalam proses salut gula karena dampak visual yang segera berkaitan dengan mutu menyeluruh.

Pewarna yang sesuai dilarutkan atau didispersikan dalam sirop penyalut untuk mendapatkan

warna yang diinginkan. Ada dua pendekatan dasar untuk mewarnai sirop salut gula, masing-masing

dengan teknik penyalutan yang berbeda. Kedua pendekatan ini meliputi penggunaan zat pewarna

larut air atau pigmen tidak larut air.

Sebelum tahun 1950, zat pewarna larut air digunakan secara luas untuk memperoleh warna

yang diinginkan. Teknik ini ditangani oleh operator berpengalaman, yang memperoleh

keterampilannya beberapa tahun pengalaman kerja. Banyak dari penyalutan warna memerlukan

waktu selama 2 atau 3 hari dan jika tidak ditangani sebagaimana mestinya, warna tablet bisa tidak

seragam atau bercak-bercak karena zat pewarna larut air dapat bermigrasi ke permukaan selama

pengeringan. Selain itu, reprodusibilitas warna dari bets ke bets tidak dapat dikeringkan.

Penggunaan zat pewarna dapat menimbulkan masalah pemudaran karena kepekaan zat warna

terhadap cahaya.

Penggunaan lak bersertifikat yang tidak larut air sebenarnya dapat menggantikan zat

pewarna larut air dalam salut tablet farmaseutik. Lak mempunyai beberapa keuntungan, yaitu tidak

ada migrasi pewarna pada waktu pengeringan (karena lak tidak larut), stabilitas cahaya yang lebih

baik, tablet bercak jarang terjadi, dan waktu penyalutan jauh lebih singkat. Walaupun lak tidak larut,

pewarna ini tidak seluruhnya buram. Akibatnya sifat-sifat pewarnaan dapat dioptimalkan dengan

ling efisien untuk penyalutan warna meliputi penggunaan suspensi lak yang dipradispersikan dan

diburamkan. Dengan mengubah-ubah perbandingan lak atau zat pemburam, berbagai corak warna

dapat dihasilkan.

Akan tetapi, penambahan pigmen ke dalam larutan sirop tidak semudah seperti zat pewarna

larut air. Perlu dipastikan agar pigmen dibasahi sempurna dan terdispersi secara seragam. Jadi

penggunaan warna pigmen konsentrat (pekat) yang tersedia secara komersial biasanya lebih

menguntungkan.

Proses penyalutan zat warna

Ciri-ciri

Page 12: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Ciri-ciri proses penyalutan gula menggunakan zat pewarna larut air meliputi

Pemberian (penerapan) berurutan sirop penyalut yang mengandung zat pewarna dalam

konsentrasi tertentu (khususnya, saat penyalutan sedang berjalan). Konsentrasi zat pewarna

dalam sirop dapat ditingkatkan hingga warna sasaran dicapai.

Penambahan tiap tahap sirop berwarna dalam jumlah yang cukup untuk membasahi

permukaan tablet secara keseluruhan, diikuti dengan pengeringan di udara terbuka dapat

mencapai kehalusan yang dipersyaratkan dan mencegah migrasi warna.

Penggunaan konsentrasi pewarna yang relatif rendah (diperlukan untuk mencapai

keseragaman warna akhir) mengakibatkan perlunya pemberian kira-kira 50 hingga 60 kali

sirop berwarna individu (terutama untuk warna gelap) secara terpisah.

Sangat penting bahwa pada tiap pemberian sirop berwarna, tablet dibiarkan sering

menyeluruh sebelum penerapan berikutnya dilakukan. Kalau tidak, kelembapan dapat terjerat

dalam salut dan dapat menyebabkan tablet berkeringat jika didiamkan.

Warna akhir yang diperolehmerupakan hasil dari 60 kali pemberian sirop berwarna

individual. Jika faktor ini digabung dengan pengeringan tiap penerapan, keseluruhan proses

memakan waktu yang lama, dapat mencapai kira-kira 25 jam

Kesulitan-kesulitan

Tidak diragukan bahwa dalam penanganan oleh operator yang terampil, mutu tablet bersalut gula

yang menggunakan metode salut warna sulit ditandingi, terutama sari sudut kebersihan dan

kecemerlangan warna akhir.

Akan tetapi proses ini juga memiliki beberapa kesulitan, yaitu

1. Masalah migrasi warna (akibat dari pengeringan yang kurang atau pengeringan yang terlalu

cepat)

2. Warna yang berubah-ubah pada pada permukaan tablet individu, yang terjadi akibat lapisan

salut dasar dan transparasi salut warna tidak sama rata.

3. Warna tablet ke tablet yang berubah-ubah yang terjadi karena sistem pewarnaan yang

transparan tidak secara seragam didistribusikan.

4. Variasi warna (perbedaan) dari bets ke bets yang mungkin terjadi karena keragaman

kuantitas total warna yang dibuat atau sebagai akibat perbedaan-perbedaan kecil dalam

jumlah pewarna yang ditimbang untuk tiap bets (zat pewarna larut air menghasilkan warna

yang kuat)

5. Proses menghabiskan waktu karena memerlukan pengeringan lambat dan kebutuhan

melakukan begitu banyak kali tahap pemberian larutan warna terpisah secara individu.

Page 13: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Proses salut pigmen

Pigmen telah menunjukkan dua kelebihan penting atas pewarna larut air, yakni;

1. Kelarutan yang kurang dalam media berair sehingga meniadakan migrasi warna selama

pengeringan

2. Warna lebih stabil terhadap cahaya

Akan tetapi, karena pigmen merupakan partikel diskret yang tidak larut, keproses dispersi

pigmen harus harus dilakukan secara teliti. Oleh sebab itu, konsentrat dispersi pigmen yang tersedia

secara komersial menjadi populer

Karakteristik utama

Beberapa karakteristik utama formulasi salut gula yang menggunakan sistem pewarna pigmen

meliputi

1. Penggunaan suatu konsentrasi tunggal pewarna diseluruh proses penyalutan warna

sehingga lebih mudah untuk mencapai warna sasaran akhir. Untuk memperoleh warna

berbeda, perbandingan pigmen lak perlu diubah, terutama zat pemburam (titanium

dioksida)

2. Keseragaman warna bets dapat dicapai setelah sedikit tahap pemberian sirop berwarna.

Sering kali pengembangan warna selesai setelah delapan sampai sepuluh tahap pemberian

dan lima sampai tujuh tahap sisa pemberian lagi digunakan untuk melicinkan permukaan

tablet.

3. Waktu pengeringan dikurangi karena zat pewarna tidak larut air tidak bermigrasi selama

pengeringan sehingga dapat dikeringkan lebih cepat

4. Proses penyalutan warna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari jumlah kali

tahap pemberian warna yang dikurangi dalam waktu pengeringan yang dipersingkat.

Keterbatasan

Ada beberapa hal yang dikatakan sebagai keterbatasan sistem pewarnaan pigmen dan proses salut

yaitu;

1. Pewarna yang diperoleh dari pigmen (terutama apabila lak digunakan dalam gabungan

dengan titanium dioksida) pada umumnya tidak secemerlang atau sebersih salut yang

diperoleh dengan pewarna larut air.

2. Proses penyalutan warna pigmen yang terburu-buru relatif mudah menghasilkan tablet

kasar yang sulit dipoles

Page 14: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

3. Perlu dipastikan bahwa pigmen didispersi dengan efektif dalam sirop salut (jelas konsentrasi

warna pigmen meniadakan masalah ini). Kalau tidak bintik-bintik warna mungkin dapat

merupakan suatu masalah.

4. Karena kebanyakan sistem pewarna pigmen mengandung lak (yang khas asam), tidak

dianjurkan membiarkan sistem salut panas untuk jangka waktu yang lama setelah pewarna

ditambahkan. Kalau tidak, jumlah gula invert berlebihan akan dibentuk.

Dengan perkecualian poin pertama dari masalah di atas, semua masalah lainnya dapat

dengan mudah dihindari. Jadi keuntungan proses penyalutan pigmen cenderung lebih baik sehingga

proses sehingga proses itu menjadi pilihan

Keuntungan

Keuntungan proses salut warna pigmen antara lain;

1. Kemampuan untuk memperoleh warna yang seragam pada permukaan tiap tablet lebih

besar

2. Keseragaman warna bets ke bets lebih besar

3. Pengurangan ketebalan salut warna yang signifikan

4. Pengurangan waktu pemrosesan yang signifikan

Lak bersertifikat dihasilkan dari zat pewarna larut air dengan suatu proses yang dikenal

sebagai laking, yaitu proses mengabsorpsikan molekul pewarna larut air, seperti alumunium

hidroksida

Lak bersertifikat, terutama apabila digunakan bersama dengan zat pemburama, seperti

titanium dioksida, memberikan salut gula berwarna yang unggul dan memungkinkan suatu rentang

corak warna yang luas untuk dapat dicapai. Akan tetapi, dispersi pigmen kedalam larutan sirop tidak

semudah dispersi zat pewarna larut air. Oleh karena itu, perlu dipastikan bahwa pigmen terbasahi

dengan sempurna dan terdispersi dengan seragam. Jadi, penggunaan konsentrat warna pigmen

komersial biasanya bermanfaat.

Pemolesan

Permukaan tablet yang baru saja disalut warna biasanya masih pudar. Oleh karena itu tablet perlu

dipoles menggunakan beberapa cara untuk mendapatkan permukaan tablet salut gula yang halus.

Metode untuk memperoleh suatu permukaan yang halus cenderung sangat beragam,

namun pada umumnya dianjurkan agar tablet hendaknya dibiarkan semalam diatas nampan

sebelum pemolesan guna memastikan bahwa tablet sudah cukup kering. Konsentrasi lembap yang

sangat berlebihan dalam tablet dapat mengakibatkan;

Page 15: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

1. Sulit mencapai permukaan halus yang baik

2. Meningkatnya resiko “berbunga” dan “berkeringat” pada periode yang lebih lama

Sistem pemolesan

Pengilapan atau pemolesan yang dapat digunakan meliputi;

1. Larutan malam berbasis pelarut organik (malam tawon lebah, malam carnauba, malam

candelilla dan malam parafin keras)

2. Bubur malam dalam alkohol

3. Campuran berbagai malam kering yang diserbuk halus

4. Pernis farmaseutik (secara khas merupakan larutan alkohol dari berbagai bentuk selak,

sering mengandung malam tambahan).

Pencetakan cap (penstempelan)

Jika tablet yang disalut gula selanjutnya diberi identitas dengan suatu nama produk, kekuatan dosis

atau logo perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu proses penstempelan.

Secara khas, penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap farmaseutik pada

permukaan tablet yang disalut dengan suatu proses penstempelan yang dikenal sebagai offset

rotoggravure.

Tablet salut gula dapat di stempel sebelum atau setelah pemolesan. Tiap pendekatan itu

mempunyai keuntungan dan keterbatasan. Penstempelas sebelum pemolesan memungkinkan tinta

dapat melekat lebih kuat pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena sentuhan

atau gesekan pelarut organik selma proses pemolesan. Penstempelan setelah pemolesan dapat

dihindari masalah penggosokan cap selama pemolesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik

pada permukaan tablet yang dilapisi malam. Adhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan

penerapan larutan dasar pencetak dari selak yang di modifikasi sebelum penstempelan.

Teknik penerapan penyalutan gula

Proses penyalutan ini mensyaratan keterampilan tinggi dari operator. Prosedur Penerapan dasar

meliputi tiga tahapan berurutan:

1. Pemberian suatu volume cairan penyalut yang tepat pada lapisan tablet yang mengalir

(cukup menutup secara menyeluruh permukaan setiap tablet dalam bets)

2. Distribusi cairan penyalut secara seragam melintasi permukaan tiap tablet dalam bets.

Faktor utama untuk mengendalikan distribusi cairan penyalut adalah persentuhan antar

Page 16: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

tablet mengalir dan pemindahan cairan dari tablet ke tablet lainsebagai akibat persentuhan

tesebut. Jadi apabila menggunakan alat semprot, cairan penyalut tidak perlu diatomisasi

secara halus untuk memastikan bahwa distribusi cairan itu efektif. Atomisasi yang

berlebihan dapat menyebabkan kabut yang mengakibatkan sebagian cairan penyalut

menempel pada dinding panci, bukan di atas tablet.

3. Pengeringan cairan penyalut setelah distribusi yang seragam dicapai.

Faktor yang mempengaruhi keseragaman salut dalam proses penyalutan gula adalah:

Bahan penyalut tetap cair sampai cairan itu menyebar melintasi permukaan tiap tablet

dalam bets.

Volume cairan penyalut yang dimasukkan harus cukup untuk memastikan agar setiap tablet

dalam bets dapat dibasahi. Volume cairan dapat diubah setelah proses berkembang untuk

mempertimbangkan perubahan ukuran tablet dan kondisi pengeringan.

Panci penyalut menunjukkan karakteristik pencampuran yang baik, terutama titik mati

dihindari.

Masalah dalam salut gula

Masalah dengan ketahanan inti tablet. Inti tablet harus cukup kuat untuk menahan efek

erosi dari setiap proses penyalutan. Pentingnya sifat fisk inti tablet, seperti kekerasan

(kekuatan remuk diametral), friabilitas dan kecendrungan laminasi. Bila tidak

memperhatikan hal tersebut mengakibatkan terjadinya fragmentasi tablet selama proses

penyalutan. Fragmentasi tablet dapat menimbulkan beberapa masalah, seperti tablet yang

pecah tidak dapat dijual, tablet yang pecah harus diperiksa dan dikeluarkan. Fragmen dari

tablet yang pecah dapat melekat pada permukaan tablet yang utuh karena sifat adhesif

cairan penyalut.

Masalah mutu tablet jadi

Salut sumbing

Penambahan polimer seperti selulosa, polivinil piroidon, gom, atau gelatin pada

berbagai formula dapat membantu meningkatkan keutuhan struktur sehingga

mengurangi sumbing pada tablet. Penggunaan berlebih dan pigmen yang tidak larut

cenderung meningkatkan kerapuhan salut gula maka hendaknya sedapat mungkin

dihindari.

Keretakan salut

Page 17: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Inti tablet yang memuai selama atau setelah penyalutan mungkin menyebabkan

salut retak. Pemuaian seperti itu, dapat disebabkan oleh absorpsi lembap oleh inti

tablet, atau mungkin disebabkan oleh relaksasi tekanan dari inti setelah

pengempaan. Absorpsi lembap dapat diminimalkan oleh penggunaan salut segel

yang tepat, sedangkan pemuaian karena relaksasi tegangan pascakempa dapat

diatasi dengan memperpanjang waktu antara pengempaan dan permulaan

penyalutan gula.

Salut yang tidak kering

Ketidaksanggupan untuk mengeringkan salut gula dengan baik, terutama salut

berbasis sukrosa, sering merupakan suatu indikator adanya konsentrasi gula invert

yang berlebihan, yaitu lebih besar dari 5%. Penginversian sukrosa meningkat dengan

membiarkan sirop sukrosa pada suhu yang ditinggikan dibawah kondisi asam selama

periode waktu yang diperpanjang. Kondisi demikian terjadi apabila larutan salut gula

mengandung lak alumunium yang dibiarkan panas terlalu lama, atau formulasi salut

gula ini dipanaskan lagi untuk melarutkan kembali gula yang mulai mengkristal.

Tablet kembar

Formulasi salut gula bersifat sangat lengket. Terutama jika mulai mengering, dan

memungkinkan tablet yang berdekatan menempel. Tablet kembar atau multitablet

merupakan suatu masalah apabila tablet yang akan disalut mempunyai permukaan

datar, yang dapat dengan mudah bersentuhan satu sama lain. Hal in tertutama

masalah pada tablet yang berbentuk kapsul (kaplet) dosis tinggi yang mempunyai

dinding pinggiran yang tinggi. Pemilihan desain pons tablet yang tepat dapat secara

selektif digunakan untuk meminimalkan masalah.

Warna yang tidak merata

Tahap penyalutan warna pada proses penylutan gula merupakan tahap kritis pada

mutu tablet jadi. Distribusi warna yang tidak merata sering terlihat jelas terutama

pada warna yang lebih gelap, dan merupakan penyebab utama penolakan bets.

Banyak faktor yang berkontribusi dalam masalah ini, yaitu:

Distribusi cairan penyalut yang buruk selama penerapan (pemberian). Hal ini

dapat disebabkan oleh pencampuran tablet yang buruk dalam proses

penyalutan atau penambahan cairan yang tidak cukup untuk menyalut

sempurna permukaan tiap tablet dalam bets.

Migrasi pewarna larut air sewaktu salut dikeringkan.

Page 18: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Permukaan salut dasar yang tidak sama rata ketika menggunakan salut yang

diberi warna. Ketidaksamarataan ini menyebabkan keragaman dan

ketebalan lapisan warna transparan yang terlihat sebagai intensitas warna

yang berbeda.

Pencucian kembali (washing back) salut warna yang diberi warna pigmen.

Walaupun pigmen tidak bermigrasi pada waktu pengeringan, jika kuantitas

cairan penyalut yang berlebihan diterapkan selama proses pewarnaan, ada

kecenderungan pada lapisan warna yang sebelumnya diterapkan (dan

dikeringkan) untuk terlarut kembali dan terdistribusi secara tidak seragam.

Masalah ini khususnya terlihat jelas pada formulasi yang diberi warna lak

alumunium yang mengandung konsentrasi renadah pigmen pemburam,

seperti titanium dioksid yaitu warna gelap.

Pengeringan berlebihan antara masing-masing pemberian warna. Hal ini

dapat menyebabkan erosi lapisan warna dan berkontribusi pada

ketidaksamarataan warna.

“Berbunga” dan “berkeringat”

Residu kelembapan (dalam tablet gula yang telah jadi) sering menyebabkan suatu

masalah. Sepanjang suatu periode waktu, kelembapan dapat berdifusi keluar dan

merusak mutu produk, Konsentrasi sedang kelembapan yang keluar menyebabkan

polesan produk mulai berkabut, fenomena ini sering disebut sebagai “berbunga”.

Keluarnya konsentrasi kelembapan yang lebih tinggi dapat menyebabkan munculnya

butir-butir seperti keringat pada permukaan tablet, fenomena in disebut

“berkeringat” dan dapat lebih serius jika tablet disimpan dalam wadah tertutup.

Pada akhirnya tablet akan melekat satu sama lain.

Konsentrasi lembap yang tepat dalam salut gula dapat menghasilkan karakteristik

pemolesan yang baik karena pemolesan yang baik sulit dilakukan jika tablet terlalu

kering, dan juga dapat menghindari “berbunga” atau “berkeringat”. Jadi ketelitian

yang tinggi harus diterapkan dalam tahapan pengeringan pada penerapan cairan

salut, demikian juga pada pemilihan rak pengeringan tablet yang tepat sebelum

pemolesan.

Menyerupai marmer

Untuk mencapai produk salut gula yang bermutu tinggi yaitu memastikan bahwa

warna terdistribusi seragam dalam lapisan warna. Selain itu, pastikan juga bahwa

pada waktu yang sama pada akhir penerapan salut warna diperoleh permukaan

Page 19: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

salut yang halus (sebelum pemolesan). Kegagalan mencapai kehalusan yang

dipersyaratkan sering mengakibatkan penampilan seperti marmer pada pemolesan.

Masalah ini terjadi sebagai akibat pengumpulan malam dalam lekukan permukaan

kecil dari salut kasar. Fenomene ini lebih jelas pada warna yang lebih gelap.

Perolehan kembali tablet dari tablet salut gula yang ditolak

Tablet salut gula yang ditolak tidak boleh digerus untuk dikempa kembali karena pada tablet gula

telah diterapkan sejumlah bahan sebagai penyalut. Satu prosedur perolehan kembali yang mungkin

digunakan adalah mencuci salut gula. Tablet bersalut diatas kasa dicelupkan dengan hati-hati ke

dalam penangas air sampai salut cukup dihilangkan sedemikian rupa sehingga mutu yang

dikehendaki dapat dicapai. Setelah kuantitas salut yang diwajibkan dihilangkan, tablet dapat

dikeringkan dengan mengguling-gulingkannya dalam suatu panci salut dibawah aliran udara panas

(500C). Prosedur demikian harus jelas divalidasi guna memastikan bahwa mutu produk secara

menyeluruh tidak dirusak demi perbaikan mutu visual.

Page 20: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

VALIDASI

PENDAHULUAN

Dewasa ini, konsep validasi telah diakui manfaatnya dalam membantu menjaminkarakter mutu

berbagai golongan produk obat, bukan hanya untuk produk steril.Prosedur validasi telah diterapkan

pada bentuk sediaan padat oral, khususnya tabletkempa. Validasi produk tablet terutama harus

dilakukan apabila proses pembuatandiketahui dapat memengaruhi karakter mutu yang penting,

seperti ketersediaanhayati. Oleh karena itu, konsep validasi perlu dipertimbangkan apabila produk

tabletdan metode pembuatan baru didesain atau apabila desain proses pembuatan tabletdiperbaiki

dan dievaluasi, Pengakuan bahwa proses yang memadai untuk pembuatanproduk farmasi adalah

proses yang divalidasi semakin meningkat.

Menurut definisi FDA, proses pembuatan yang divalidasi adalah proses yang telah dibuktikan

melakukan apa yang diakui atau dinyatakan harus dilakukan. Selanjutnya, FDA memberikan definisi

sebagai berikut:Proses validasi adalah suatu program terdokumentasi yang menyajikan tingkat

jaminan mutu yang tinggi agar suatu proses khusus (misalnya, pembuatan sediaan solid padat

farmasetik) secara konsisten menghasilkan spesifikasi dan acuan mutu yang telah ditetapkan.

Bukti validasi diperoleh melalui proses pengumpulan atau evaluasi data. Bukti yang lebih

baik akan diperoleh apabila proses ini dilakukan mulai dari fase pengern bangan dan dilanjutkan

hingga fase produksi. Meskipun PDA memberikan definisi untuk proses pembuatan yang divalidasi,

validasi fase pengembangan dianjurkan ebiK banyak dilakukan daripada validase proses produksi

sebenarnya. Hal ini nemang perlu dilakukan pada sebagian besar produk tablet.

Dalam setiap diskusi validasi selalu diasumsikan bahwa produk yang dilibat-<an dalam

validasi benar-benar dimengerti dan bahwa parameter desain yang diperlukan telah dikendalikan.

Oleh karena itu, validasi tidak terlepas dari formulasi produk, Dalam hal ini :idak cukup

hanya memikirkan validasi ketika suatu formulasi dikembalikan ke rencana percontohan (pilot plan)

atau kelompok produksi. Apoteker pengembang atau ilmuwan farmasetik perlu memiliki

pengetahuan tidak hanya dalam formulasi dan farmasi fisika, tetapi juga dalam pemrosesan

farmasetik dan pembuatan. Sebalik-nya, suatu formula percontohan mungkin dikembangkan apabila

karakter mutu produk sangat peka terhadap kondisi pembuatan dan variabel yang lazim ditemu-kan

dalam praktik atau apabila karakter mutu melibatkan begitu banyak variabel yang berdampak pada

berbagai karakter mutu yang menyebabkan validasi sulit atau tidak mungkin dilakukan.

Page 21: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Berbagai produk farmasetik yang kini dipasarkan tidak dapat divalidasi karena desainnya.

Produk yang termasuk dalam kelompok ini adalah beberapa produk lepas lambat. Pembuatan

produk lepas lambat melibatkan suatu tahapan. Serbuk zat aktif ditaburkan pada butir-butir gula,

yang dicampur dengan serbuk hidrofilik dan hidrofobik lain. Campuran serbuk ini kemudian diikat

dengan pengikat polimer, lemak, malam, dan kemungkinan selak dalam pelarut campuran (kadang-

kadang termasuk air dan pelarut organik) dan diikuti dengan penambahan salut pelambat yang juga

menggunakan lemak, malam, dan polimer dalam tahapan yang berselang antara larutan dan

dispersi. Dalam sistem seperti ini, pengendalian kecepatan penambahan serbuk, penambahan

pengikat cair, kondisi alat semprot (spray-gun), geometri bagian dajam panci salut, atau kondisi

pemrosesan sudah memadai sehingga tidak perlu dilakukan validasi. Apabila dispersi pengikat dan

pelambat (faktor formulasi) dalam tiap bets bervariasi hingga ke tingkat hidrasi/solvasi polimer,

lemak, malam dan tidak dapat dikendalikan, tidak ada tahap pengendalian proses pembuatan yang

dapat menghasilkan produk terkendali. Selain itu, apabila jumlah variabel yang dapat memengaruhi

peningkatan mutu produk bertambah (baik variabel proses maupun formulasi), sejumlah interaksi

mampu menghasilkan pengaruh lebih lanjut (pengaruh ini sering kali sulit diperkirakan); pengaruh

meningkat secara eksponensial. Validasi sistem seperti ini akan menjadi suatu pengalaman yang

mengerikan.

Parameter desain lain yang harus diteliti dalam pengembangan produk adalah penetapan

spesifikasi bahan mentah. Jika spesifikasi bahan mentah tidak memadai, tidak ada validasi proses

yang dapat menjamin bahwa suatu produk akan memuas-kan. Oleh karena itu, salah satu tanggung

jawab penting kelompok pengembang adalah menetapkan bahwa spesifikasi fisika dan kimia semua

zat aktif dan eksipien telah dipenuhi dengan memadai. Sebagai contoh, apabila menggunakan

polimer,apakah bobot molekul, derajat substitusi gugus kimia, derajat polimerisasi, dan kemurnian

telah ditetapkan secara memadai? Apakah karakteristik produk atau metodepembuatan

memerlukan zat aktif atau eksipien yang memiliki spesifikasi khusus misalnya, ukuran partikel atau

distribusi ukuran partikel tertentu untuk zat aktif ang dikempa langsung)? Apakah mempunyai

masalah disolusi atau ketersediaan Hayati? Apakah diperlukan tindakan pencegahan khusus untuk

suatu zat aktif yang ? tidak stabil atau sangat reaktif (misalnya, batas kandungan lembap yang lebih

rendah untuk eksipien yang akan dicampur dengan zat aktif yang dapat terhidrolisis)? Pengendalian

proses dan validasi tidak akan menghasilkan produk yang repro-idusibel, kecuali formulasi atau

variabel-variabel zat aktif terkait (yang tentu saja akan memengaruhi karakter mutu produk atau

memengaruhi melalui interaksi dengan variabel pemrosesan) telah diidentifikasi dan batas

spesifikasi yahg tepat telah ditentukan.

Page 22: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Dua pendekatan dapat digunakan untuk penetapan spesifikasi bahan mentah secara

memadai setelah keburuhan akan spesifikasi kritis diidentifikasi.

Pendekatan pertama adalah menetapkan spesifikasi paling ketat untuk sifat yang dapat

dicapai secara wajar. Keuntungan pendekatan ini adalah langsung, biasanya sederhana; dan

percobaan yang diperlukan sedikit. Keterbatasannya, pendekatan ihi memakan biaya besar yang

tidak perlu atau keterbatasan yang tidak layak dari pemasok. Pendekatan kedua melibatkan

pelaksanaan eksperimen yang didesain dengan baik untuk menetapkan spesifikasi kritis yang perlu

ditentukan. Tindakan-tindakan yang dapat dilakukan antara lain mengubah-ubah spesifikasi yang

dipertimbangkan untuk bahan mentah; menggunakan nilai yang paling kaku yang dapat dicapai

secara wajar sebagai satu spesifikasi; mengendurkan spesifikasi untuk sampel lain dari bahan itu ke

suatu nilai yang diharapkan dapat menjadi garis batas; dan menggunakan suatu spesifikasi

intermediet kemungkinan untuk sampel ketiga dari bahan itu, selain itu, dapat dilakukan pembuatan

produk dari tiap bahan mentah menggunakan tiap kondisi pembuatan yang diharapkan akan

berdampak menguntungkansetidaknya pada karakter mutu kritis produk yang sedang diperiksa.

Data eksperimen dikaji ulang dan ditentukan apakah diperlukan spesifikasi yang paling kaku atau

apakah spesifikasi intermediet sudah cukup atau apakah spesifikasi yang paling tidak kaku sudah

memadai.

Pendekatan ini paling berguna jika apoteker pengembang mempunyai penger-tian yang.

akurat tentang sistem produk yang dibicarakan dan metode pembuatan akhir yang tepat, dapat

merancang rentang variabel pemrosesan produk yang mungkin sesuai dengan sasaran, dan

memahami pengaruh arah variasi proses demi-kian pada karakter mutu yang dibicarakan. Idealnya,

spesifikasi bahan mentah untuk validasi proses ditetapkan secara tepat sebelum suatu produk

diproduksi. Apabila standar yang tepat untuk spesifikasi bahan mentah belum ditetapkan, sedangkan

variasi spesifikasi bahan mentah menunjukkan pengaruh sigrufika'n pada karaktermutu produk,

upaya mencapai validasi proses melalui pengendalian pelaksanaan pembuatan akan menjadi

pekerjaan yang sia-sia.

Personel yang berpengalaman dalam bidang pengembangan dan produksi di sebagian besar

perusahaan farmasi melaporkan studi kasus tentang produk bar yang dapatdibuat dengan skala kecil

dalam laboratorium, tetapi tidak dapat diandal kan dalam produksi skala besar. Tipe kegagalan lain

juga telah dinyatakan, yaitubergantung pada laporan yang dibicarakan oleh personel pengembang

atau personel produksi. Personel produksi mempunyai alasan kuat mengenai keputusan mereka atas

penerimaan produk dan/atau prosedur pembuatan yang kemungkinan her tentangan atau tidak

Page 23: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

layak divalidasi. Kelompok riset dan pengembangan dan kelompok produksi harus bekerja sama

untuk memperlimbangkan apakah validasi dapat dicapai.

Apabila konsep validasi diterapkan pada produk farmasetik yang memiliki kerumitan desain

dan manufaktur yang meningkat, sangat jelas bahwa validasi harus dimulai pada tahap sangat dini

dalam setiap desain produk, tidak saja pada orientasi proses tradisional, tetapi juga pada orientasi

produk. Sesuai dengan filosofi ini, validasi dapat didefinisikan sebagai pendekatan sistematik untuk

menjamin mutu produk, yang dilakukan dengan mengidentifikasi variabel proses yang meme-

ngaruhi karakter mutu produk untuk menetapkan metode pemrosesan dan pengen-dalian yang

diperlukan untuk metode tersebut, yang apabila diikuti akan menjamin pemenuhan semua

spesifikasi mutu produk dengan menganggap bahwa formulas! bersifat wajar dan spesifikasi bahan

mentah memadai.

Berbagai alasan mengapa validasi produk dan/atau proses penting untuk dilakukan:

• Sesuai dengan undang-undang, pabrik (industri farmasi) dipersyaratkan untuk memenuhi aturan

CGMP/CPOB

• Bisnis yang baik mengharuskan suatu fabrik menghindari kemungkinan penolakan dan penarikan

bets

• Validasi membantu memastikan keseragaman, keterulangan, dan mutu produk.

PRIORITAS VALIDASI

Tahap awal validasi adalah mempertimbangkan produk yang paling memerlukan validasi penuh dan

produk yang paling sedikit memerlukan validasi. Upaya validasi dapat dipusatkan pada pemrosesan

produk perusahaan yang menghasilkan penjualan terbesar dan produk yang paling penting secara

komersial. Prioritas validasi yang tinggi sebaiknya diberikan- pada produk-produk berikut: (a) produk

yang mengandung zat aktif berdosis sangat rendah, tidak stabil secara kimia, kelarutan rendah, atau

memilikisifat pembasahan yang buruk, yang dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan,

stabilitas, atau ketersediaan hayati; (b) produk yang me-miliki riwayat masalah produksi, yang sering

kali hampir tidak dapat diterima, atau yang terkadang menghasilkan lot yang tidak dapat diterima

atau hampir tidak dapat diterima, tanpa diketahui alasannya; dan (c) produk pelepasan terkendali

atau lepas. lambat yang prosesnya tidak terkendali. Dengan kata lain, upaya validasi awal difokuskan

pada produk yang akan mendapatkan manfaat terbesar.

Pendekatan lain untuk menetapkan prioritas validasi adalah mengkaji ulang dokumentasi

dan data mutakhir yang tersedia tentang produk yang diajukan dan mulai memvalidasi produk-

Page 24: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

produk ini. Validasi ini dapat dilakukan dengan cara 6 fercepat dan termudah. Sebagai contoh,

produk yang dapat dengan mudah divalidasi berdasarkan data riwayat adalah produk yang

mengandung zat aktif berdosis sedang (misalnya, 25 sampai 150 atau 200 mg), sangat larut, stabil,

mudah dikempa, tidak memiliki masalah ketersediaan hayati dan masalah lain, telah dibuat selama

bertahun-tahun dengan kempa langsung tanpa ada riwayat bets yang cacat, dan memenuhi semua

spesifikasi produk. Pendekatan ini dapat menguntungkan apabila konsep validasi dipelajari terlebih

dulu dengan menggunakan rancangan yang lebih sederhana sebelum validasi yang lebih rumit

dilakukan.

TAHAPAN VALIDASI

Validasi memiliki beberapa tahapan, yaitu sebagai berikut.

a. Tahap pertama

b. Tahap kedua

c. Tahap ketiga

d. Tahap keempat

e. Tahap kelima

f. Tahap keenam

Tahap Pertama

Tahap pertama adalah mengidentifikasi semua karakter mutu dan spesifikasi atau menetapkan mutu

dan akseptabilitas produk jadi dan menetapkan spes jfikasi produk dalam proses (in-process). Contoh

spesifikasi produk dalam proses dan parameter pe-hgendalian proses dapat dilihat pada Tabel 15.1.

Tujuan tahap pertama validasi adalah memastikan bahwa spesifikasi telah di-tentukan

dengan tepat untuk menetapkan karakter utarrta mutu produk dan untuk menetapkan batas

akseptabilitas produk. Spesifikasi dapat ditentukari baik pada pro-duk-antara maupun pada produk

jadi. Sebagai contoh, selain spesifikasi yang ditetap-kan untuk tablet jadi, beragam spesifikasi dapat

ditetapkan untuk campuran serbuk atau granulasi.

Daftar spesifikasi harus dipenuhi secara keseluruhan dan lengkap untuk memastikan -

kelengkapan stahdar farmakope, standar pengajuan obat baru, atau standar perusahaan farmasi itu

sendiri. Tidak semua spesifikasi produk divalidasi. Beberapa spesifikasi produk mehekankan pada

kemurnian produk dan umumnya tidak dipengaruhi oleh pemrosesan; spesifikasi-spesifikasi ini

Page 25: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

berkaitan dengan mutu dan spesifikasi bahan mentah. Karakter mutu lain yang tidak peka terhadap

variasi kondisi pemrosesan tidak perlu divalidasi atau hanya menjadi pertimbangan kecil dalam

validasi. Sebagai contoh, tablet yang diformulasi dengan gaya kempa di bawah rentang beban kempa

yang difencanakan tidak menunjukkan perubahan signifikan pada waktu disintegrasi atau laju

disolusi.

Karakter mutu tablet telah dibicarakan di seluruh bab dalam buku ini da tidak akan diulang

di sini.

Identifikasi karakter mutu kritis tiap produk tablet harus diperlakukansebagai suatu

pelaksanaan tersendiri untuk masing-masing produk. Tidak ada standar atau pendekatan induk

(master approach). Sebagai contoh, tidak semua produk tablet mem punyai masalah kerapuhan

(friabilitas). Sebagian besar produk tablet nyatanya tidak mempunyai masalah friabilitas. Friabilitas

bahkan dapat menjadi karakter mutu yang dapat diabaikan dalam program validasi. Laju disolusi zat

aktif beberapa produk tablet sangat penting diperhatikan apabila memengaruhi laju dan kesern-

purnaan ketersediaan hayati dan jaminan konsistensi ketersediaan hayati dari lot ke lot. Akan tetapi,

untuk beberapa produk lain, karakter mutu ini hanya menjadi per-hatian kecil.

Disolusi kemungkinan layak diberi perhatian besar apabila memengaruhi ketersediaan

hayati, misalnya untuk zat aktif yang bereaksi asam, memiliki kelarutan sangat kecil, mempunyai

dosis sedang sampai besar, dan hanye terabsorbsi dengan baik pada saluran cerna bagian atas.

Dalam kasus seperti ini, perhatian besar harus diberikan terhadap faktor-faktor berikut: metode

pembuatan massa basah, cara me-nambahkan pengikat dalam produk, waktu pembasahan massa,

metode granulasi yang digunakan, kecepatan pengempaan, gaya kempa, konsistensi pengisian

granul ke dalam lubang kempa, ukuran partikel dan pengendalian ukuran partikel, metode

penambahan bahan penghancur, dan faktor-faktor lain bergantung pada metode pembuatan tablet.

Sebaliknya, memastikan pencapaian keseragaman kandungan dalam produk dosis besar melalui

program validasi yang ekstensif kemungkinan, sama sekali tidak diperlukan atau menjadi perhatian

minimal.

Perhatian terhadap mutu produk yang mengandung zat aktif amin berdosis rendah, memiliki

kelarutan tinggi, dan diabsorbsi disepanjang saluran cerna sangat berbeda dari yang dijelaskan

sebelumnya. Dalam kasus ini, jaminan ketersediaan hayati inelalui validasi mungkin sama sekali tidak

peflu dan tidak berarti. Akan tetapi, apabila dibandingkan dengan sediaan zat aktif dosis tinggi

bereaksi asam yang telah diuraikan terdahulu, keseragaman kandungan produk ini dapat menjadi

perhatian utama dan difokuskan pada upaya validasi. Dalam kasus lain, validasi yang memiliki

Page 26: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

sasaran ketersediaan hayati dan keseragaman kandungan kemungkinan -diperlukan. Akan tetapi,

dalam beberapa situasi lain, tidak satu pun validasi ini diperlukan dan berbagai karakter mutu ini

tidak menjadi perhatian besar karena karakter-karakter tersebut telah dicapai pada semua

permutasi yang masuk akal dan pada kombinasi kondisi pemrosesan yang dapat dibayangkan untuk

produk.

Situasi yang diuraikan di atas dimaksudkan untuk menunjukkan bahwa karakter mutu kritis

harus diidentifikasi masing-masing untuk setiap produk. Karakter mutu kritis dapat bergantung pada

sifat farmakokinetik zat aktif (meliputi tempatdan cara zat aktif diabsorbsi, tetapi tidak hanya

terbatas pada hal itu), sifat fisikokimia zat aktif, dosis zat aktif, dan stabilitas kimia zat aktif.

Tabel 15.1. Unit Operas! dan Kemungkinan Uji Pengendalian untuk Tablet Kempa yang Dibuat

dengan CaraGranulasi Basah.

Variabel proses

tujuan

Parameter uji

Penapisan

Memastikan ukuran

partikel bahan mentah

1. Analisis mesh

2. Volume ruah

Pencampuran

Memperoleh campuran

homogen

1. Analisis mesh

2. Analisis keseragaman

kandungan kimia

3. Rekonsiliasi hasil

Cranulasi

Mengubah serbuk

menjadi granul yang

mempunyai sifat aliran

serbuk dan kompresi

yang baik

1. Bobot per subbagian

2. Jumlah zat penggranulasi per

subbagian

3.Titikakhirbets

4. Waktu pencampuran

Page 27: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

5. Ukuran granul (basah)

Pengeringan

(Oven)

Mengurangi kandungan

lembap sampai tingkat

yang tepat untuk

pengempaan

1 . Bobot per penampan

2. Ketebalan per penampan

3. Kelembapan relatif udara

4. Kecepatan udara

5. Waktu

6. Susut pengeringan

7. Rekonsiliasi hasil

Pengecilan

ukuran

Memperkecil ukuran

1. Volume ruah

2. Aliran

3. Analisis mesh

4. Rekonsiliasi hasil

5. Susut pengeringan

Pengempaan

Mencetak tablet

1. Bobot per 10 tablet

2. Kekerasan

3. Ketebalan

4. Tampilan

5. Disintegrasi

6. Disolusi

7. Keseragaman sediaan

Page 28: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

a. keragaman bobot

b. keseragaman kandungan

8. Friabilitas

9. Caya kempa

10. Tablet per menit

11. Rekonsiliasi hasil

12.KarlFischer/susut

pengeringan

Tahap Kedua

Tahap kedua adalah mengkaji ulang daya guna produk terhadap spesifikasi yang diusulkan. Setelah

menguraikan karakter mutu yang harus dicapai dalam produk dan nilai minimum yang dapat

diterima untuk setiap karakter tersebut spesifikasi yang dikembangkan untuk produk hendaknya

dikaji ulang dan disetujui setelafc spesifikasi dinyatakan tepat dan wajar oleh orang yang

berpengetahuan dalam risel dan pengembangan, produksi dan jaminan mutu.

Hal lain yang dapat dikaji ulang dalam tahap ini adalah apakah spesifikas produk yang

dibicarakan yang kemungkinan akan menjadi "objek persaingan" kriti! telah ditetapkan atau belum.

Hampir semua produk tablet mempunyai objek persaingan. Sebagai contoh, jika karakter mutu

tablet ditingkatkan pada pembuatan tablet tidak bersalut untuk memperoleh tablet yang keras, tidak

rapuh (nonfriabel) dan tidak berdebu karakter mutu disintegrasi tablet yang cepat dan laju disolusi

pelepasan zat aktif diperkirakan akan menurun dan bahkan menjadi tidak dapat diterima.

Bentuk objek persaingan lain terlihat pada antasida yang tidak larut. Sebagian besar antasida

yang tidak larut terdiri atas serbuk sangat halus yang mempunyai ke-termampatan yang sangat

buruk. Keefektifan antasida dihubungkan dengan ukuran partikel yang halus dan luas permukaan

partikel, yang secara langsung berkaitan dengan kemampuan antasida menetralkan asam lambung.

Setiap langkah yang di-ambil untuk mempermudah pengempaan dengan meningkatkan konsolidasi

partikel diperkirakan dapat mengurangi kerja antasida.

Page 29: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Jadi, prosedur pemrosesan seperti prapengempaan, upaya peningkatan waktu huni pons,

dan upaya peningkatan tekanan atau prosedur untuk meningkatkan ikatan granul tidak dapat

bermanfaat pada kedua karakter mutu secara bersamaan. Hal ini dikarenakan pengaruh prosedur

pemrosesan tersebut akan menghasilkan efek persaingan di antara kedua rangkaian karakter mutu,

bagaimanapun cara pengendalian efek pemrosesan.

Secara kebetulan, dengan formulas! yang tepat, objek persaingan yang demi-kian tidak sulit

ditangani untuk kebanyakan zat aktif. Akan tetapi, apabila zat aktif memiliki sifat-sifat berikut secara

bersamaan: dosis besar, kelarutan rendah, pem-basahan buruk, ketersediaan hayati pada garis

batas, dan sifat pengempaan buruk, nyata bahwa objek persaingan tidak dapat diabaikan dan desain

protokol validasi hendaknya dipertimbangkan secara teliti.

Tahap Ketiga

Tahap ketiga adalah mengidentifikasi metodologi, proses, dan bagian-bagian alat yang akan

digunakan dalam pembuatan produk.

Setelah standar mutu dan akseptabilitas produk ditetapkan dalam tahap per-tama dan

kedua, proses pembuatan produk harus sepenuhnya diidentifikasi. Proses dalam unit operas! yang

terlibat dalam pembuatan tablet kempa langsung akan sangat berbeda dari proses yang terlibat

dalam granulasi basah. Selain proses-proses yang berdampak langsung pada pembuatan produk,

identifikasi proses pembuatan harus meliputi sistem-sistem yang mendukung proses (artinya, tiap

faktor yang mempunyai dampak tidak langsung pada proses). Tabel 15.2 menunjukkan beberapa

sistem pendukung yang berkaitan dengan produksi tablet dan mempunyai dampak pada

pertimbangan validasi tablet.™

Tabel 15.2. Sistem Pendukung dalam Pembuatan Bentuk Sediaan Padat Farmasetik."'

Pemanasan, ventilasi, pengatur udara (air conditioning)

Sistem pemeliharaan berkala

Sistem air

Sistem gas yang dimampatkan (udara)

Sistem pembersihan

Sistem hampa udara

Listrik

Sistem pembuangan (air) (Drainage)

Peracikan bahan mentah

Page 30: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Sistem kertas kerja

Pelatihan personel

Pengendalian proses computer

Sistem perlindungan lingkungan khusus

Tahap Keempat

Tahap keempat adalah mengidentifikasi variabel proses yang kemungkinan besar relevan dan kritis.

Dalam validasi produk secara menyeluruh, dasar informasi untuk : tahap ini adalah daftar spesifikasi

dan batas tiap karakter mutu yang telah ditetapkan ; untuk produk, proses pembuatan dasar, dan

formulasi, serta spesifikasi bahan. mentah yang sebelumnya telah ditetapkan. Apoteker yang

memiliki pengetahuan pengembangan produk biasanya dapat mengkaji spesifikasi dan metode

pembuatan serta memperkirakan variabel proses dan tahap proses yang paling berpotensi merne-f

ngaruhi spesifikasi tertentu yang dimiliki produk. Tahap pemrosesan dan pengendalian tahap

pemrosesan yang diperkirakan akan berdampak paling langsung pada tujuan utama produk, seperti

ketersediaan hayati atau laju disolusi zat aktif, hendaknya memperoleh perhatian terbesar. Contoh

variabel proses yang hendaknya dipertimbangkan untuk spesifikasi produk antara lain konsentrasi

pengikat, kepadatan granul, waktu pencampuran yang optimal, dan perlengkapan penggilingan.

Tahap Kelima

Tahap kelima adalah mengadakan percobaan validasi proses. Sebelum percobaan ; validasi dapat

dilakukan, berbagai bagian peralatan yang digunakan dalam proses di unit operasi yang berbeda

harus disertifikasi untuk dioperasikan sesuai dengan .desainnya. Selain itu, alat bantu instmmen

pemantau operasi (misalnya, ammeter, wattmeter, indikatof KPM, perekam grafik, dan penunjuk

suhu) harus berada dalam kondisi kerja dan telah dikalibrasi. Walaupun sertifikasi peralatan

merupakan tang-gung jawab bagian teknik perusahaan, semua orang yang dilibatkan dalam peren-

canan validasi harus yakin bahwa sertifikasi telah dilakukan untuk menjamin bahwa .peralatan yang

digunakan dalam studi validasi berfungsi dan dapat dipercaya.

Tahap berikutnya adalah. melakukan percobaan yang telah didesain dengan baik dan

terkendali untuk menetapkan pengaruh variabel proses dan gabungan variabel pada karakter mutu

produk. Berbagai macam pendekatan dapat dilakukan, inulai dari pengoptimalan metpde matematik

atau statistik secara penuh, dengan sistem yang benar-benar sesuai dengan model, sampai ke

penetapan yang relative sedikit untuk zat aktif yang tidak mempunyai masalah ketersediaan hayati

atau masalah pembuatan. Validasi proses pembuatan secara sederhana melibatkan doku-mentasi

Page 31: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

pengendalian proses mutakhir dan pengkajian ulang riwayat dari rekaman pengujian penerimaan

produk.

Apabila rancangan validasi semakin rumit atau apabila terdapat objek persaingan atau

hubungan sebab-akibat yang tidak jelas, pendekatan umum berikut sebaiknya dilakukan dalam

mengembangkan suatu protokol validasi.

1. Tetapkan batas awal untuk tiap prosedur pemrosesan yang diperkirakan tidak pernah sama

dalam praktik (batas atas dan batas bawah). Dalam beberapa kasus, penetapan batas spesifikasi

tunggal yang persis untuk prosedur pemrosesan mungkin dilakukan; misalnya, waktu pencampuran

yang ditetapkan. Akan tetapi, dalam kasus lain, suatu rentang akan diperlukan dan hendaknya

disebutkan seperti diuraikan sebelumnya. Rentang hendaknya digunakan apabila kondisi yang persis

tidak dapat dicapai; misalnya, volume zat peng-granulasi yang digunakan, waktu pembuatan massa

basah, kecepatan mesin tablet dan panci salut, bobot salut, suhu, atau kecepatan aliran udara.

Apabila kondisi-kondisi pemrosesan tersebut diperkirakan memengaruhi karakter mutu dan apabila

pengendalian yang saksama tidak mungkin dilakukan, rancangan atau penetapan rentang maksimum

yang mungkin dan wajar diha-rapkah ditemukan dalam praktik. (Ingat, pelaksanaan produksi yang

akan da-tang harus berada di dalam rentang tersebut atau produk dikatakan berada "di luar

validasi'").™ '

2. Periksa daf tar batas yang diperoleh dari tahap sebelumnya sehubungan dengan karakter mutu

produk yang paling kritis yang dapat dicapai. Pilih variabel proses dan kombinasi variabel proses

beserta batas masing-masing variabel yang diperkirakan akan memberikan dampak menguntungkan

setidaknya pada karakter mutu produk dan membuat produk berada di dalam batas tersebut.

Lakukan pemeriksaan untukmengetahui apakah ada kondisi pemrosesan atau kombinasi kondisi

pemrosesan yang ekstrem sehingga menempatkan produk di luar spesifikasi penerimaan untuk

setiap parameter.

Tahap Keenam

Tahap keenam adalah mengkaji ulang, memantau, dan memvalidasi ulang (revalidasi) jika

diperlukan. Setelah proses divalidasi, parameter-parameter yang mengendalikan proses perlu

dipantau secara kontinu. Instrumen yang digunakan harus dikalibrasi secara rutin. Peralatan harus

dirawat secara berkala agar daya gunanya tidak ber-ubah. Perhatian yang saksama juga harus

diberikan agar tidak ada bagian proses yang diubah. Perubahan proses perbaikan atau proses lain

harus divalidasi ulang, Pengkajian ulang semua spesifikasi, produk, dan proses secara tetap juga

Page 32: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

penting dilakukan agar spesifikasi dapat diketatkan atau diperluas untuk meningkatkan sistem yang

tervalidasi secara menyeluruh.

JENIS VALIDASI

Ada 2 jenis validasi yang perlu dilakukan, yaitu validasi bahan mentah dan validasi metode analisis.

Validasi Bahan Mentah

proses validasi bentuk sediaan solid dimulai dengan memvalidasi bahan mentah,baik zat aktif

maupun eksipien

Keberagaman kondisi bahan mentah merupakan salah satu penyebab utamaperbedaan atau

penyimpangan produk dari spesifikasi. Zat aktif dapat menjadiingredien yang paling tidak dapat

dikendalikan dalam skema validasi produk atauproses lengkap; misalnya, sifat-sifat fisika penting,

seperti ukuran partikel dan luas permukaan, yang sama sekali tidak dapat ditetapkan secara dini

dalam urutan proses. Sintesis zat aktif yang baru sering tidak dapat ditetapkan sama sekali pada

tahap awal.

Program praformulasi yang dimulai di tahap penyelidikan awal fase pengembangan produk

jarang dianggap sebagai bagian dari validasi, tetapi merupakan salah satu tahap yang lebih kritis

dalam siklus pengembangan. Karakteristik tertentu,seperti morfologi zat aktif, ukuran dan luas

permukaan partikel, warna, dan karakteristik fisik atau kimia lain, penting diperhatikan dalam

menilai ketersediaan zal aktif dan reprodusibilitas proses pembuatan berikutnya. Sebagai contoh,

agar .zal aktif yang tidak larut dalam air memiliki disolusi cepat dan mencapai ketersediaar in vitro,

zat aktif itu biasanya digiling atau dimikronisasi untuk mencapai rentang ukuran partikel yang

diinginkan. Ukuran partikel biasanya berbanding terbalik dengan luas permukaan; jadi, luas

permukaan yang luas (5000-10.000 cm2/g) akan diperoleh jika dilakukan proses pengurangan

ukuran partikel. Ukuran partikel sal ing berhubungan langsung dengan berbagai variabel pemrosesan

penting. Beberapa variabel yang paling dipengaruhi adalah aliran; keseragaman campuran, larutan,

atau bahan pengikat granulasi yang digunakan; ketermampatan; dan efisiensi lubrikan, Untuk

memperoleh campuran zat aktif dan ingredien lain dalam formula, baik campuran yang selanjutnya

akan.diproses dengan granulasi basah atau kempa langsung, hal yang sangat penting diperhatikan

adalah ukuran partikel, bpbot jenis, dar bentuk zat aktif harus kompatibel dengan ukuran partikel,

bobot jenis, dan bentui ihgredien lain. Hal ihi sangat penting karena memungkinkan ingredien

terdistribus: acak di dalam campuran sebelum pengempaan. Jika. proses penggilingan atau

Page 33: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

mikronisasi tidak dikendalikan dan divalidasi dengan tepat untuk mencapai distribusi ukuran partikel

yang reprodusibel, ketidakteraturan distribusi campuran akar mengakibatkan masalah keseragaman

kandungan pada bentuk sediaan jadi.

Karakteristik lain dalam pembuatan yang dapat memberikan pengariih negatil apabila

distribusi ukuran partikel zat aktif tidak divalidasi adalah volume larutar atau pengikat granulasi yang

diperlukan untuk menghasilkan massa yang dapai diaglomerasi dengan tepat Volume zat

penggranulasi yang diperlukan untuk mem-basahi massa serbuk yang terdiri atas partikel-patikel

halus lebih besar dibanding-kan volume yang diperlukan untuk partikel zat sama yang lebih kasar.

Dalam beberapa kasus, jika perbandingan ukuran partikel terhadap luas permukaan tidak

dikendalikan dan jumlah khusus larutan penggranulasi tidak dinyatakan dalam petunjuk pembuatan

produk, massa basah akan lewat basah sehingga mengakibat-kan karakter pengeringan yang tidak

inenentu (terjadi pengerasan atau pengeringan produk yang tidak memadai). Apabila terjadi hal

sebaliknya, massa akan terlalu kering dan tidak dapat membentuk agregat partikel sebagaimana

seharusnya sehingga mengakibatkan aliran granul buruk, ketermampatan tablet buruk, dan masalah

keseragaman kandungan dalam bentuk sediaan jadi.

Konsep pengendalian dan validasi partikel juga sangat penting untuk eksipien yang

digunakan dalam sediaan oral padat. Jumlah eksipien yang digunakan dalam suatu formula tablet

dapat kurang dari 1%, tetapi dapat juga mencapai 99%. Validasi karakteristik kritis eksipien sekecil

1% sama pentingnya dengan validasi eksipien yang digunakan dalam kuantitas yang lebih besar.

Perhatikan contoh berikut.

1. Magnesium stearat digunakan sebagai lubrikan untuk mengurangi gesekan ketika bentuk

sediaan padat dikeluarkan dari proses pengempaan. Kerja magnesium stearat diketahui sangat

bergantung pada ukuran partikel dan kemampuan magnesium stearat menghilangkan lapis di antara

susunan apabila diberi tekanan; jadi, lubrikan menciptakan kerja gelincir yang mengurangi tekanan

yarvg diberikan. Selain itu, telah sangat diketahui bahwa apabila magnesium stearat digunakan

berlebihan, karakteristik disintegrasi dan disolusi produk jadi biasanya menjadi buruk karena

ingredien formula membentuk salut hidrofobik. Kerja salut juga dapat diperoleh bila menggunakan

lubrikan yang memiliki ukuran partikel kecil atau luas permukaan lebih besar. Apabila digunakan

dalam konsentrasi yang sama dengan lubrikan yang memiliki luas permukaan lebih kecil, lubrikan

demikian akan lebih efisien menyalut permukaan partikel sehingga terbentuk partikel-partikel yang

lebih hidrofobi; akibatnya, dapat terjadi masalah pelepasan zat aktif. Validasi karakteristik ukuran

partikel atau luas permukaan magnesium stearat yang memiliki mutu. Pemasok sangat penting

dilakukan untuk memastikan bahwa keseragaman magnesium stearat lot demi lot relatif baik. Selain

Page 34: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

itu, apabila mencoba meng-gunakan stearat dari sumber pengganti, harus dipastikan bahwa

perbedaan kriteria ukuran partikel atau luas permukaan bahan dari sumber pengganti dengan bahan

dari sumber utama tidak signifikan. Jika kriteria ini berbeda, lebih banyak studi mendalam harus

dilakukan, kemungkinan menggunakan mesin tablet yang dilengkapi dengan instrumen yang dapat

memastikan dengan tepat bahwa sumber stearat. Pengganti tidak menyebabkan masajah

pengempaan dan pengeluaran dari lubang kempa. Selain itu, uji disolusi me-rupakan uji penyerta

yang tepat dan efektif untuk memastikan bahwa stearat yang baru tidak menimbulkan masalah

pelepasan in uitro.

2. Pentingnya validasi bahan mentah dapat ditunjukkan dalam kasus zat pewarna yang digunakan

untuk memberi warna pada tablet. Bayangkan penggunaan zat pewarna lak aluminium yang

langsung dicampur kering di dalam suatu formulasi tablet. Untuk mencapai distribusi warna yang

merata, zat pewarna harus ditambahkan secara geometri (menggunakan metode penambahan

geometris) atau pendekatan prapencampuran. Jika zat pewarna yang tersedia sebagai serbuk terbagi

halus yang memiliki luas permukaan yang luas, bebas dari aglomerat, dan mempunyai tekstur yang

halus tidak terdistribusi merata tablet yang dihasilkan akan tampak berbercak atau mempunyai area

yang mengandung pewarna dalam konsentrasi tinggi sehingga menghasilkar tampilan tablet yang

berbintik. Validasi bahan mentah zat pewarna meng gunakan teknik analisis ukuran partikel dan

pengukuran luas permukaar sangat penting dilakukan untuk menjamin bahwa semua lot zat

pewarna yanj diterima menunjukkan reprodusibilitas yang berhasil apabila dimasukkan ke dalam

bentuk sediaan farmasetik.

Program yang komprehensif untuk menetapkan prosedur validasi dan pengen lalian bahan

mentah sangat penting dirniliki jika ingin mendapatkan produk yanj lemenuhi semua kriteria produk

jadi bets demi bets.

Perbedaan kondisi bahan mentah merupakan salah satu sumber masalal itama yang

dihadapi oleh ilmuwan pengembang farmasetik, penyelia produksi, atau personel pengendalian

mutu. Perbedaan kondisi bahan untuk produk sama yang berasal dari pemasok yang berbeda

bergantung pada metode transportasi yang di Ipilih, pemajanan bahan terhadap kondisi yang tidak

diinginkan (panas, dingin, ke mbapan, cahaya, dll), keterandalan pemasok, dan sejauh mana masing-

masin lasok memenuhi persyaratan peraturan perundang-undangan tentang fasilita fpersonel,

prosedur operasional, dan pengendalian. Selain karakteristik fisik yan iting, seperti ukuran partikel,

luas permukaan, dan lain-lain yang telah disebt lahulu, pabrik pembuat tablet hendaknya mengecek

prosedur analisis pemaso sebagai bagian dari program validasinya. Karakteristik kimia yang lain,

seperti kar dungan air, residu pemijaran, dan residu logam berat hendaknya juga dipantau.

Page 35: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Tahapan validasi bahan mentah atau eksipien sama dengan tahap-tahap yan {dicantumkam

dalam CGMP/CPOB, termasuk dokumentasi resmi tertulis dari prc sedur tersebut Metode yang

digunakan adalah sebagai berikut;

1. Tiap bahan mentah hendaknya divalidasi dengan melakukan pengecekan pi da sejumlah bets,

lebih baik tiga bets, yang diambil dari pemasok utama da juga pemasok pengganti. Bets yang

dipilihhendaknya diseleksi untuk mewaki rentang spesifikasi yang dapat diterima, baik batas

spesifikasi atas maupunbawah.

2. Salah satu uji stabilitas fisik, kimia, atau mikrobiblogi hendaknya dilakukan bergantung pada

kerentanan bahan mentah selama pemrosesan dan penyimpanan. Hal. ini terutama harus-dilakukan

pada ingredien cair atau semisolidyang berinteraksi dengan wadah atau apabila permeabilitas

wadah terhadapudara dan lembap dapat menyebabkan bahan mentah rusak.

3. Setelah memilih sampel bahan mentah yang berada dalam rentang spesifikasi dan stabilitas yang

dapat diterima sesuai dengan rentang spesifikasi dan stabilitas yang ditetapkan sebelumnya, bahan

mentah tersebut hendaknya digunakan untuk membuat suatu bets bentuk sediaan jadi. Dalam hal

ini, cara yang lebih tepat adalah membuat sejumlah lot produk jadi dengan menggunakanbahan

mentah yang memiliki spesifikasi dalam rentang batas bawah dan batas atas. Pengujian demikian

berguna apabila diketahui bahwa produk kemungkinan rentan terhadap perubahan kecil pada

karakteristik eksipien atau zat aktif.

4. Tahap akhir validasi bahan mentah hendaknya meliputi inspeksi tempat pemasok untuk

mengkaji ulang prosedur operasi dan pengendalian pada pabrik penjual. Keterandalan tiap penjual

dan seberapa baik masing masing penjual memenuhi persyaratan peraturan perundang undangan

juga harus ditetapkan.

Validasi metode analisis

Metode analisis yang digunakan untuk menganalisis bahan mentah dan produk oral padat harus

divalidasi.

DEFINISI DAN PENGENDALIAN VARIABEL PROSES

Validasi proses dapat didefinisikan sebagai tindakan pembuktian yang dilakukan dengan menantang

suatu proses selama pengembangan untuk menetapkan variabel yang harus dikendalikan agar dapat

dipastikan bahwa proses produksi suatu produk jadi atau produk intermediate tidak berubah ubah.

Page 36: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Validasi proses juga meliputi cara mengaudit mutu proses secara kontinu selama fase pemasaran

produk untuk memastikan bahwa proses memenuhi spesifikasi ini. Validasi didasarkan pada konsep

bahwa proses yang digunakan telah dioptimalkan sehingga data yang diperoleh melalui program

pengujian dapat dipercaya dan dievaluasi dalam hal konsistensi dan relevansi. Kegiatan validasi

dimulai ketika bagian pengembangan farmasetik memulai pekerjaannya. Data atau informasi terkait

dikumpulkan selama tahap praformulasi dan masukan masukan lain diperoleh selama

pengembangan dan evaluasi formulasi, pengembangan proses, dan selama pembuatan skala penuh.

Informasi yang dikumpulkan dalam keempat tahap tersebut dievaluasi untuk menetapkan

parameter proses yang kemungkinan dapat digunakan sebagai alat untuk menunjukkan bahwa

produk terkendali. Setelah hal ini selesai dilakukan, beberapa tahap utama lain dalam

pengembangan program validasi diringkas sebagai berikut :

Memperoleh data uji untuk menetapkan tentang numerik parameter, misalnya menilai

kekerasan tablet atas serangkaian bets yang dapat memenuhi persyaratan friabilitas,

disintegrasi dan disolusi tablet.

Menetapkan batas spesifikasi data uji yang diperoleh untuk parameter yang ditetapkan.ini

dilakukan berdasarkan data yang dikumpulkan dengan menggunakan teknik statistik untuk

menetapkan perbedaan yang besar dari kekerasan yang memenuhi syarat (tinggi dan rendah

)yang memberikan jaminan 95% bahwa spesifikasi friabilitas, disintegrasi dan disolusi akan

dipenuhi.

Menentukan seberapa baik batas spesifikasi memperlihatkan bahwa proses yang sedang

dikendalikan menantang proses dengan membuat produk yang memiliki perbedaan besar

dari batas spesifikasi. Ini dilakukan untuk memastikan semua spesifikasi produk telah

dipenuhi

Mengecek peralatan yang digunakan untuk memperoleh data dan mengendalikan proses.

Pastikan bahwa kondisi pengoprasian peralatan (misalnya rotasi permenit, suhu dan

penggunaan daya) berada dalam batas spesifikasi walaupun jumlah beban (muatan ) produk

berbeda beda.

Setelah ini dilakukan, personel pengembang dapat meneruskan pengujian produk sebenarnya

menngunakan parameter parameter dan spesifikasi tersebut untuk memvalidasi bahwa proses

akan menghasilkan produk yang dapat diterima. Dalam proses validasi, tiap produk

kemungkinan mempunyai keistimewaan tersendiri yang memerlukan pengujian khusus, tetapi

semua bentuk sediaan padat umumnya memerlukan pengujian berikut :

Page 37: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

1. Kandungan lembab (total bahan menguap) dalam granulasi kering. Apakah pelarut

penggranulasi telah dikeluarkan sampai tingkat yang memadai selama pengeringan

(biasanya lembap kurang dari 1% )

2. Keseragaman kandungan campuran dan bentuk sediaan jadi, yaitu jarak lintas pencampuran

atau propil sampling bets pada berbagai titik.apakah keseragaman kandungan memenuhi

standar farmakope atau standar internasional lainnya.apakah terjadi pemisahan campuran

selama granul mengalir dari corong ke lubang kempa.

3. Kekerasan yaitu hubungan antara kekerasan, ketebalan, friabilitas, dan karakteristik

pelepasan harus ditetapkan secara jelas.

4. Desintegrasi dan disolusi yang sesuai ,yaitu karakteristik pelepasan zat aktif yang baik

(kesediaan in vitro ) dan keseragaman bets demi bets penting dipastikan

5. Friabilitas, yaitu karakteristik penting yang saling berhubungan yang menunjukkan apakah

tablet akan menjadi sumbing, retak, atau berdebu selama proses pengemasan

6. Variasi bobot disepanjang pengambilan sampel bets. Upaya tertentu biasanya dilakukan

untuk memperoleh variasi bobot kurang dari 5% dari rata-rata. Jika nilai ini tidak dicapai,

variasi bobot dicurigai disebabkan oleh aliran granul yang buruk dan terdapat masalah

peralatan.

7. Distribusi ukuran partikel granul.ini merupakan parameter yang sangat penting yang

mempengaruhi letermampatan, kekerasan, ketebalan, disintegrasi, disolusi, variasi bobot,

dan keseragaman kandungan tablet.parameter ini hendaknya dipantau sepanjang proses

validasi tablet.

Ketujuh parameter uji kunci ini, merupakan ukuran yang digunakan untuk mengevaluasi variabel

proses utama untuk bentuk sediaan padat. Faktor tak tetap (variabel) ini juga mencakup waktu

dan kecepatan pencampuran (rpm alat pencampur dan granulator ), kecepatan penambahan

pelarut dalam granulator, kondisi, waktu, suhu dan aliran udara dalam alat pengering dan alat

penyalut,ukuran penapis dan kecepatan pengisian dalam alat penggiling, kecepatan mesin tablet

dan gaya kempa dalam mesin tablet, dan kecepatan mesin dan volume isi dalam enkapsulator

.pengujian dalam validasi proses umumnya dilakukan pada tiga bets pertama dari produk yang

dibuat dalam alat berukuran produksi. Pengujian dalam validasi ulang hanya dilakukan

apabilabterjadi perubahan yang signifikan. Perubahan yang signifikan adalah perubahan yang

akan mengubah spesifikasi dalam proses (in process) atau spesifikasi produk jadi yang telah

Page 38: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

ditetapkan selama program validasi atau apabilaterjadi perubahan formulasi, proses, atau

peralatan.

PETUNJUK VALIDASI PROSES BENTUK SEDIAAN PADAT

Sejumlah faktor hendaknya dipertimbangkan ketika mengembangkan dan memvalidasi bentuk

sediaan padat. Petunjuk atau daftar pengecekan berikut dapat dimasukkan dalam program validasi

bentuk sediaan padat tablet kempa dan tablet salut.

Komposisi tablet

Berikan alasan keberadaan tiap ingredien dalam formula, seperi:

1. Apa sifat normal tiap ingrediaent?

2. Apakah sifat-sifat ini digunakan atau diubah dalam formula yang sedang dikaji?

3. Bagaimana karakteristik campuran serbuk awal, granulasi basah dan/ granulasi kering, dan

campuran akhir?

4. Bobot jenis dalam keadaan “longgar (sebelum diketuk-ketuk)” dan “dalam keadaan rapat

(setelah diketuk-ketuk/tapping)”

5. Distribusi ukuran partikel

6. Luas permukaan

7. Sifat aliran, misalnya sudut kontak

8. Kandungan lembap

9. Kelarutan zat aktif pada berbagai pH dalam sistem air atau sistem hidroalkohol

Evaluasi dan seleksi proses

1. Pelaksanaan pencampuran

Penetapan waktu pencampuran yang optimal didasarkan pada

a. Apakah pencampuran yang ekstensif menyebabkan pemisahan ingredien ?

b. Pengujian dilakukan untuk menilai keseragaman produk jadi.

2. Apakah pencampuran granul dilakukan dengan benar untuk mencapai distribusi zat aktif yang

dikehendaki dalam keseluruhan campuran, misalnya formulasi kempa langsung atau hanya

penambahan lubrikan pada tahap akhir. Tipe alat pencampur (blender), lama proses

pencampuran akan berbeda bergantung pada tujuan.

Page 39: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

3. Tetapkan waktu pemisahan campuran. Sebagai contoh, waktu hilangnya keseragaman

campuran serbuk. Selain itu, pada pencampuran granul dapat terpisah akibat perbedaan

ukuran partikel atau bobot jenis. Misalnya, formula kempa langsung yang mengadung zat aktif

yang dimikronisasi (5 mikron ) dan eksipien berupa granul (500-1000 mikron )

4. Cek interaksi yang mungkin terjadi antara proses dan efek interaksi itu pada pengempaan

tablet (inti). Sebagai contoh, rpm panggung mesin tablet akan mempengaruhi waktu huni, hal

ini pada akhirnya dapat memengaruhi kekerasan, friabilitas, disolusi, dan lain-lain. Waktu huni

adalah waktu selama massa serbuk berada dalam proses pengempaan oleh pons tablet.

Peningkatan waktu huni umumnya akibat tablet lebih keras akan tetapi, jika sistem cam

mesin tablet tidak memungkinkan pengempaan bersinambungan, udara kemungkinan akan

terjerat didalam tablet ehingga mengakibatkan caping. Cam adalah bagian mesin tablet yang

memindahkan gerakan.

5. Cek karakteristik campuran:

a. Bobot jenis

b. Distribusi ukuran partikel

c. Kelembaban

6. Apakah ingredien tertentu dalam formulasi memberikan pengaruh lebih besar pada bobot

jenis campuran akhir daripada satu atau beberapa ingredien lain? Jika ini terjadi, spesifikasi

bobot jenis ingredien tersebut perlu benar benar dikendalikan

7. Keseragaman warna. Warna campuran serbuk atau tablet kempa dapat berubah ubah sesuai

dengan tekanan yang diberikan karena tekanan dapat merusak bentuk atau menyebabkan

deagregasi zat aktif atau zat pewarna dan memengaruhi corak, intensitas, dan keseragaman

warna.

8. Menguji berbagai ukuran muatan alat pencampur, yaitu 30%, 50%, dan 70% dari volume kerja

– jika muatan alat pencampur kurang atau lebih, distribusi zat aktif atau lubrikan, tablet dapat

menjadi buruk.

GRANULASI BASAH

1. Evaluasi pengikat bergantung pada hal hal berikut :

a) konsentrasi pengikat aglomerasi partikel partikel memerlukan pengikat yang cukup

untuk memperoleh aliran dan kemampatan granul yang baik. Konsentrasi dan volume

Page 40: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

pengikat sangat memengaruhi sejumlah karakteristik formulasi dan proses yang

digunakan untuk membuat produk.

b) Kelarutan dalam larutan penggranulasi, pengikat hendaknya dalam bentuk larutan untuk

memberikan aktivitas aglomerasi yang maksimal.

c) Sifat pengikat selama tahap pengeringan.

2. Evaluasi campuran granul

a) Bandingkan bobot jenis granul basah dan serbuk kering asal.peningkatan volume ruah

dapat terjadi selama fase granulasi basah sebelum masa itu mulai menggumpal

(aglomerasi). Hal ini akan mengakibatkan volume ruah granul melebihi kapasitas volume

alat pencampur. Pengukuran bobot jenis dapat dilakukan dengan mengukur sejumlah

tertentu granul yang ditimbang dalam gelas ukur.

b) Tetapkan bobot jenis optimum serbuk mengalir dan formulasi tablet

c) Tentukan jumlah larutan penggranulasi yang diperlukan untuk granulasi optimum,

gunakan instrumentasi penunjuk titik akhir granulasi

d) Tentukan kompaktibilitas granul basah .pemadatan selama proses granulasi basah

dikaitkan dengan derajat agregasi partikel dan saling berkaitan dengan ukuran partikel

granul dan karakteristik aliran.

e) Tentukan waktu pencampuran optimum.ini perlu dilakukan untuk memperoleh

distribusi maksimum cairan dan bahan bahan lain

3. Evaluasi tahap pengeringan dan granulasi kering

a) Tetapkan kandungan lebab optimal granul kering. Kandungan lembab yang tinggi dapat

mengakibatkan, tablet sumbing atau melekat pada permukaan pons tablet dan stabilitas

buruk akibat terjadi hidrolisis.granulasi yang lewat kering dapat mengakibatkan

kekerasan dan friabilitas tablet buruk.

b) Evaluasi distribusi ukuran partikel granul kering. Aliran granul yang baik dan

keseragaman kandungan yang baik dalam tablet yang dihasilkan sangat penting

dipastikan.

Page 41: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

c) Evaluasi bobot jenis granul kering .bobot jenis granul kering berhubungan dengan

ketebalan tablet. Bobot jenis dapat berubah ubah jika distribusi ukuran partikel berubah

d) Tentukan kondisi alat atau kondisi instrumen yang diperlukan untuk meningkatkan

pengeringan optimum?

Aliran udara. Aliran udara yang sesuai diperlukan untuk menghilangkan udara

lembab dari granul basah

Suhu masuk, suhu udara yang masuk ke alat pengering merupakan faktor

penting untuk menetapkan efisien pengeringan

Efisiensi alat pengering. Efisiensi alat pengering dan pengaruh efisiensi alat pada

produk sedang dikaji. Lihat penjelasan tentang suhu masuk.

Berat granul yang dikeringkan. Semakin besar jumlah yang ingin dikeringkan,

semakin banyak lembab yang akan dihilangkan pada pengeringan

Suhu keluar

4. Pelaksanaan penggilingan untuk granulasi kering

a) Distribusi ukuran partikel. Tipe penggilingan, kecepatan penggilingan dan penapis alat

penggiling merupakan parameter kunci dalam menghasilkan distribusi ukuran partikel

yang dikehendaki. Metode seperti pisau atau kipas tubrukan, mesh kawat atau lempeng

penapis padatan, dan kecepatan pengisian produk kedalam alat penggiling sangat

memengaruhi distribusi ukuran partikel yang dikehendaki

b) Disolusi (jika diperlukan). Jika zat aktif tidak larut dalam air, ukuran partikel yang besar

dapat menyebabkan lajunya disolusi yang diperlama. Laju disolusi berbanding lurus

dengan luas permukaan partikel terlarut

c) Disintegrasi granul. Granul berukuran lebih besar umumnya terdisentegrasi dengan

kecepatan lebih lambat daripada granul berukuran lebih kecil.

d) Penyerapan lembab versus pesen kelembaban relative selama periode 24 jam

memengaruhi sifat aliran serbuk.granul yang higroskopis kemungkinan memiliki aliran

granul yang buruk sehingga dapat menimbulkan masalah keseragaman kandungan dan

keseragaman bobot tablet

Page 42: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

e) Ketermampatan tablet tanpa lubrikan dan pengisi lain yang direkomendasikan.

5. Pengempaan tablet (inti )

Selain berbagai karakteristik yang dibicarakan terdahulu ,karakteristik produk atau proses

berikut hendaknya dievaluasi :

a) Tampilan tablet

b) Mutu warna

c) Stabilitas

d) Penyerapan lembab versus persen kelembaban relatif dalam periode 24 jam dan 1

minggu. Jika penyerapan lembab lebih dari 2-5%, efek negatif yang dapat terjadi antara

lain pelunakan tablet, peningkatan friabilitas, bercak bercak, monogram terkikis dan

dapat berakibat penurunan stabilitas

e) Aliran serbuk dari corong dipengaruhi oleh ukuran granul dan kandungan lembab

f) Pemisahan atau keseragaman dalam bingkai pengisi pada mesin tablet.

g) Daftar persyaratan khusus yang diperlukan

h) Kecepatan optimal mesin tablet

i) Bandingkan pengoperasian mesin yang memiliki rotasi berkecepatan tinggi dengan

mesin yang memiliki rotasi berkecepatan rendah

6. Kempa langsung

a) Pelaksanaan pencampuran sama dengan penjelasan evaluasi dan seleksi proses poin 1

b) Karakteristik serbuk sama dengan penjelasan evaluasi dan seleksi proses poin 5

c) Pengempaan tablet sama dengan penjelasan poin 5 diatas

d) Penyalutan tablet dapat dilihat pada poin 7 berikut

Page 43: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

7. Penyalutan tablet (jika diperlukan )

a) Kaji ulang prosedur yang direkomendasikan oleh grup formulasi

b) Tegaskan apakah prosedur dengan alat skala penuh sudah memadai ,yaitu penanganan

bahan ke dan dari panci penyalutan, muatan panci yang tepat ,kecepatan dan baffle

(pengaduk) untuk memperoleh agitasi tablet yang baik

c) Evaluasi prosedur penyalutan setidaknya didalam dua panci yang memiliki ukuran

berbeda, misalnya panci 24 inci dan 48 inci

d) Bandingkan kedua pelaksanaan penyalutan tersebut dan tetapkan apakah prosedur

memadai.apakah rpm panci sudah tepat?

e) Pikirkan tujuan penyalutan tablet, apakah untuk menutupi rasa ,meningkatkan stabilitas,

menghasilkan sistem lepas lambat atau identifikasi produk

f) Tentukan pengaruh laruan salut penutup inti tablet pada kekasaran permukaan tablet.

Jika salut penutup tidak halus, ketidaksempurnaan akan terbawa terus sampai ke produk

jadi

g) Tentukan keutuhan salut yang dihasilkan oleh salut penutup atau impermeabilitas salut

penutup terhadap lembab.keretakan salut penutup akan memungkinkan penetrasi

lembab kedalam inti tablet pada tahap penyalutan berikutnya sehingga dapat

mengakibatkan penurunan stabilitas.

h) Tetapkan pengaruh larutan subsalut inti yang disalut pada kekasaran permukaan tablet;

penjelasan sama dengan poin f.

i) Tetapkan kecepatan penyalutan bahan subsalut (larutan dan serbuk tabur). Hal ini

penting untuk memastikan salut yang dihasilkan licin dan merata.

j) Tentukan jumlah bahan subsalut optimum yang diperlukan dalam tiap penyalutan.

k) Tentukan jumlah bahan subsalut yang akan berlebihan. Berapa kali proses penyalutan

perlu dilakukan?

l) Tentukan kondisi pengeringan yang optimum. Pengeringan pada suhu terlalu tinggi

dapat menyebabkan kristalisasi ingredien selama tahap subsalut dan tahap pengkilatan.

Page 44: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

m) Uji waktu hancur tablet yang tersalut sebagian. Pengujian ini dapat berfungsi sebagai

salah satu cara cepat menilai keutuhan salut. Jika waktu disintegrasi atau waktu hancur

tinggi, perlu dipertanyakan apakah terlalu banyak salut penutup diberikan?

n) Friabilitas tablet yang tersalut sebagian. Pemberian subsalut memungkinkan lembap

berpenetrasi ke dalam inti. Satu efek negatif dari keadaan ini adalah tablet dapat

memiliki friabilitas lebih tinggi daripada yang seharusnya. Hal ini dapat mengakibatkan

tablet menjadi sumbing pada tahap penyalutan berikutnya.

o) Tentukan kecepatan penyalutan bahan untuk penyelesaian akhir (finishing). Bagaimana

kondisi pengeringan optimum?

p) Pemolesan tablet

Ukuran tablet bersalut

Residu pelarut

q) Apabila digunakan salut selaput,

Berapa kecepatan penyalutan, kecepatan pengeringan, kecepatan rotasi panci,

jumlah agitasi, dan jumlah agitasi dalam panci?

Berapa banyak residu pelarut dalam tablet?

Evaluasi peralatan

1. Alat pencampur (Blending equipment)

a. Bagaimana kapasitas kerja alat?

b. Apakah alat beroperasi lebih efisien bila serbuk berbobot jenis kecil.

c. Bagaimana kisaran beban kerja, yaitu muatan alat pencampur yang tepat untuk

memastikan keseragaman campuran yang baik.

d. Apa ciri atau keistimewaan yang dimiliki oleh alat-alat yang memudahkan penanganan

serbuk, pengisian, dan pengeluaran otomatis seperti Vac-U-Max, Gemco Valvess?

e. Apakah alat dapat memanaskan campuran serbuk jika diperlukan berfungsi sebagai

pengering dan sebagai granulator?apakah metode pemanasan menggunakan listrik atau

uap?

f. Dapatkah vakum dipasangkan pada alat itu?

g. Apakah alat itu mempunyai kapasitas membasahi campuran serbuk?

2. Alat granulasi

a. Bagaimana kapasitas kerja alat?

Page 45: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

b. Bagaimana metode pencampuran?Sebagai contoh, apakah dengan metode planetary,

plow, atau chopper?

c. Apakah alat itu memadatkan serbuk selama granulasi?Apakah proses memerlukan alat

yang demikian?

d. Apakah alat hanya membasahi serbuk dengan menggunakan gaya geser minimal untuk

menyatukan zat penggranulasi dan lapisan serbuk atau apakah alat itu mempunyai gaya

geser yang tinggi untuk “menambahkan” larutan granulasi ke dalam campuran serbuk?

e. Apakah alat itu dapat mengeringkan granul setelah proses granulasi selesai?Bagaimana

efisiensi pengeringan dibandingkan teknik yang lebih konvensional (teknik penampan,

teknik lapisan mengalir (fluid bed)?

3. Alat tablet

a. Berapa banyak tablet yang dibuat untuk memenuhi perkiraan penjualan (sales forecast)?

b. Berapa jumlah stasiun kempa yang diperlukan untuk menghasilkan kuantitas tablet yang

dikehendaki?

c. Berapa kisaran gaya kempa alat?Beberapa produk, terutama tablet besar atau bongkah

(slug), memerlukan gaya kempa yang signifikan (lebih besar dari 5-25kg).

d. Berapa lama peralatan

e. Berapa lama waktu tak kerja

f. Apakah alat-alat itu

g. Apakah alat itu memerlukan

h. Apakah alat dapat melakukan

i. Apakah jenis kemampuan pengisian serbuk yang dimiliki alat?Dapatkah kemampuan ini

diubah atau diatur?Misalnya, bingkai pengisian terbuka (open feed frame), pemberian

gaya dibawah alat pengisi (force below feeder).

4. Penyalutan tablet

a. Berapakah kisaran kapasitas beban kerja panci?

b. Apakah panci salut mempunyai kapasitas penggerak yang berubah-ubah (variabel drive).

Ini kemungkinan diperlukan untuk memperoleh penyalutan tablet yang baik dalam panci

sehingga menghasilkan lapisan larutan salut yang seragam pada semua tablet.

c. Apakah sudut kemiringan (pitch) panci dapat diubah-ubah?

d. Bagaimana kondisi udara masuk (volume dan suhu) dan vakum yang diperlukan untuk

mengoperasikan panci salut secara optimum?Persyaratan untuk kebutuhan ini dapat

melebihi kapasitas yang tersedia dalam pabrik.

Page 46: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

e. Bagaimana bentuk panci salut?Apakah oval, cendawan atau bulat?Karakteristik bentuk

panci akan mempengaruhi tingkat agitasi dan arah aliran tablet dalam panci. Susunan

atau bentuk pipa semprot harus didesain sedemikian rupa untuk memastikan cakupan

semprotan yang memadai pada lapisan tablet.

f. Apakah alat salut untuk penyalutan gula dapat digunakan juga untuk penyalutan

selaput?jika alat bisa digunakan untuk kedua proses ini, pengeluaran modal tentu saja

akan berkurang.

g. Apakah mungkin memodifikasi panci dengan memasang pelat penahan (buffle)?pelat

penahan pasti diperlukan untuk memastikan tablet teragitasi dengan baik di dalam panci.

Jika panci tidak dapat dipasangi pelat penahan, desain yang lain harus dipertimbangkan.

POKOK-POKOK PENTING VALIDASI PROSES

KONSEP DASAR PROSES VALIDASI

Menurut FDA (Food and Drug Administrasion) Amerika Serikat, jaminan muti diperoleh dari

perhatian (dan sistemik) yang teliti pada sejumlah factor penting, termasuk pemilihan komponen

dan bahan bermutu, desain produk dan proses yang memadai, serta pengendalian proses secara

statistic melalui pengujian selama proses dan pengujian produk jadi. Jadi ,system proses dan

pengendalian pada desain dan validasi diteliti agar derajat kepercayaan yang tinggi dapat ditetapkan

sehingga semua unit yang dibuat secara individual dari suatu bets atau bets berturut-turut

memenuhi spesifikasi yang dapat diterima.

Menurut praktik pembuatan yang baik dan mutakhir dari FDA (FDA’s Current Good

Manufacturing Prctices) bahwa prosedur pengendalian harus ditetapkan untuk memantau keluaran

dan untuk memvalidasi daya guna dari proses pembuatan yang mungkin bertanggung jawab

Page 47: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

terhadap perubahan-perubahan (variabilitas) dalam karakteristik bahan dan produk (sediaan) obat

dalam proses.

Prosedur pengendalian harus mencakup, tetapi tidak terbatas oleh hal-hal berikut, apabila

sesuai

1. Keragaman bobot tablet atau kapsul

2. Waktu desintegrasi

3. Kecukupan pencampuran untuk memastikan keseragaman dan homogenitas

4. Laju dan waktu disolusi

5. Kejernihan, kesempurnaan atau pH larutan

Empat butir pertama di atas secara langsung dihubungkan pada pembuatan dan validasi bentuk

sediaan solid. Butir (i) dan (iii) biasanya dikaitkan dengn perubahan variabilitas dalam proses

pembuatan, sedangkan butir (ii) dan (iV)biasanya dipengaruhi oleh pemilihan seleksi bahan dalam

formulasi produk. Berkenaan dngan keseragaman kandungan dan pengendalian potensi unit (butir

iii), kecukupan pencampuran untuk menjamin keseragaman dan homogenitas dianggap merupakan

pertimbangan perhatian prioritas tinggi.

Prosedur pengendalian mutu konvensional untuk pengujian produk jadi meliputi tiga tahap

dasar.

1. Penetapan karakteristik spesifikasi dan karakteristik daya guna.

2. Pemilihan metodologi, peralatan dan instrumental yang sesuai, untuk memastikan agar

pengujian produk memenuhi spesifikasi.

3. Pengujian sediaan obat jadi meggunakan metode analisis dan pengujan yang divalidasi untuk

menjamin bahwa sediaan obat jadi memenuhi spesifikasi.

Dengan munculnya konsep validasi proses farmasetik, empat tahap tambahan berikut ini telah

dimasukan.

4. Kualifikasi dan validasi fasilitas pemrosesan dan peralatannya.

5. Kualitikasi dan validasi proses pembuatan melalui cara yang tepat.

6. Mengaudit, memantau, mengambil sampel atau menantang tahap penting dalam proses

untuk kesesuaian dengan spesifikasi.

7. Rekualifikasi dan revalidasi jika terdapat suatu perubahan yang signifikan dalam sediaan

atau proses pmbuatan.

PENDEKATAN TOTAL VALIDASI PROSES FARMASETIK

Page 48: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Dasar khusus untuk mensyaratkan suatu kumpulan pedoman validasi proses yang terpisah belum

tersedian karena dasar validasi proses telah diwujudkan didalam tujuan dan lingkup CGMP. Seluruh

sub bagian B sampai sub bagian M dokumen CGMP dapat dianggap sebgai suatu kumpulan prinsip

yang dapat diterapkan kepada proses pembuatan secara keseluruhan, yaitu bentuk sediaan solid

atau prduk (sediaan) obat lain sehingga dapat menjadi sasaran subbagian terhadap subbagian lain

pada penerapan prinsip kualifikasi, validasi, pengendalian dan juga rekualifikasi dan revalidasi.

Walaupun bukan suatu persyaratan khusus dari peraturan mutakhir, pendekatan validasi yang

komprehensif berkenaan dengan tiap subbagian dokumen CGMP telah diadopsi oleh banyak

perusahaan farmasi.

Suatu daftar pengecekan validasi dan dokumentasi pengendalian dan berkenaan dengan

CGMP disajikan dalam tabel. Selain subbagian M (sterilisasi), subbagian lain dari dalam CGMP dapat

diterapkan secara langsung pada pembuatan bentuk sediaan solid.

Tabel 1. Daftar Pengecekan Validasi dan dokumentasi Pengendalian

Subbagian Seksi dari CGMP Dokumentasi VAlidasi dan Pengendalian

A Pendahuluan Ketetapan fugsi-fungsi jaminan dan validasi

proses

B Organisasi dan personel Ketetapan dan fasilitas instalasi dan

kualifikasi

C Gedung dan fasilitas Instalasi pabrik, instalasi fasilitas,

kualifikasi

Pemeliharaan dan sanitasi

Pengendalian mikroba dan hama

D Peralatan Metode instalasi kualifikasi pembersihan

E Pengendalian bahan mentah, bahan /

produk selama proses

Komponen yang masuk

Pembuatan produk nonsteril

F Pengendalian produksi dan proses System pengendalian proses (instrumentasi

dan computer)

G Pengendalian pengemasan dan

pelabelan

Depirogenasi, kemasan steril, pengisian dan

penutupan

H Penyimpanan (penahanan) dan

distribusi

Fasilitas

I Pengendalian laboratorium Metode analitik

Page 49: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

J Catatan dan laporan System computer

K Sediaan obat yang dikembalikan dan

diselamatkan

Pemrosesan ulang bets

L Mutu udara dan air System perlakuan air dan uap, penanganan

udara, panas, dan vakum

M Sterilisasi LPVS

Otoklaf dan proses

Parametric

Fasilitas aseptic

Peralatan

Filter sterilisasi

Tabel 2. Matriks Validasi Proses dan Daftar Pengecekan Kegiatan untuk Dipertimbangkan

Kualifikasi

Instalasi

Kalibrasi

Sertifikasi

Validasi

pembuktian

Pengendalian

Monitor

Sampel

Audit

Pengujian

Rekualifikasi

dan

Revalidasi

Personel

(tenaga kerja)

(system manusia)

Bagian

(komponen dalam

proses, produk

jadi)

Proses

(mesin, gedung,

fasilitas,

peralatan, system

pendukung)

Prosedur

(metode)

(pembuatan dan

Page 50: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

pengendalian

dokumentasi,

catatan)

CGMP juga dapat dipandang terdiri dari empat unsure pokok, meliputi:

1. Personel

System manusia dan tenaga kerja yang diperlukan untuk melaksanakan berbagai tugas

dalam fungsi pembuatan dan pengendalian.

2. Bagian

Bahan mentah dan komponen yang digunakan berhubungan dengan pembuatan dan

pengemasan produk sediaan obat, dan juga bahan yang digunakan berkaitan dengan

pengendaliannya.

3. Proses

Gedung, fasilitas, peralatan, instrumentasi dan system pendukung (panas, udara, vakum, air,

penerangan) yang digukan berkaitan dengan proses pembuatan dan pengendaliannya.

4. Prosedur

Lembar kerja, dokumentasi, dan catatan yng berkaitan dengan pembuatan dan

pengendaliannya.

Jadi, empat usur CGMP yag tertera di atas dapat dikombinasikan dengan empat unsure

validasi proses farasetik (yaitu kualifikasi, validasi, pengendalian, dan revalidasi) ke bentuk suatu

matriks 4x4 berkenaan dengan semua kegiatan yang dapat dianggapberkaitan dengan pembuatan

dan pengendalian tiap sediaan obat. Contoh matriks validasi proses tersebut menyajikan suatu

daftar pengecekan kegiatan sederhana untuk dipertimbangkan berkaitan dengan prinsip umum

validasi proses.

PENGORGANISASIAN VALIDASI

Misi jaminan mutu dalam kebanyakan perusahaan farmasi dewasa ini telah tumbuh secara cepat

dengan munculnya validasi proses. Konsep validasi proses, yang berasal dari kata benda (validasi)

pada tahun 1970, telah berubah mejadi kata kerjatindakan (action verb) (memfalidasi) oleh fungsi

jaminan mutu dari banyak perusahaan farmasi. Jaminan mutu pada awalnya diorganisasikan sebagai

tanggapan yang logis pada kebutuhan untuk menjamin agar CGMP dipenuhi. Oleh karena itu, tidak

mengherankan bahwa validasi proses menjadi suatu cara untuk jaminan mutu terkini dalam

melaksanakan tanggung jawabnya pada CGMP.

Page 51: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Konsep pemisahan tanggung jawab validasi dapat digunakan untuk membangun suatu peta

waktu kemajuan validasi (tabel 3). Pea tersebut mampu memeriksa urutan logis kejadian utama atau

kejadian penting (keduanya pararel dan serangkaian) yang terjadi sepanjang waktu pengenalan

produk baru. Peta ini sama dengan peta Gantt yang disusun oleh Chapman.

Dalam tabel 4, fasilitas dan peralatan merupakan tanggung jawab fungsi pengembangan

produk dan prosesung jawab fungsi pengembangan produk dan proses. agian teknik dan

pembuatan, sedangkan proses dan produk merupakan tang Fungsi teknik dan pengembangannya

bersama dengan jaminan mutu digunakan untuk penyiapan protocol validasi selama tahap kualifikasi

pengembangan produk dan proses.

Tabel 3. Tanggung Jawab Khusus Masing-masing Struktur Organisasi di dalam Ruang Lingkup Validasi

Proses

Teknik

Pengembangan

Pembuatan

Jaminan mutu

Instalasi, mengualifikasi dan mengecek pabrik, fasilitas, peralatan, dan system

pendukung.

Desain, menoptimasi, dan mengkualifikasi proses pembuatan di dalam desain,

spesifikasi, dan/atau persyaratan. Dengan kata lain, penetapan informasi

kemampuan proses.

Mengoperasikan dan memelihara pabik, fasilitas, peralatan, system pendukung

dan prosess pembuatan khusus di dalam desainnya, menetapkan spesifikasi, dan/

atau persyaratan.

Menetapkan penetapan protocol validasi yang disetujui dan melaksanakan

validasi proses dengan pemantauan, pengambilan sampel, pengujian, menantang

dan/atau mengaudit proses pembuatan khusus, untuk kesesuaian dengan batas

desain, spesifikasi dan/atau persyaratan.

Suatu industri farmasi dalam pelasanakan validasi proses kadang-kadang mengangkat atau

menunjuk:

1. Konsultan

Individu atau kelompok orang yang digaji oleh perusahaan farmasi berbasis kontraktual

Tugas konsultan antara lain:

a. Mampu segera mengkaji ulang proses dan mengajukan protocol untuk validasi.

Page 52: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

b. Menerapkan pengalaman mereka yang diperolehnya dari perusahaan lain dan bidang-

bidang prmasalahan yang tidak diantisipasi oleh industri itu sendiri.

2. Satuan tugas

Satuan tugas terdiri dari personel perusahaan farmasi itu sendiri, yang ditugasi dalam upaya

validasi. Individu ini ditunjuk / diambil dari berbagai divisi dan dalam perusahaan itu sendiri.

Apabila pekerjaan validasi dilakukan oleh kelompok personel, kelompok tersebut berlaku

sebagai komite yang terdiri dari anggota tiap produksi, teknik, jaminan mutu serta bagian

penelitian dan pengembangan.

Jadi, suatu pemikiran luas dapat dikumulkan berkenaan dengan persyaratan validasi dan

keberterimaan data yang diperoleh oleh ketua komite bertugas mendelegasikan pekerjaan

kepada anggota komite lainnya,

Keuntungan dengan adanya satuan tugas, antara lain:

a. Anggota satuan tugas membawa pengalaman dari suatu jajaran rentang bagia atau

departemen yang menetapkan topik yang berkaitan. Dengan cara ini, keperluan

mengkaji seorang profesional purnawaktu yang hanya untuk pekerjaan validasi dapat

dihindari. Jika pekerjaan mereka telah selesai, mereka dapat kembali ke pekerjaan

semula.

b. Anggota satuan tugas dapat diganti tergantung pada pekerjaan yang dilakukan. Hal ini

penting, jika misalnya produk parenteral dan bentuk sediaan solid diinvestigasi oleh

satuan tugas yang sama. Pada umumnya, persyaratan untuk validasi produk steril

secara signifikan berbeda dari persyarayan validasi untuk produk nonsteril.

3. Kelompok pengabdi (The Dedicated Group)

Kelompok ini terdiri dari serangkaian orang yang tugas pokokny adalah validai. Bagian atau

divisi validasimerupakan subkelompok di dalam departemen lain yang lebih besar, tetapi

biasanya subkelompok ini bersifat otonom. Keuntungan tipe organisasi ini adalah bahwa

personel dalam kelompok tersebut benar-benar mengabdi pada validasi dan bertanggung

jawab terhadap upaya validasi tersebut. Hal ini berpengaruh untuk menghasilkan cara yang

baik untuk mengkaji ulang system pembuatan dan pengembangan produk pada permulaan

upaya validasi. Perencanaan (penjadwalan) interaksi dengan produksi dan jaminan mutu

sangat penting dan menjadi bahan pertimbangan. Penggunaan kelompok pengabdi

inimemberi kesempatan untuk suatu kaji ulang situasi yang lebih baik dan mengeliminasi

system pelaporan ganda yang dapat menimbulkan kepentingan yang berlawanan.

Page 53: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

VALIDASI PROSES-URUTAN PRIORITAS

Karena keterbatasan sumber, validasi seluruh jalur produk perusahaan secara serentaak tidak selalu

mungkin dilakukan. Dengan perkecualian yang jelas, produk perusahaan yang paling menguntungkan

harus diberikan prioritas yang lebih tinggi dan dianjurkan menyusun suatu daftar kategori produk

yang akan divalidasi.

Berikut ini rekomendasi urutan kepentingan atau prioritas yang berkenaan dengan validasi.

1. Produk steril dan prosesnya

a. Parenteral volume besar (PVB)

b. Parenteral volume kecil (PVK)

c. Produk untuk mata dan produk steril lainnya (termasuk solid)

2. Produk nonsteril dan prosesnya

a. Sediaan oral solid (tablet dan kapsul) berdosis rendah atau berpotensi tinggi

b. Zat aktif dengan masalah stabilitas

c. Tablet dan kapsul lain

d. Cairan oral dan topical

Dalam beberapa sediaan farmasi, pekerjaan validasi meliputi semua segi fasilitas

pembuatan. Hal ini tercakup dalam tabel 5

Tabel 5. Lingkup Pekerjaan Validasi

Pekerjaan validasi Diuji untuk

Personel

Gedung

Servis

Peralatan

Bahan mentah dan komponen

Prosedur

Kualifikasi, tanggung jawab

Desain, konstruksi

Air {kota (PAM), air,deionisasi, suling, air untuk injeksi,

penerangan, pemanasan/pendinginan pembersihan, pembuangan

sampah, sanitasi}.

Desain, ukuran, lokasi, bahan konstruksi, gambar pabrik,

penggantian suku cadang, pemelihaaan, parameter operasional,

pemberishan

Pengendalian, pengujian, penyimpan, audit penjual

Prosedur operasional baku, petunjuk pembuatan pengambilan

Page 54: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Kemasan/ pemberian label

Gudang/distribusi

Pengendalian laboratorium

Catatan dan laporan

sampel, perhitungan hasil, pembuatan waktu pemrosesan,

kontaminasi ukuran mikroba, pemrosesan ulang

Bahan, penerbitan/pemberian label, tanggal kadaluarsa

Prosedur umum

Pengujian, pelepasan, uji stabilitas, pengujian khusus, sampel

cadangan, dll

Pembersihan dan penggunaan peralatan, wadah komponen, tutup,

label, pengendalian produksi bets dan bets induk, kaji ulang

catatan produksi, laboratorium, catatan distribusi dari keluhan,

pengembalian produk.

PERCOBAAN (PILOT), PENINGKATAN SKALA (SCALE-UP), dan VALIDASI PROSES

Pelaksanaan ini biasanya dilakukan oleh fungsi pengembangan sebelum pembuatan betsproduksi

percobaan pertama. Aktivitas kegiatannya antara lain

1. Desain, seleksi, dan optimasi formulasi

2. Pembuatan bets percobaan laboratorium pertama

3. Pelaksanaan pengujian awal stabilitas yang dipercepat

4. Jika formulasi dianggap stabil, pembuata bets percobaan laboratorium tambahan dari

sediaan obat untuk penggunaan nonklinis dan/atau klinis yang diperluas\

Program percobaan didefinisikan sbagai pelaksanaan peningkatan skala yang dilakukan

selanjutnya pada produk dan prosesny, menunda pengembangan di laboratorium dan sebelum

penerimaannya olh unit pembuatan produksi penuh.

Agar program percobaan berhasil, unsure-unsur validasi proses, yaitu studi kualifikasi proses

dan produk, harus dicakup dan dislesaikan selama fase pengembangan atau fase pekerjaan

percobaan laboratorium.

Jadi, proses, peningkatan skala produkdan validasi prosesdarus diteruskan dalam tahap-thap

terbagi (graduated step) dengan unssur-unsur validasi proses (seprti kualifikasi) dimasukan pada tiap

tahapprogram percobaan, antara lain

1. Bets laboratorium

Page 55: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Tahap pertamadalam proses peningkatan skala adalah seleksi formula pendahuluan yang

sesuai untuk studi dan pengujian yang lebih kritis didasarkan pada criteria dsain,

persyaratan, dan/atau spesifikasi awal tertentu yang telah disetujui. Pekerjaan dilakukan

dalam laboratorium pengembangan. Formula yang diseleksi ditandai dengan bets

laboratorium (satu kali) biasanya 3-5 kg solid atau semisolid, 3-5 liter cairan atau 3000-5000

unit tablet atau kapsul.

2. Bets percobaan laboratorium

Setelah bets laboratorium (satu kali) diketahui stabil secara fisik dan secara kimia,

didasarkan pada pengujian dicepat, suhu ditinggikan (yaitu 1 bulanpada 45oC atau 3 bulan

pada 38oC atau 80 % lembap relative), tahap berikutnya dalam proses peningkatan skala

adalah pembuatan bets percobaan laboratorium (sepuluh kali). Bets percobaan laboratorium

(sepuluh kali) merupakan peningkatan skala penggandaan pertama (firs replicated) dari

formula yang telah ditetapkan. Ukuran beerts percobaan biasanya 30-50 kg, 30-50 liter atau

30.000-50.000 unit.

Peralatan percobaan biasanya dibuat dalam ukuran kecil pada suatu area laboratorium

pengembangan sesuai CGMP. Jumlah dan ukuran bets percobaan laboratorium yang

sebenarnya dapat beragam berhubungan dengan satu atau lebih factor berikut ini

a. Ketersediaan peralatan

b. Ketersediaan zat aktif obat

c. Biaya bahan mentah

d. Persyaratan inventaris untuk studi klinis dan nonklinis

Studi kualifikasi proses atau kemampuan proses biasanya dimulai dalam tahap kedua

program percobaan yang penting ini. Studi kualifikasi atau studi kemampuan tersebut terdiri

dari lingkup proses, karakteriasi proses, dan optimalisasi proses sebagai suatu prasyarat

untuk program validasi yang lebih formal dan kemudian menyusul dalam urutan percobaan.

3. Produksi percobaan

Fase produksi percobaan dapat dilakukan dengan baik sebagai suatu tanggung jawab

bersama antara laboratorium pengembangan dan rekan sejawat pembuatan yang sesuai

atau sebagi suatu pembuktian proses dari pabrik percobaan atau fungsi pengembangan

proses terpisah yang ditetapkan. Dua pilihan organisasi percobaan ditunjukkan terpisah

dalam gambar berikut:

Page 56: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

(a)

(b)

Gambar: Pilihan percobaan utama. (a) Konsep teknik pada fungsipabrik percobaan terpisah dan (b) Plaksanaan percobaan

bersama (joint pilot operation).

Pembentukan pabrik percobaan terpisah atau unit pengembangan proses terpisah lebih

dipilih dalam tahun-tahun terakhir ini karena sangat cocok untuk melakukan kualifikasi proses

dan/atau tugas validsi dalam waktu yang tepat. Dipihak lain, pemeliharaan pelaksanaan percobaan

bersama mengadakan komunikasi langsung antara laboratorium pengembangan dan produksi

farmasetik.

Tujuan berts percobaan produksi adalah untuk meningkatkan skala produk dan proses

berdasarkan urutan besaran yang lain (seratus kali), sampai, misalnya dalam ukuran 300-500 kg,

300-500 liter, atau 30.000-500.000 unit berbentuk sediaan (tablet atau kapsul). Untuk kebanyak

produk sediaan obat, hal ini menunjukkan suatu bets produksi penuh dalam peralatan produksi

standar. Studi validasi tambahan akan diperlukan jika dibutuhkan produksi farmasetik yang mampu

meningkatkan produk dan proses sampai ukurah bets yang lebih besar atau produk memerlukan

keluaran produksi yang luas atau ukuran bets berubah secara signifkan (misalnya limaratus aau

seribu kali).

Peningkatan skala produksi besar biasanya dilakukan hanya setelah pengenalah produk.

Tambahan lagi, ukuran bets percobaan produksi (seratus kali) yang sebenarnya dapat berubah-ubah

Laboratorium

pengembangan

Pabrik

percobaan Produksi

Produksi

Permintaan bets

percobaan

Laporan

penyelesaian bets

percobaan

Laoratorium

pengembangan

Page 57: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

dikarenakan ketersediaan peralatan dan bahan mentah. Akhirnya, penambahan bets percobaan

produksi yang diperlukan tergantung pada keberhasilan penyelesaian, bets percobaan pertama dan

program validasi prosesnya. Tiga bets percobaan produksi yang berhasilbiasanya dipersyaratkan

untuk tujuan validasi.

Sebagai rigkasan, staudi kemampuan proses dimulai ndalam laboratorium pengembangan

dan/atau selama pengembangan produk dan proses berlanjut dalam tahap-tahap yang benar-benar

ditetapkan sampai proses divalidasi dalam pabrik perbobaan dan/atau produksi farmasetik.

Suatu perkiraan jadwal waktu untuk pengembangan produk barudan program percobaan

peningkatan skalanya disarankan dalam tabel berikut

Tabel . Perkiraan Jadwal Waktu Untuk Pengembangan Produk Baru Dan Percobaan Peningkatan

Skala

Peristiwa Bulan kaalender

Seleksi dan pengembanga formula

Pengembangan metode analisis dan optimasi formula

Pemeriksaan stabilitas dalam kemasan standar 3 bulan (satu kali

ukuran)

Bets laboratorium percobaan (sepuluh kali ukuran)

Pembuatan dan pelepasan suplai klinis (sepuluh kali ukuran) dan

penetapan kualifikasi proses

Uji stabilitas tambahan dalam kemasan yang disetujui:

6-8 bulan periksa (satu kali ukuran)

3 bulan periksa (sepuluh kalai ukuran)

Protokol validasi dan permintaan bets percoban

Bets produksi percobaan (seratus kali ukuran)

Uji stabilitas pecobaan dalam kemasan yang disetujui

9-12 bulan periksa (satu kali ukuran)

6-8 bulan periksa (sepuluh kali ukuran)

3 bulan periksa (seratus kali ukuran)

Panduan (manual) teknis produk sementara yang disetujui dengan

perkiraan stabilitas 12 bulan (satu kali ukuran)

2-4

2-4

3-4

1-3

1-4

3-4

1-3

1-3

3-4

1-3

Total 18-36

Page 58: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

DESAIN DAN PENGUJIAN KEMAMPUAN PROSES

Uji coba validasi proses tidak pernah didesain untu gagal. Akan tetapi, kegagaln validasi proses sering

disebabkan oleh gambaran yang tidak lengkap dari proses pembuatan yang dievaluasi. Pada

pemeriksaan masalah yang lebih teliti, kegagalan sering muncul secara langsung berkaitan dengan

pengertian yang tidak lengkappada kemampuan proses uji coba kulaifikasi proses tidak secara tepat

didefinisikn untuk pekerjaan yang dilakukan.

Kemampuan proses didefinisikan sebagai studi yang dilakukan untuk menetapkan parameter

proses yang kritis atau perubahan-perubahan (variabel) pelaksanaan yang mempengaruhi keluaran

proses dan ruang lingkup data numrik untuk tiap parameter proses yang kritis yang mengakibatkan

keluaran proses yang dapat diterima.

Jadi, tujuan desain dan pengujian kemampua proses adalah sebagai berikut:

1. Untuk menetapkan jumlah dan kepentingan relatif parameter kritis dalam suatu proses yag

mempengaruhi mutu keluaran proses.

2. Untuk menunjukan bahwa data numerik yang dhasilkan untuk tiap parameter kritis berada

didalam paling sedikit pada batas kendali mutu secara statistik (±3 simpangan baku dan tidak

ad penyimpangan atau penyebab variasi yang dapat diusut (assignable cause)dalam data

proses)

Jika kemampuan suatu proses digambaran dengan benar/tepa, proses harus secara

konsisten di dalam batas yang ditetapkan dari parameter proses kritis dan karakteristik produk.

Dipihak lain, kualifikasi proses menunjukan studi atau uji coba yang sebenarnya dilakukan

untuk menunjukkan bahwa semua system, subsistem atau operasi unit proses pembuatan berlaku

seperti myang dimaksudkan. Lagipula, semua parameter proses kritis yang beroperasi berada di

dalam batas kendali yang ditetapkan dan studi dan uji coba tersebut, yang membentuk dasar desain

dan pengujian kemampuan proses, dapat dibuktikan dan dapat dipertanggung jawabkan

kebenarannya melalui dokumentasi yang benar. Kualifikasi proses sering dihubungkan dengan

kualifikasi operasional atau kualifikasi kinerja.

Proses pembuatan secara singkat didefinisikan sebagai jalan dan cara yang digunakan untuk

mengubah bahan mentah menjadi produk jadi. Jalan dan pembuatan meliputi personel, peralatan,

fasilitas, dan system pendukung yang diperlukan agar mengoperasikan proses dalam suatu cara yang

direncanakan dan dikelola secara efektif. Oleh karena itu, semua personel, peralatan dan fasilitas

dan system pndukung diperlukan untuk melaksanakan uji coba kualifikasi proses oleh mereka sendiri

yang sebelumnya telah memenuhi syarat dan divalidasi.

Tahapan dan uruutan peristiwa yang diperlukan untuk melaksanakan desain dan pengujian

kemampuan proses ditunjukkan dalam tabel 16.7. penggunaan pross dasar untuk pembuatan bentuk

Page 59: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

sediaan tablet sederhana akan menyoroti beberapa unsur penting dari kemampuan proses dan

urutan kualifikasi, antara lain:

1. Informasi dasar diperoleh dari ukuran bets laboratorium (satu kali)

a. Formula kuantitatif diskalakan sampai bets ukuran sepuluh kali dan alas an untuk

mengadakan seleksi bhan yang inert.

b. Spesifikasi kritis, metode uji dan kriteria pemerimaan untuk tiap bahan mentah yang

digunakan dalam formula yang ditetapkan.

c. Daftar spesifikasi, metode uji dan criteria penerimaan yang diusulkan untuk bentuk

sediaan jadi dibuat.

d. Laporan stablitas sementara tentang bets laboratorium ukuran (satu kali) dibuat.

e. Instruksi operasional rinci untuk pembuatan bers ukuran (sepuluh kali) dibuat.

2. Pembuatan diagram alur proses sederhana harus ada. Diagram alur yang baik

menunjukkan semua unit (unit operation) dalam suatu urutan yang logis, bagian utama

alat yang digunakan, dan tahap-tahap pelaksanaan ketika berbagai bahan ditambahkan.

Diagram alur yang ditunjukka dalam gambar 16.2, memberikan garis besar urutan unit

operasi yang digunakan untuk membuat suatu bentuk sediaan tablet khas dengan

metode granulasi basah.

3. Pada alur (gambar 16.2) digunakan sebagai petunjuk suatu daftar proses atau variabel

berkendali, kemudian disusun untuk tiap operasi unit aau langkah dalam proses. Suatu

parameter uji atau respons diukur secara objektif, kemudian ditentukan pada tiap

variabel proses. Parameter kendali (yakni variabel proses ditambah parameter uji) untuk

membuat tablet kempa dengan metode granulasi basah ditunjukkan dalam tabel 16.8.

menurut data yang ditunjukkan dalam tabel 16.8, ada enam unit operasi atau tahap-

tahap pemrosesan. Variabel proses 2-5 untuk tiap unit operasi memiliki satu parameter

uji utama untuk tiap pemrosesan, terkecuali pengempaan tablet (analisis tablet jadi). Hal

yang harus diperhatikan dalam unit operasi pertama adalah penimbangan zat aktif dan

bahan inert yang tidak tertera dalam tabel 16.8. Pelaksanaan penimbangan adalah

pertimbangan umum dalam semua proses pembuatan. Timbangan dan alat ukur harus

memenuhi syarat, dikalibrasi terpisah secara rutin seperti dipersyaratkan pedoman

CGMP.

Tabel 16.7. Protokol untuk Desain dan pengujian Kemampuan Proses

Protokol Keterangan

Tujuan program percobaan Desain dan pengujian kemampuan proses

Page 60: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Tipe proses Bets, selang-seling, kontinu

Proses khas Kimia, farmasetik, pengisian, pengemasan

Definisi proses Diagram aliran, peralatan atau bahan selama proses, produk

jadi

Definisi keluaran proses Parameter, potensi, hasil, fisik

Definisi metode pengujian Metode, peralatan, ketelusuran kalibrasi, presisi akurasi

Analisis proses Definisi variabel proses, matriks yang berpengaruh, analisis

factorial fraksional

Kaji ulang dan analisis data Plot data (plot X-Y, histogram, peta kendali), urutan waktu,

sumber variasi

Uji coba bets percobaan Penetapan pelaksanaan yang stabil/ diperpanjang, penetapan

sampel dan pengujian, penghilangan sumber variasi

Replikasi bets percobaan Pergeseran kerja (shift) dan hari yang berbda, bahan yang

berbeda, fasilitas dan peralatan yang berbeda

Kebutuhan untuk redefinisi

kemampuan proses

Analisis data, modifikasi matriks yang berpengaruh reklasifikasi

variabel

Kemampuan proses dari proses

yang dievaluasi

Stabilitas keluaran proses, kesesuaiaan terhadap spesifikasi

yang ditetapkan, batas ekonomi dan proses

Laporan akhir dan rekomendasi Prosedur operasional baku yang direkomendasikan, batas pada

penyesuaian proses, spesifikasi yang direkomendasikan

Tabel 16.8. Parameter Pengendali untuk Pembuatan Bentuk Sediaan Tablet Metode Granulasi Basah

Unit operasi Variabel proses Parameter uji

Serbuk prabaur

(pencampuran)

Waktu pencampuran

Kecepatan pencampuran

Ukuran beban

Analisis untuk keseragaman

campuran

Pembaur granulat Waktu granulasi

Kecepatan granulasi

Ukuran beban

Kecepatan penambahan cairan

Jumlah cairan

Titik akhir “watt meter”

Granulasi kering Lama pengeringan

Suhu masuk (inlet temperature)

Kandungan lembab

Page 61: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Ukuran beban

Penghalusan granulasi Kecepatan pemberian masukan

(kecepatan pemasukan granul

kasar)

Kecepatan menggiling

Ukuran kaca pengayak

Distribusi ukuran granul

Pencampuran (blend mix) Lama pembauran

Kecepatan blender (mesi baur)

Ukuran beban

Analisis keseragaman bauran

(blend)

Pengempaan tablet Gaya kompresi

Kecepatan tekanan

Waktu disolusi

Keseragaman dosis

Keseragaman bobot

Waktu disolusi

Waktu hancur

Kekerasan

Page 62: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Gambar 16.2. Diagram alur proses untuk pembuatn bentuk sediaan tablet dengan metode granulasi

basah

Hasil parameter yang dicatat harus dibandingkan dengan angka/bilangan (figures) yang telah

dinyatakan dalam protokol pengujian dan informasi yang tersedia dari pekerjaan peningkatan skala.

Selanjutnya, penerimaan (acceptability) hasil harus ditetapkan. Dengan kata lain, hasil dibandingkan

dengan ukuran yang telah dinyatakan sebelum pengujian dimulai. Jika perlu, peralatan, metode

Bauran granulasi dengan mixer-

granulator Rm6

Penghalusan granul dengan

kominutor Rm8

Timbangan zat aktif + pengisi

dalam drum Rm3

Tambahkan cairan

dalam tangki Sm

Tambahkan lubrikan di

dalam drum

Pengeringan Rm8 dengan

pengering lapis mengalir Rm8

Tablet kempa dengan mesin

rotary Rm4

,,,,,,,,,,nnnn

Pencampurbauran dengan

blender – V Rm5

Serbuk prabaur (preblend) dalam

mesin pencampur vertical Rm10

Page 63: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

pernbuatan dan tek-nik pengukuran dapat diubah untuk mengikuti tujuan yang dimaksud, dan latar

belakang alasan perubahan harus didokumentasikan.

DOKUMENTASI

Dokumentasi yang diperlukan selama pengorganisasian validasi merupakan bagianpokok pekerjaan.

Berbagai tipe dokumentasi diperlukan, contohnya:

1. Laporan ke pabrik percobaan (pilot plant) (RPP) mencakup pengalaman riset dan

pengembangan dari departemen formulasi

2. Laporan teknis umum (GTR) meliputi pengalaman pabrik percobaan selama peningkatan skala.

3. Laporan untuk spesifikasi produk (RPS).

4. Petunjuk pernbuatan yang digunakan oleh departemen produksi.

5. Laporan teknis umum (GTR) memerinci pekerjaan validasi selama peningkatan skala.

6. Laporan teknis umum (GTR) meliputi produksi bets awal dan pekerjaan validasi yang dilakukan

pada skala penuh

7. Prosedur operasional baku (SOP).

8. Revisi laporan untuk spesifikasi (RPS) produk, jika perlu.

VALIDASI PROSES

Ada tiga kemungkinan melakukan tiga tipe program validasi yang berbeda. Ketiga tipe tersebut

didefinisikan secara singkat di bawah ini:

1. Validasi Proses Prospektif

Validasi ini dilakukan jika suatu rencana eksperimental meminta protokol validasi

dilaksanakan (mengikuti penyelesaian uji coba kualifikasi) sebelum proses dibawa ke

penggunaan komersial. Kebanyakan upaya validasi memerlukan beberapa tingkat

eksperimentasi prospektif untuk menghasilkan data pendukung validasi.

2. Validasi Proses Konkuren

Validasi ini menetapkan bukti terdokumentasi bahwa proses berada dalam suatu keadaan

terkendaliselama penerapan proses sebenarnya. Hal ini biasanya dilakukanolehpelaksanaan

pengujianselamaprosesdan/ataupemantauan pelaksanaan kritis selama pembuatan tiap

bets produksi.

3. Validasi Proses Retrospektif

Data riwayat yang digunakan diambil dari Catalan bets produksi yang telah selesai untuk

mengadakan bukti terdokumentasi. Hal ini menunjukkan bahwa proses telah berada dalam

suatu keadaan terkendali sebelum permintaan untuk bukti tersebut.

Page 64: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

STRATEGI UNTUK VALIDASI PROSES

Strategi yang dipilih untuk Validasi proses harus sederhana dan jelas. Berikut inilima strategi yang

diajukan pada validasi-proses untuk dipertimbangkan

1. Penggunaan bahan mentah dari lot berbeda harus dicakup, yaitu zat aktif obat dan eksipien.

2. Bets-bets harus dibuat dalam urutan dan pada hari yang berbeda dan peng-gantian pekerja

(kondisi terakhir jika mungkin).

3. Best-bets harus dibuat dalam peralatan dan fasilitas yang diperuntukkan bagi produksi

komersial akhir.

4. Variabel proses kritis harus berada dalam lingkup operasionalnya dan tidak boleh melewati

batas kendali atas dan bawah selama pelaksanaan proses. Res-pons keluaran harus benar-

benar berada dalam spesifikasi produk jadi.

5. Kegagalan dalam memenuhi persyaratan protokol validasi berkenaan dengan pengendalian

proses. Masukan dan keluaran harus mengalami rekualifikasi proses dan revalidasi

berikutnya mengikuti suatu analisis yang teliti dari data proses dan diskusi formal oleh tim

validasi.

Validasi Proses Prospektif

Validasi proses tipe khusus ini biasanya dilakukan dalam hubungari dengan penge-nalan produk obat

baru dan proses pembuatannya. Program validasi proses yang diformalkan tidak boleh dilakukan,

kecuali sampai operasional dan prosedur berikutnya 'telah diselesaikan dengan memuaskan. Validasi

ini meliputi:

1. Fasilitas dan peralatan memenuhi persyaran CGMP (penyelesaian dari kualifikasi instalasi)

ketika validasi proses dilakukan.

2. Personel operator dan penyelia, yang akan melaksanakan bets validasi, mema-hami tentang

proses dan persyaratannya.

3. Desain, seleksi, dan optimalisasi formula telah dilengkapi/diselesaikan.

4. Uji coba kualifikasi yang menggunakan bets percobaan laboratorium (sepuluh kali ukuran)

telah diselesaikan, dan tahap-tahap pemrosesan kritis dan varia-bel proses telah

diidentifikasi dan batas kendali operasional sementara untuk tiap parameter uji yang kritis

telah diadakan.

5. Informasi teknik yang memerinci tentang produk dan proses pembuatan telah diadakan,

termasuk bukti terdokumentasi statilitas produk.

6. Akhimya, paling sedikit satu uji coba kualifikasi dari bets produksi percobaan (seratus kali

ukuran) pada peningkatan skala telah dibuat dan menunjukkan bahwa tidak ada

penyimpangan signifikan pada daya guna proses yang di-harapkan.

Tahap-tahap dan urutan peristiwa yang diperlukan dalam melakukan tugas validasi proses,

tertera sebagai garis besar dalam Tabel 16.9.

Page 65: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Tabel 16.9. Garis Besar Program Validasi Proses.

Garis besar Keterangan

Tujuan program Suatu bukti atau peragaan memperlihatkan bahwa proses bekerja

Tipe validasi Prospektif, konkuren, retrospektif

Proses khas Kimia, farmasetik, fabrikasi, pengemasan, sterilisasi

Definisi proses Diagram alur, peralatan/bahan dalam proses, produk jadi

Definisi keluaran proses Parameter, potensi, hasil, fisik

Definisi metode uji Metode, peralatan, kalibrasi, ketertelusuran presisi, dan akurasi

Analisis proses Modul dan variabel kritis ditetapkan oleh program desain dan pengujian,

kemampuan proses

Batas kendali dari

variabel kritis

Ditetapkan oleh kemampuan proses desain dan program pengujian

Pembuatan protokol

validasi

Fasilitas, peralatan, proses, uji coba validasi dari sejumlah produk dan tipe

frekuensi pengambilan sampel, tipe pengujian pengambilan sampel, tipe

pengujian ukuran yang dilakukan, metode,'definisi kriteria validasi yang

berhasil.

Pengorganisasian untuk

uji coba validasi

Tanggung jawab, otoricas

Merencanakan uji coba

validasi

jadwal waktu dan peta PERT, ketersediaan, tambahan bahan, dan

pembuangan

Uji coba validasi Penyeliaan/administrasi, dokumentasi proses

Temuan validasi Ringkasan data, analisis data, kesimpulan

Laporan akhir dan

rekomendasi

Proses yang divalidasi, uji coba lanjutan memerlukan lebih banyak desain

dan pengujian kemampuan proses

Tujuh prosedur yang pertama serupa dengan yang dikembangkan untuk desain dan

pengujian kemampuan proses yang telah ditujukkan dalam Tabel 16.7 sebeluntnya. Tujuan validasi

prospektif adalah untuk membuktikan atau memperlihatkan bahwa proses akan bekerja sesuai

dengan protokol validasi yang disiapkan untuk uji coba produksi percobaan (seratus kali ukuran).

Dalam praktik, biasanya dua atau tiga bets percobaan produksi (seratus kali ukuran) dibuat

untuk tujuan validasi. Bets pertama yang dicakup dalan urutan muhgkin telah dapat disimpulkan

secara berhasil dalam uji coba kualifikasi pertama pada seratus kali ukuran, yang disiapkan di bawah

petunjuk fungsi organisasi yang secara langsung bertanggung jawab untuk aktivitas percobaan

Page 66: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

peningkatan skala. Selanjutnya, pembuatan bets replikat dapat dilakukan oleh fungsi produksi

farmasetik.

Validasi Konkuren

Pemantauan selama proses tahap pemrosesan kritis dan pengujian produk jadi yang diproduksi

mutakhir dapat memberikan bukti terdokumentasi untuk menunjukkan bahwa proses pembuatan

berada dalam keadaan terkendali. Dokumentasi validasi ini dapat disiapkan dari data parameter

pengujian dan sumber-sumber data dalam Tabel 16.10.

Tabel 16.10. Parameter Pengujian dart Sumber Data.

Parameter uji Sumber data

Potensi unit rata-rata Pengujan produk jadi

Keseragaman kandungan Pengujian produk jadi

Waktu disolusi Pengujian produk jadi

Keseragaman campuran serbuk Pengujian selama proses

Kandungan lembap Pengujian selama proses

Distribusi partikel atau distribusi ukuran partikel Pengujian selama proses

Keragaman bobot unit Pengujian selama proses

Kekerasan tablet Pengujian selama proses

Waktu hancur (disintegrasi) Pengujian selama proses

Tidak semua pengujian selama proses yang disebut satu per satu di atas di-persyaratkan

untuk menunjukkan bahwa proses berada dalam keadaan terkendali. Pemilihan pengujian harus

dibuat berdasarkan pada variabel pemrosesan kritis untuk dievaluasi.

Contoh berikut ini diambil dari suatu penelitian dalam pencampurbauran solid dan

digunakan untuk menggambarkan suatu metode dalam memperoleh data validasi konkuren.

Investigator dari regulator (misalriya di Indonesia Badan POM) selama inspeksi pabrik farmasi akan

sering meminta untuk melihat informasi validasi berkenaan dengan operasional pencampurbanaran

solid dan operasional pen-campuran yang berhubungan dengan pembuatan bentuk sediaan

solid.Suatu protokol validasi sederhana yang didesain di sini guna menyuplai dokumentasi validasi

untuk campuran 40% serbuk penisilin G dan pengencer (pengisi) 60% laktosa dalam I suatu alat

pencampurbaur produksi bentuk V 50 ft3. Protokol validasi untuk pencam-fe purbauran solid

diberikan dalam Tabel 16.11. Jika pencampurbauran penisilin G dan J laktosa ditetapkan sebagai

suatu tahap pemrosesan kritis dalam pembuatan kapsul f keras penisilin, protokpl yang disajikan

Page 67: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

dalam Tabel 16.11 dapat digunakan untuk memantau keseragaman pembauran berdasarkan salah

satu secara tetap atau berselang-seling. Dalam salah satu kasus metode pengujian selama proses

yarig dibuat dari protokol tersebut dapat dianggap menjadi suatu contoh validasi konkuren.

Tabel 16.11. Protokol untuk Validasi Konkuren dari Suatu Pelaksanaan Pencampuran dalam Suatu

Blender Bentuk V 50 ft.

Tindakan

•Bagian Rasio zat aktif/pengencer 40% aktif (dianalisis berdasarkan potensi

100% pada label

• Proses

Sifatserbuk

Pilihan

prapencampurbauran

Tipe blender

Ukuran blender

Ukuran beban

Kecepatan

pencampurbauran

Pola pemuatan (loading

pattern)

Penguat (intensifier)

Waktu campurbaur

(blend time)

Evaluasi lot zat aktif dan zat pengencer yang

berbeda

Tidak diperlukan untuk zat aktif

Bentuk V

50 ft'setara dengan 1400 liter kapasitas kerja

Kapasitas 65% setara dengan 450 kg

campuran serbuk (bobot jenis ruah sama

dengan 0,6 g/cm3)

8 rpm

Dilapis (melalui lubang keluar yang dibalik)

Agitasi tambahan tidak diperlukan

Uji coba kualifikasi ditunjukkan bahwa

campuran terkait dari serbuk-serbuk dicapai

15 menit

Prosdur

Metode analisis

Bobot sampel untuk

dianalisis

Jumlah sampel untuk

analisis

Pengambilan sampel

Cara pengambilan sampel

KCKT untuk kandungan penisilin

350 mg, sama untuk kapsul jadi

30

Setelah serbuk dituang ke dalam drum 5 x 90

Kg

Page 68: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

6 sampel diambil dari tiap drum untuk analisis

(bagian atas, tengah, dan dasar)

Kriteria

penerimaan

bets

Persyaratan dipenuhi jika potensi dan semua 30 sampel berada dalam batas 75,0%

sampai 1 25% dari potensi yang tertera pada label dan analisis (assay) tidak kurang dari

27 sampel berada dalam batas 85,0% sampai 1 15,0% dari potensi yang tertera pada

label.

Validasi Retrospektif

Validasi retrospektif dipilih untuk produk yang telah mapan, yang proses pembuat-annya dianggap

stabil (misalnya, pelaksanaan keadaan terkendali sudah merupakan riwayat yang lama) dan jika

pertimbangan didasarkan pada ekonomi dan keterbatasan sumber saja, kualifikasi prospektif dan

eksperimentasi validasi tidak dapat dibenar-kan. Sebelpm melakukan validasi retrospektif ketika nilai

dalam proses dan/atau data pengujian dari bets produksi historis menjadi target analisis statistik,

penggu-naan peralatan, fasilitas, dan subsistem yang berkaitan dengan proses pembuatan harus

memenuhi persyaratan dan divalidasi untuk memenuhi persyaratan CGMP.

Konsep penggunaan produk jadi yang terakumulasi (accumulated), dan juga data pengujian

numerik angka dalam proses dan catatan bets untuk menyajikan bukti terdokumentasi produk

dan/atau validasi proses pada awalnya diajukan oleh Meyers dan Simms dari Eli Lilly and Company

pada tahun 1980. Konsep tersebut juga telah diakui dalam "PDA'S Guideline On General Principle of

Process Validation".

Dengan menggunakan data berdasarkan sis tern komputer atau metode manual, validasi

retrospektif dapat dilakukan dengan cara berikut:

1. Pengumpulan nilai numerik dari catatan bets yang sudah lengkap (selesai) danmencakup

nilai analisis hasil pengujian produk jadi, dan data dalam proses.

2. Data ini diorganisasi dalam urutan kronologis, sesuai dengan data pembuatan bets

menggunakan suatu format lembaran-sebar.

3. Data dikumpulkan dari paling sedikit 20-30 bets yang dibuat terakhir untuk analisis. Jika

jumlah bets yang dibuat kurang dari 20, semua bets yang dibuat dalam analisis dapat

tercakup.

4. Pemotongandatadenganmengeliminasihasilpengujian dari tahap pemrosesan yang honkritis

dan penghilangan semua informasi numerik yang tidak beralasan

5. Pemeriksaan data yang dihasilkan dari analisis dan evaluasi statistik.

Page 69: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

6. Penarikan kesimpulan tentang keadaan kendali dari proses pembuatan didasarkan pada

analisis data validasi retrospektif.

Penerbitan laporan umum (bukti terdokumentasi).

Data keluaran berikut (respons yang diukur) dari proses pembuatan biasanya diseleksi unfuk analisis

statistik.

1. Hasil analisis individual dari pengujian keseragaman kandungan

2. Nilai kekerasan tiap tablet

3. Waktu disolusi pada

Metode statistik yang dapat digunakan untuk menganalisis data keluaran numerik dari

proses pembuatan didaftarkan sebagai berikut:

1. Statistik dasar (pukul rata, simpangah baku dan batas toleransi) (basic statistic) (mean, standar

deviation and tolerance limit) .

2. Analisis varian (ANOVA) (analysis of variance)

3. Analisis regresi (regression analysis)

4. Analisis jumlah kumulatif (Gusum) (Cumulative Sum Analysis)

5. Analisis perbedaan kumulatif (Cumulative difference analysis)

6. Peta kendali (rata-rata dan lingkup = averages and range)

Peta kendali, dengan perkecualian analisis statistik dasar, merupakan teknik statistik yang

paling berguna untuk analisis data retrospektif dan data proses konkuren.

TEKNIK OPTIMISASI

Teknik optimisasi digunakan untuk menemukan formula kuantitatif yang paling mungkin baik untuk

suatu produk atau kondisi serangkaian eksperimental yang mungkin paling baik (nilai .masukan)

yang diperlukan untuk melaksanakan proses. Teknik optimisasi dapat dilakukan dalam laboratorium

untuk mengembangkan formula yang paling stabil, kepekaan paling kecil, atau dalam tahap

kualifikasi dan validasi peningkatan skala untuk mengembangkan variabel proses yang paling stabil

dan paling sedikit, di dalam lingkup pelaksanaan yang terbukti dapat diterima.

Teknik optimisasi dapat digolongkan sebagai Metode Statistik Parametrik dan Metode Penyelusuran

(penelitian) Nonparametrik. Dalam bab ini hanya diuraikan Metode Statistik Parametrik.

Metode Statistik Parametrik

Metode Statistik Parametrik, yang biasanya digunakan untuk mengoptimisasi, adalah desain faktorial

penuh, desain setengah faktorial, desain sederhana, dan analisis "Lagrangian multiple-regression

Page 70: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

analysis". Metode Parametrik paling cocok untuk mengoptimisasi formula dalam tahap awal

pengembangan produk. Penerapan analisis hambatan (constraint analysis) yang telah diuraikan

terdahulu digunakan untuk me-nyederhanakan protokol pengujian dan analisis hasil eksperimental.

Tahap-tahap yang dicakup dalam prosedur optimisasi parametrik untuk sistem farmasetik telah

secara lengkap diuraikan oleh Schwartz. Teknik optimisasi terdiri dari operasional (pelaksanaan)

dasar berikut ini:

1. Seleksi desain eksperimental yang sesuai.

2. Seleksi variabel (tidak tergantung pada Xfdan tergantung pada YJ untuk diuji.

3. Serangkaian performa eksperimen yang didesain secara Statistik (yakni faktorial 23 atau 32).

4. Pengukuran respons (variabel tidak bebas/dependent variables).

5. Pengembangan prediktor, persamaan polinomial didasarkan pada analisis Statistik dan analisis

regresi dari data eksperimental yang dihasilkan.

6. Pengembangan dari suatu rangkaian persyaratan yang dioptimisasi untuk formula yang

didasarkan pada analisis matematik dan analisis grafik dari data yang dihasikan.

Menurut Bolton, Metode Statistik Parametrik adalah satu metode yang paling berguna untuk

menetapkan bagian yang optimal dari karakteristik formulasi yang didasarkan pada penerapan

desain matrik sederhana (simplex matrix design). Misalnya, formulas! dapat dikonstruksi dengan

menggunakan analisis hambatan (constraint analysis) sehingga jumlah total eksipien (XJ yang

ditambahkan pada campuran serbuk tidak boleh lebih dari 75 mg dari bobot tablet total 300 mg.

Garis besar singkat mengenai teknik sederhana, yang digunakan berkaitan dengan contoh ini

ditunjukkan pada Tabel 16.12.

Tabel 16.12: : Hasil Desain Sederhana Tiga Komponen untuk Tablet.

Pelaksanaan

nomor

Komponen Eksipien Proporsi yang Diubah Kekerasan tablet

rata-rata (SCU) X1 X2 X3 X1 X2 X3

1 55 10 10 1 0 0 6,1

2 10 55 10 0 1 0 7,5

3 10 10 10 0 0 1 5,3

4 32,5 32,5 10 0,5 0,5 0 6,6

5 32,5 10 32,5 0,5 0 0,5 6,4

6 10 32,5 32,5 0 0,5 0,5 6,9

7 25 25 25 0,33 0,33 0,25 7,3

8 32,5 21,25 21,5 0,5 0,25 0,25 7,2

Page 71: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Dalam perubahan yang ditunjukkan dalam Tabel 16.12, konsentrasi eksipien tertinggi 55 mg, dan

ditetapkan suatu nilai konsentrasi eksipien terendah 10 mg, menyamai nol ditetapkan sebagai satu

nilai noL Koefisien untuk X,, X2, dan X, dalam persamaan polinomial berikut adalah nilai kekerasan

dari nilai pelaksanaan 1,2, dan 3. Persamaan yang sederhana untuk menghitung koefisien untuk

istilah berikut: X,Xj, X,X1 XjXj, dan X,XjXj terdapat dalam buku acuan dari Bolton (Pharmaceutical

Statistics, Practical and Clinical Application, 2nd Edition. Marcel Dekker, 1990).

Dengan:

Y = 6,1 X1 + 7,5 X2+ 5,3 X3- 0,8 X1X2+ 2,8 X1 X3+2,0X2 X3+ 15 X1 X2 X3

Contoh pelaksanaan nomor 8

Y = 6,1 (0,5) + 7,5 (0,25) + 5,3 (0,25) - 0,8 (0,125) + 2,8 (0,125) + 2 (0,0625) +15 (0,03125) Y = 3,05

+1,875 + 1,325 - 0,1 + 0,35 + 0,125 + 0,47 = 7,1

Kekerasan tablet terbaik (nilai 7,4 SCU) mengandung semua ketiga eksipien diperoleh pada:

X1 = 0,25, X2 = 0,5 dan X3 = 0,25

Dengan

X1 = 18,75 mg, X2= 37,5 mg dan X3 = 78,75 mg

KESIMPULAN

Validasi proses merupakan suatu konsep teknik penting yang lebih mendasar. Tahap akhir yang lebih

luas disebut "pengendalian mutu proses" atau pengendalian mutu secara Statistik. Validasi proses

farmasetik untuk produk obat steril atau nonsteril (cairan, semisolid, atau solid) tidak pernah

berhasil secara keseluruhan kecuali se-belum tahap-tahap dalam pengembangan produk dan proses

juga telah berhasil. Sehubungan ini, teknik dan juga prinsip dan 'praktis secara Statistik digunakan

dengan jefektif supaya merhperoleh .hasil yang diinginkan.

Keberhasilan pada tahap. dasar atau kunci atau tahap suatu program pengembangan produk

dan proses disajikan dalam Tabel 16.13 di bawah ini. Sesuai dengan tahap-tahap kunci atau tahap-

tahap dalam pengembangan produk atau proses, yang ditunjukkan dalam Tabel 16.13 di bawah ini,

validasi proses farmasetik hanya dilaku-kan pada akhir urutan ini sebagai bukti dan prosedur

terdokumentasi sederhana untuk menunjukkan proses pembuatan beberapa obat, yaitu proses

secara konsisten memproduksi suatu produk yang mempunyai karakteristik yang berada dalam

batas yang telah ditetapkan dan dapat diterima.

Karena validasi proses merupakan persyaratan peraturan CGMP untuk produk jadi dan alat

medis, kesesuaian dengan CGMP juga dapat digunakan untuk menetapkan kesesuaian dengan

persyaratan validasi proses.

Page 72: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Jika suatu pabrik dipastikan bahwa produk dan prosesnya berada di bawah pengendalian

secara Statistik dan memenuhi peraturan CGMP, hal tersebut merupakan suatu persoalan yang

relatif sederhana untuk menetapkan bukti terdokumentasidari validasi proses melalui peitggunaan

salah satu percobaan prospektif, konkuren atau retrospektif dan/atau iafoannasi mutu dan data

produksi. Pilihan prosedur dan metode yang digunakan untuft menetapkan dokumentasi validasi

diserahkan pada pabrik.

Dasar-dasar validasi proses ditulis secara sederhana untuk membantu pem-buatan bentuk

sediaan solid fannasetik berkenaan dengan seleksi prosedur dan pen-dekatan yang dapat digunakam

agar mencapai suatu "outcome" yang berhasil sehu-bungan dengan daya guna dan validasi proses

produk.

Tabel 16,13. Tahap Kunci datem Pengembangan Produk dan Proses.

Tahap pengembangan Fase peningkatan skala percobaan (pilot scale-

phase)

Desain produk

Karakteristik produk

Seleksi produk

Desain produk

Satu kali ukuran

Optimasi produk

Araktrisasi proses

Optimasi proses

Sepuluh kali ukuran

Kualifikasi proses

Validasi proses

Sertifikasi produk

Seratus kali ukuran

Page 73: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

JAMINAN MUTU SEDIAAN TABLET

PENDAHULUAN

Pengendalian mutu total merupakan upaya yang terorganisasi dan menyeluruh dari suatu

perusahaan untuk menjamin mutu yang ditetapkan dalam tiap lot sediaan obat yang dibuat.

Mutu merupakan ketentuan konsumen, bukan ketentuan produsen atau pemasok. Mutu harus

didasarkan pada pengalaman nyata konsumen dengan suatu produk dan layanan, diukur dan

diadakan menurut persyaratan konsumen, dinyatakan atau tidak dinyatakan, sadar atau hanya

dirasakan, operasional secara teknis atau menurut pandangan sendiri (subjektif) secara keseluruhan

oleh konsumen, dan selalu menyajikan suatu sasaran atau target yang terus bergerak di dalam pasar

yang bersaing.

Hal tersebut juga berlaku untuk sediaan obat. Bahkan, persyaratan mutu sediaan obat diatur oleh

badan pengawas. Sebagai contoh, penerapan standar mutu wajib, pelaksanaan CPOB (Cara

Pembuatan Obat yang Baik), dan pelaksanaan GMP (Good Manufacturing Practice).

Mutu bentuk sediaan solid oral (juga setiap bentuk sediaan obat) harus dibangun mulai dari

konstruksi pabrik, penelitian dan pengembangan produk, pembelian bahan, produksi, pengujian,

inspeksi, pemberian label, penyimpanan, sampai distribusi. Hal ini berarti bahwa pengujian sediaan

jadi saja tidak dapat memastikan mutu sediaan.

Hampir semua zat aktif yang diformulasi dalam bentuk sediaan solid oral bersifat stabil dalam

kondisi normal. Mutu dasar suatu tablet kempa yang baik dikarakterisasi oleh sejumlah spesifikasi,

yang mencakup tampilan, ukuran, bentuk, ketebalan, bobot, homogenitas, stabilitas, kekerasan,

waktu disolusi, dan waktu disintegrasi. Tampilan, ukuran, bentuk, dan ketebalan umumnya

digunakan untuk membedakan dan mengidentifikasi zat aktif yang terkandung dalam tablet.

Spesifikasi yang lain yang belum disebut di sini digunakan untuk memastikan bahwa tablet tidak

berubah dari batas yang diperbolehkan di dalam lot yang sama atau dari satu lot ke lot yang lain

dalam satu produksi. Semua mutu tersebut didesain untuk memastikan suatu bentuk sediaan solid

oral yang aman dan efektif secara terapi.

Definisi Mutu

Mutu adalah keseluruhan ciri dan karakteristik suatu produk atau layanan yang mendukung

kemampuan produk atau layanan itu untuk memuaskan kebutuhan yang dinyatakan atau kebutuhan

yang tersirat.

Kata-kata Kunci

Untuk mengerti definisi mutu, anda harus mengerti kata-kata kunci seperti produk (sediaan), ciri

produk, kebutuhan konsumen, dan kepuasan produk yang terkandung dalam definisi tersebut.

Produk (Sediaan)

Produk adalah hasil dari berbagai kegiatan atau proses. Produk dapat berupa barang nyata

(tangible), barang tidak nyata atau tidak dapat diraba (intangible), atau keduanya. Untuk tujuan

Page 74: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

praktis, produk digolongkan dalam 4 kategori umum: perangkat keras, perangkat lunak, layanan, dan

bahan yang diproses (sediaan obat).

Perangkat Keras

Produk perangkat keras adalah bahan atau barang fisik, seperti mobil, atau produk obat.

Layanan

Layanan adalah pekerjaan yang dilakukan oleh seseorang atau perusahaan layanan untuk diberikan

pada konsumen, lembaga, atau keduanya. Sebagai contoh, konsultasi teknis.

Bahan yang Diproses

Bahan yang diproses adalah produk (sediaan) yang dibuat dengan mengubah bentuk, terdiri atas

solid, cairan, gas, atau kombinasi. Sebagai contoh, sediaan obat dan produk makanan.

Ciri atau Keunggulan Produk

Keunggulan produk adalah sifat khusus yang dimiliki oleh produk dan dimaksudkan untuk memenuhi

kebutuhan tertentu dari konsumen.

Kebutuhan Konsumen

Semua konsumen mempunyai kebutuhan yang harus dipenuhi dan ciri produk hendaknya tanggap

pada kebutuhan itu.

Kepuasan Produk

Ciri-ciri produk yang tanggap terhadap kebutuhan konsumen disebut kepuasan produk; ini

menentukan daya jual produk. Semua hal yang telah diuraikan berlaku untuk semua sediaan obat

termasuk sediaan tablet.

Konsumen

Konsumen adalah seseorang yang dipengaruhi oleh produk, baik konsumen eksternal milik

perusahaan luar ataupun konsumen internal milik perusahaan itu sendiri. Untuk konsumen

eksternal, tanggapan pada kebutuhan menentukan kepuasan produk; ini dibuktikan oleh daya jual

produk. Untuk konsumen internal, tanggapan pada kebutuhan menentukan persaingan perusahaan

dalam produktivitas, mutu, dan lain-lain.

PERBEDAAN JAMINAN MUTU DAN PENGENDALIAN MUTU

Kedua frasa ini sering membingungkan.

Pengendalian mutu adalah suatu fungsi analisis yang mengendalikan produk, ingredien, dan bahan

pengemas dengan metode fisik, kimia, dan metoda lain. Hal ini mencakup pengendalian kertas kerja

dan memastikan kesesuaian dengan standar yang telah ditetapkan.

Pengendalian mutu mempunyai peranan sebagai berikut:

Page 75: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Peranan verifikasi. Campur tangan umumnya dilakukan setelah suatu peristiwa terjadi.

Pengendalian mutu tidak mencegah kesalahan atau cara pembuatan yang buruk.

Pengendalian mutu dapat dan harus menghentikan suatu bets yang salah jika dapat

ditemukannya. Artinya, pengendalian mutu mencegah barang yang rusak diluluskan keluar

dari pabrik.

Peranan penilaian ketika semua bukti berdasarkan suatu bets diperiksa atau diuji.

Peranan pembuatan keputusan untuk suatu bets (ingredien atau bahan pengemas), yaitu

apakah meluluskan bets itu atau tidak.

Jadi, pada dasarnya, aktivitas atau teknik ini digunakan untuk mencapai dan memelihara mutu

produk, proses, atau layanan. Selain mencakup pemantauan, aktivitas ini juga berkaitan dengan

penyelidikan dan penghilangan penyebab masalah mutu yang dilakukan secara terus menerus.

Jaminan mutu mempunyai peran pencegahan dan semua peran yang lebih luas. Kebingungan yang

muncul dikarenakan kedua fungsi ini secara organisasi ditanggungjawabi oleh satu pimpinan

fungsional.

Jaminan mutu mempunyai peran sebagai berikut :

Peranan konseptual.

Peranan pemantauan.

Peranan pendidikan.

Peranan motivasi.

Sebagai besar aktivitas jaminan mutu melibatkan administrasi audit.

Jadi, pengendalian mutu bertujuan untuk memastikan bahwa produk atau proses memenuhi

spesifikasi atau persyaratan yang telah ditetapkan, sedangkan jaminan mutu bertujuan memberi

semangat, penyegar, dan stimulator dalam menciptakan mutu dan mengaudit kriteria kinerja mutu

(quality performance). Akan tetapi, jaminan mutu meliputi pengendalian mutu dalam cara yang

sama dengan fungsi pembuatan atau penyimpanan. Jaminan mutu menyetujui dan mengamati

metode dan standar, serta mengamati bahwa Praktik Laboratorium yang Baik (GLP) telah

dilaksanakan.

JAMINAN MUTU

Definisi

Jaminan mutu adalah semua tindakan yang sistematik dan terencana yang diperlukan untuk

memberikan kepercayaan yang memadai bahwa suatu produk atau layanan memenuhi persyaratan

mutu yang ditetapkan.

Dengan kata lain, jaminan mutu adalah pencegahan masalah mutu secara luas melalui aktivitas

sistematik yang direncanakan (termasuk dokumentasi). Aktivitas ini mencakup pengadaan sistem

manajemen mutu yang baik dan penilaian kecukupan sistem tersebut, pengauditan operasi sistem,

dan pengkajian ulang sistem itu sendiri.

Dalam pembuatan sediaan farmasetik, kegiatan jaminan mutu meliputi :

Page 76: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Pembelian bahan awal atau bahan baku.

Penyimpanan atau pergudangan.

Pembuatan, pengolahan, atau produksi.

Pengemasan.

Pengendalian mutu.

Pengiriman.

Prosedur.

Pelatihan.

Kualifikasi.

Dokumentasi.

Kaji ulang manajemen.

Pengendalian dan pengendalian selama proses.

Validasi.

Peralatan, mesin, dan kalibrasi.

Audit.

Semua kegiatan ini harus dilaksanakan secara sistematis. Sistem diuraikan secara terperinci dan

dipantau selama dan setelah kegiatan. Dengan demikian, ada dua tingkat. Pertama, pemastian

bahwa produk, ingredien, label, dan penyimpanannya telah memenuhi peraturan yang

disistematiskan. Kedua, pemantauan untuk memastikan bahwa sistem memenuhi persyaratan atau

tetap mutakhir dan bahwa semua modifikasi proses, metode, dan prosedur telah disistematiskan

dan disetujui sesuai dengan aturan yang ditetapkan.

Hal ini memastikan bahwa catatan tentang apa yang sedang dikerjakan dan apa yang telah dilakukan

merupakan refleksi yang benar dari realitas dan memberikan pemastian yang sama untuk catatan

yang akan datang. Dengan kata lain, jaminan mutu adalah jaminan, pembuktian, dan

penentu/pemberi kepercayaan.

Karena pembuatan merupakan proses yang memproduksi tablet,bagian produksi di pabrik obat

hendaknya mempunyai tanggung jawab utama menghasilkan produk yang bermutu. Pemindahan

tanggung jawab pembuatan produk yang bermutu mengakibatkan mutu produk yang dihasilkan

suram. Oleh karena itu, jaminan mutu harus menetapkan titik-titik pengendalian untuk memantau

mutu produk selama proses dan produk jadi. Berdasarkan pengalaman, titik-titik pengendalian ini

ditetapkan pada titik kritis dalam aliran proses. Hal ini mencakup pemantauan bahan baku,

pengendalian selama proses, pengolahan secara keseluruhan, jalur pengemasan, produk jadi, dan

pemantauan stabilitas.

Sistem jaminan mutu digambarkan secara skematis pada gambar berikut. Sistem ini dapat memiliki

perincian yang beragam, tetapi menganut prinsip yang mirip dari satu industri farmasi ke industri

farmasi yang lain. Prinsip bergantung pada sifat dan ukuran fasilitas serta tipe bentuk sediaan solid

oral yang produksi.

Page 77: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Pembelian atau

pembuatan bahan baku

sesuai spesifikasi

Penyimpanan bahan baku dalam

daerah karantina Lab analisa

Pemindahan bahan baku ke

daerah pelulusan

Perhitungan kuantitas dan bobot

bahan mentah yang diperlukan

untuk pembuatan

Pengecekan prosedur formula kerja

dan dokumen bets

Pengendalian selama proses Lab analisa Pengecekan peralatan

dan ingredien

Penyelesaian pengolahan Lab analisa Audit prosedur

formula kerja

Pengemasan

Pengecekan peralatan,

produk jadi, label, dan

wadah

Produk jadi dalam

daerah karantina Audit bets Lab. Analisis

Penyimpanan produk jadi

dalam daerah pelulusan

produk jadi

Pemasaran Lab. analisis untuk

pemantauan stabilitas

Page 78: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Model untuk Peranan Jaminan Mutu

Umum

Persetujuan Prosedur Operasional Baku

Persetujuan ini diperlukan untuk proses-proses berikut :

a. Pembuatan.

b. Pengemasan.

c. Distribusi.

d. Pengendalian analisis.

e. Pengendalian selama proses.

f. Pembersihan dan kebersihan.

Juga, semua dokumen yang berhubungan dengan kegiatan-kegiatan tersebut, terutama lembar kerja

(work sheet).

Audit

a. Perencanaan dan penetapan frekuensi dan metode.

b. Partisipasi dalam inspeksi diri dan pekerjaan audit.

c. Tindak lanjut.

Inspeksi Resmi

Secara organisasi, bertanggung jawab atas pengadaan inspeksi resmi. Misalnya, badan POM dan

lain-lain.

Dokumentasi

Menyetujui (atau memahami) dan memastikan bahwa semua dokumentasi berikut memenuhi

persyaratan GMP/CPOB.

a. Spesifikasi pembelian.

b. Pesanan pembelian.

c. Penerimaan barang.

d. Pemindahan barang.

e. Lembar kerja.

f. Lembar hasil analisis.

g. Pengendalian selama proses.

h. Penentuan proses.

Selain itu, memastikan bahwa semua dokumen selalu mutakhir, digunakan dengan baik,

ditandatangani, dan disahkan oleh Unit Jaminan Mutu (manajer mutu) dan diarsip.

Dokumen Pengendalian Bets

Memverifikasi bahwa semua dokumen yang berkaitan dengan tiap bets produk telah lengkap dan

ditandatangani (disahkan oleh manajer mutu).

Page 79: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Catatan

Memastikan bahwa semua catatan produksi dan pengendalian diarsip dan disimpan dengan baik

selama waktu yang dipersyaratkan dan dapat diakses oleh petugas yang berwenang (ditelusuri

dengan cepat).

Penarikan

a. Memastikan bahwa pabrik memiliki prosedur penarikan produk.

b. Bertanggung jawab untuk mengaktifkan penarikan produk.

Peranan Pengendalian Mutu

Departermen Pengendalian Mutu

Memastikan bahwa Departemen Pengendalian Mutu bekerja sesuai dengan GMP atau CPOB dan

praktik Sistem Manajemen Mutu Laboratorium Pengujian yang Baik.

Agen Jaminan Mutu

Mengorganisasikan dan melakukan penyeliaan (supervisi) staf jaminan mutu (jika ada).

Standar

a. Memastikan bahwa standar dipenuhi (misalnya standar analisis, standar selama proses, dan

lain-lain).

b. Berpartisipasi dalam merumuskan Standar Internal.

Penilaian Mutu

Memastikan bahwa prosedur pelulusan diadakan dan ditaati.

Pelulusan

Memastikan bahwa prosedur pelulusan diadakan dan ditaati.

Kaji Ulang Mutu

Memastikan bahwa program kaji ulang diadakan dan dilaksanakan oleh pimpinan pabrik. Manajer

utama, manajer mutu, manajer teknis, dan personel yang terkait harus berpartisipasi dalam kaji

ulang yang sebenarnya.

Stabilitas

Memprakarsai program stabilitas apabila diperlukan dan memastikan ketaatan pada program itu.

Keluhan

a. Memastikan bahwa perusahaan memiliki prosedur penanganan keluhan.

b. Mengkaji ulang dan menyelesaikan semua keluhan.

Page 80: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Hubungan dengan Penyimpanan dan Pergudangan

Distribusi

Memastikan bahwa prosedur distribusi memenuhi GMP/CPOB, terutama bahwa catatan bets

disimpan dan dapat ditelusuri.

Penerimaan dan Pergudangan

Memastikan bahwa prosedur penerimaan ditaati dan bahwa penyimpanan dan kondisi gudang

memenuhi GMP/CPOB.

Pengambilan Sampel

a. Memastikan bahwa prosedur pengambilan sampel telah ditetapkan, disetujui, dan ditaati.

b. Memastikan bahwa pabrik memiliki suatu sistem sampel pertinggal (retention sample) yang

memadat.

Karantina

Memastikan bahwa pabrik memiliki sistem karantina yang sangat mudah dan aman, baik fisik

maupun administratif.

Pengembalian Produk.

Memastikan bahwa pabrik memiliki prosedur yang berkaitan dengan produk yang dikembalikan.

Pembelian

Dalam pembelian, jaminan mutu berperan untuk :

a. Menyetujui pemasok dan spesifikasi pembelian.

b. Mengaudit pemasok.

Titik Temu Produksi

Pengendalian Selama Proses

Memastikan bahwa pengendalian selama proses diadakan dan diikuti.

Pemantauan Lingkungan

a. Berpartisipasi dalam mengadakan prosedur kualifikasi untuk tempat dan peralatan baru.

b. Memastikan bahwa prosedur kualifikasi tersebut diikuti.

Validasi

a. Berpartisipasi dalam melaksanakan prosedur validasi.

b. Menyetujui dan memverifikasi pelaksanaan prosedur validasi.

c. Berpartisipasi dalam menetapkan program revalidasi.

Page 81: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Titik Temu Lain

Bahan

Menentukan dan memperbarui spesifikasi.

Teknik

a. Prosedur teknik. Berpartisipasi dalam penetapan prosedur teknik yang berhubungan

langsung dan tidak langsung dengan mutu.

b. Pemeliharaan dan pencegahan.

c. Pembersihan.

d. Rancangan mesin.

e. Instalasi mesin.

f. Perencanaan atau penyusunan.

Instrumentasi

a. Memastikan pemilihan instrumen dan kalibrasi instrumen.

b. Memastikan prosedur pengendalian instrumen secara sistematik.

Peralatan

Berpartisipasi dalam penentuan spesifikasi dan pelaksanaan pembelian peralatan.

Perencanaan Produksi

Memastikan bahwa prosedur perencanaan produksi memenuhi GMP/CPOB.

Sistem Komputer

a. Memvalidasi semua sistem komputer.

b. Memastikan bahwa semua sistem terkomputerisasi sesuai dengan GMP/CPOB.

c. Memverifikasi semua database dan kesesuaian data dengan spesifikasi.

Personel

Penetapan Staf

a. Memverifikasi tingkat dan kualifikasi staf.

b. Menentukan kriteria perekrutan staf dan menaati kriteria itu.

Pelatian

a. Menetapkan dan/atau menyetujui program pelatihan.

b. Berpartisipasi dalam pelatihan.

Motivasi Staf

a. Memotivasi semua staf baik secara langsung maupun tidak langsung, mulai dari personel

kebersihan sampai direktur, yaitu setiap orang yang bersentuhan dengan jaminan mutu.

Page 82: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

b. Motivasi staf selama berada dalam lingkungan jaminan mutu. Hal ini mencakup:

1. Penetapan kondisi pekerjaan :

Jam.

Keamanan.

Higiene.

2. Pengorganisasian.

3. Pengangkatan atau perekrutan staf.

4. Pemberian upah/gaji.

5. Promosi.

Teknis

Menilai semua, dan dalam banyak kasus, mengambil keputusan teknis dengan mempertimbangkan

finansial dan mutu. Ini berarti keterlibatan dalam setiap keputusan investasi penting.

Struktur dan Koordinasi

a. Menentukan struktur fungsi yang berbeda untuk menghasilkan efisiensi dan mutu.

b. Memastikan koordinasi antara laboratorium teknik, produksi, pergudangan, dan

perencanaan produksi.

Kebijakan

Menetapkan kebijakan mutu tentang pembelian, produksi, perencanaan, pengaturan staf, dan

peralatan.

Pengendalian Anggaran Belanja dan Biaya

a. Memantau anggaran semua sektor tempat mutu dibuat dan diuji.

b. Memantau tingkat kehilangan dan efisiensi penggunaan bahan, serta tindakan untuk

menangani akibat kedua faktor ini.

Peranan Lain

Indeks Mutu

Menetapkan indeks mutu.

Biaya dan Anggaran Mutu

Menetapkan dan mengendalikan biaya dan anggaran mutu.

Informasi

Mengatur aliran informasi internal dan eksternal perusahaan tentang mutu dan penyebaran

informasi di dalam perusahaan.

Pelaporan

Menulis laporan mutu, tindak lanjut, dan indeks mutu, serta memantau perkembangan.

Page 83: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Kontak Luar

a. Mengikuti perkembangan masalah mutu eksternal, perundang-undangan, dan pemikiran

baru.

b. Berpartisipasi dalam konferensi, kuliah, dan lain-lain.

Masalah Khusus

Menghadapi setiap masalah mutu khusus yang timbul, yang berarti menganalisis dan menyelesaikan

masalah (troubleshooting).

Lingkaran Mutu

Berpartisipasi dalam lingkaran mutu atau mengaktifkan lingkaran mutu jika ada.

Cara Pembuatan Obat yang Baik

a. Sebagian besar pemerintahan menyebarluaskan peraturan tentang pembuatan, pengolahan,

pengemasan, dan distribusi obat jadi. World Health Organization (WHO) juga telah

menerbitkan standar internasional. Akan tetapi, tiap negara lebih menginginkan

penyebarluasan peraturan yang sesuai dengan kebutuhan sendiri.

b. Indonesia, melalui Departemen Kesehatan RI, pertama kali menerbitkan Pedoman Cara

Pembuatan Obat yang Baik (CPOB) pada tahun 1988. CPOB harus dipatuhi oleh seluruh

pabrik obat di Indonesia. Berdasarkan CPOB, Departemen Kesehatan RI bersikeras bahwa

semua pabrik obat harus membuat obat dengan cara yang baik. Persyaratan dalam CPOB

diperluas ke dalam area personalia, bangunan, peralatan, sanitasi dan higiene, produksi,

pengendalian mutu, inspeksi diri, penanganan, keluhan terhadap obat, dan penarikan

kembali obat dan obat kembalian, serta dokumentasi.

Berikut dikutip sebagian isi CPOB yang relevan :

a. Ketentuan umum.

b. Laboratorium pengujian.

c. Pengendalian lingkungan.

d. Pengendalian selama proses.

e. Pengendalian pada pengemasan.

f. Pengujian ulang bahan atau produk yang telah disetujui.

g. Penelitian stabilitas.

Dokumentasi

a. Ketentuan umum.

b. Dokumen spesifikasi.

c. Dokumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan.

Penimbangan dan Persyaratan

Pengolahan

a. Bahan dan produk kering.

Page 84: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

b. Pencampuran dan granulasi.

c. Pencetakan tablet.

d. Penyalutan.

e. Pemberian tanda tablet bersalut.

PENGENDALIAN MUTU

Pengendalian mutu merupakan bagian yang esensial dari cara pembuatan obat yang baik.

Pengendalian mutu perlu dilakukan agar tiap obat yang dibuat memenuhi persyaratan mutu yang

sesuai dengan tujuan penggunaan obat. Rasa keterikatan dan tanggung jawab semua unsur yang

terlibat dalam rangkaian pembuatan bersifat mutlak untuk menghasilkan obat yang bermutu, mulai

dari obat dibuat sampai obat jadi didistribusikan. Untuk keperluan tersebut, bagian pengendalian

mutu yang berdiri sendiri harus ada.

Ketentuan Umum

1. Sistem pengendalian mutu hendaklah dirancang dengan tepat untuk menjamin bahwa tiap

obat mengandung bahan yang benar dan memiliki mutu dan jumlah yang sesuai dengan

yang telah ditetapkan, dan dibuat pada kondisi yang tepat dan mengikuti prosedur standar.

Dengan demikian, obat tersebut senantiasa memenuhi spesifikasi yang telah ditetapkan

mengenai identitas, kadar, kemurnian, mutu, dan keamanan.

2. Pengendalian mutu meliputi semua fungsi analisis yang dilakukan di laboratorium termasuk

pengambilan contoh, pemeriksaan dan pengujian bahan awal, produk antara, produk

ruahan, dan obat jadi. Pengendalian mutu juga meliputi program uji stabilitas, pemantauan

lingkungan kerja, validasi, dokumentasi bets, program penyimpanan contoh, serta

penyusunan dan penyimpanan spesifikasi yang berlaku untuk tiap bahan dan produk,

termasuk metode pengujian tiap bahan dan produk.

3. Sistem dokumentasi dan prosedur pelulusan oleh bagian pengendalian mutu hendaklah

menjamin bahwa pemeriksaan dan pengujian yang diperlukan telah dilaksanakan dengan

tepat dan bahwa bahan awal, produk antara, dan produk ruahan tidak digunakan dan obat

jadi tidak didistribusikan atau dijual sebelum hasil pemeriksaan dan pengujian mutu dinilai

telah memenuhi spesifikasi yang ditetapkan. Sistem ini hendaklah juga menjamin

pelaksanaan hal-hal lain yang memerlukan persetujuan bagian pengendalian mutu.

4. Bagian pengendalian mutu melaksanakan tugas-tugas pokok berikut.

a) Menyusun dan merevisi prosedur pengendalian dan spesifikasi.

b) Menyiapkan instruksi tertulis yang terperinci untuk tiap pemeriksaan dan pengujian .

c) Menyusun rencana dan prosedur tertulis mengenai pengambilan contoh untuk

pemeriksaan.

d) Menyimpan contoh pertanggal untuk rujukan di masa mendatang.

e) Meluluskan atau menolak tiap bets bahan awal, produk antara, produk ruahan, dan

obat jadi serta hal-hal lain yang telah ditentukan.

f) Meneliti catatan yang berhubungan dengan pengelolaan, pengemasan, dan pengujian

suatu bets obat jadi sebelum meluluskan bets tersebut untuk didistribusikan.

g) Mengevaluasi stabilitas semua obat jadi secara berlanjut (juga bahan awal jika

diperlukan) dan menyiapkan instruksi tentang cara penyimpanan bahan awal dan obat

jadi di pabrik berdasarkan data stabilitas yang ada.

Page 85: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

h) Menetapkan tanggal kadaluwarsa dan batas waktu penggunaan bahan awal dan obat

jadi berdasarkan data stabilitas dan kondisi penyimpanan.

i) Mengevaluasi dan menyetujui prosedur pengelolaan ulang suatu produk.

j) Menyetujui penunjukkan pemasok bahan baku dan bahan pengemas yang diketahui

dan dipercayai mampu atau dapat diandalkan untuk memasok bahan awal yang

memenuhi spesifikasi mutu yang telah ditetapkan.

k) Mengambil bagian atau memberikan bantuan dalam pelaksanaan program validasi.

l) Mengevaluasi semua keluhan yang diterima atau kekurangan yang ditemukan mengenai

suatu bets. Bila diperlukan, bekerjasama dengan bagian lain dan mengambil tindakan

yang dibutuhkan.

m) Menyediakan baku pembanding sekunder sesuai spesifikasi yang terdapat pada

prosedur pengujian yang berlaku dan menyimpan baku pembading ini pada kondisi

yang tepat.

n) Menyimpan catatan pemeriksaan dan pengujian semua contoh yang diambil.

o) Mengevaluasi obat yang dikembalikan dan menetapkan apakah obat tersebut dapat

digunakan langsung atau diproses ulang atau harus dimusnahkan.

p) Ikut serta dalam program inspeksi-diri bersama bagian lain dalam perusahaan.

q) Memberikan rekomendasi tentang pembuatan obat oleh pihak lain atas dasar kontrak

setelah kontraktor yang bersangkutan dievaluasi dan dinilai mampu membuat obat

yang memenuhi standar mutu yang ditetapkan.

Laboratorium Pengujian

1. Laboratorium pengujian hendaknya memenuhi persyaratan umum kompetensi laboratorium

pengujian berdasarkan persyaratan internasional ISO/IEC 17025:2000

2. System Manajemen Laboratorium Pengujian yang Baik hendaknya diterapkan didalam

laboratorium pengujian.

3. Penyempurnaan atau peningkatan berkelanjutan, baik dalam hal organisasi, kompetensi

manajemen mutu, maupun kompetensi ilmiah, terutama dalam ilmu dan teknologi

pengujian laboratorium, hendaknya dilakukan.

4. Staf laboratorium pengujian hendaknya diberikan pelatihan secara teratur dan tetap.

Pengendalian Lingkungan

Pengendalian lingkungan kerja yang dilakukan dilakukan adalah sebagai berikut.

1. Pemantauan rutin mutu air yang digunakan dalam pengolahan obat secara kimia dan

mikrobiologi, terutama air yang akan langsung digunakan dari tempat keluar air. Jumlah

contoh dan metode pengendalian hendaklah mampu mendeteksi adanya organisme

penunjuk dalam konsentrasi kecil (misalnya Pseudomonas).

2. Pemantauan lingkungan produksi secara mikrobiologi dan berkala.

3. Pengujian berkala terhadap lingkungan sekitar ruang produksi untuk mendeteksi adanya

obat lain yang akan mencemarkan produk yang sedang diolah.

4. Pengendalian pencemaran yang terjadi diudara sekitar.

Pengendalian Selama Proses

Page 86: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

1. Untuk menjamin keseragaman bets dan keutuhan obat jadi, prosedur tertulis mengenai

pengambilan sampel, pengendalian dan pengujian atau pemeriksaan terhadap produk

selama proses dari tiap bets hendaklah ditetapkan dan diikuti. Prosedur pengendalian

ditetapkan untuk memantau hasil produksi dan melakukan validasi terhadap kemampuan

proses produksi yang mungkin menjadi penyebab ketidakseragaman sifat produk dalam

proses.

2. Spesifikasi pengendalian selama proses hendklah konsisten dengan spesifikasi obat jadi.

Spesifikasi ini hendaklah dijabarkan berdasarkan rata-rata proses yang diterima sebelumnya

dan, bila ditetapkan dengan metode statistic yang tepat jika diperlukan.

3. Produk selama proses hendaklah diuji identitas, kekuatan, kualitas, dan kemurniannya pada

tahap yang tepat dan dinyatakan diluluskan atau ditolak oleh bagian pengendalian mutu

selama proses produksi.

Pengendalian pada Pengemasan

1. Jalur pengemasan hendaklah diperiksa oleh bagian pengendalian mutu sebelum kegiatan

pengemasan berjalan.

2. Selama pengemasan berlangsung, contoh produk yang dikemas pada awal, pertengahan,

dan akhir pengemasan hendaklah diambil.

3. Produk akhir yang sudah dikemas hendaklah dikarantina sampai diluluskan oleh bagian

pengendalian mutu.

Pengujian Ulang Bahan atau Produk yang Telah Disetujui

1. Batas waktu penyimpanan yang sesuai untuk setiap bahan awal, produk antara, produk

ruahan, dan produk jadi hendaklah ditetapkan. Setelah batas waktu ini, bahan atau produk

tersebut harus diuji ulang oleh bagian pengendalian mutu, yaitu identitas, kekuatan,

kualitas, dan kemurnian bahan produk itu. Berdasarkan hasil uji ulang tersebut, bahan atau

produk dinyatakan diluluskan kembali untuk dipakai atau ditolak.

2. Bila suatu bahan disimpan pada kondisi yang tidak tepat, bahan tersebut hendaklah diuji

ulang dan disetujui oleh bagian pengendalian mutu sebelum digunakan.

Penelitian Stabilitas

1. Program pengujian hendaklah dirancang untuk mengetahui sifat stabilitas produk jadi dan

menentukan tanggal kadaluwarsa dan kondisi penyimpanan yang cocok.

2. Program pengujian stabilitas hendaklah dipatuhi dan mencakup:

a. Jumlah contoh dan jadwal pengujian berdasarkan criteria statistic tiap sifat yang diuji.

Hal ini diperlukan untuk menjamin kebenaran perkiraan stabilitas.

b. Kondisi penyimpanan.

c. Metode pengujian yang spesifik, dapat diandalkan, dan telah divalidasi penuh.

d. Pengujian obat dalam kemasan yang sama dengan kemasan yang dipasarkan.

e. Pengujian stabilitas obat jadi untuk rekonstitusi dilakukan sebelum dan sesudah

rekonstitusi.

3. Penelitian stabilitas hendaklah dilakukan untuk produk berikut.

a. Produk baru (umumnya dilakukan pada bets percobaan).

Page 87: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

b. Produk yang dikemas dalam kemasan baru yang berbeda dengan standar yang telah

ditetapkan.

c. Produk yang mengalami perubahan fomula, metode pengolahan, atau sumber bahan

baku.

d. Produk yang berasal dari bets yang diluluskan dengan pengecualian, yaitu bets yang

memiliki sifat yang berbeda dengan standar atau bets yang diolah ulang.

Dokumentasi

Dokumentasi pembuatan obat merupakan bagian dari manajemen sistem informasi yang meliputi

spesifikasi, prosedur, metode dan instruksi, catatan dan laporan, serta jenis dokumentasi lain yang

diperlukan dalam perencanaan, pelaksanaan, pengendalian, dan evaluasi seluruh rangkaian kegiatan

pembuatan obat.

Dokumentasi sangat penting untuk memastikan bahwa setiap petugas mendapat instruksi

yang terperinci dan jelas mengenai bidang tugas yang harus dilaksanakan sehingga memperkecil

resiko salah paham dan kekeliruan yang sering timbul karena hanya mengandalkan komunikasi lisan.

Sistem dokumentasi hendaklah menggambarkan riwayat lengkap setiap bets ata lot produk

sehingga memungkinkan penyelidikan dan penelusuran bets atau lot produk yang bersangkutan.

Sistem dokumentasi juga digunakan untuk memantau dan mengendalikan kondisi

lingkungan, perlengkapan, dan personalia.

Ketentuan Umum

1. Dokumen hendaklah dirancang dan dibuat dengan teliti agar dapat digunakan dengan

mudah, benar , dan efektif.

2. Dokumen hendaklah memuat kegiatan dibidang produksi, pengendalian mutu,

pemeliharaan peralatan, pergudangan, distribusi, dan hal-hal spesifik lain yang berkaitan

dengan CPOB.

3. Dokumen hendaklah mencakup semua data penting, tetapi tidak perlu berlebihan dan dijaga

agar selalu actual. Setiap perubahan hendaklah disahkan secara resmi. Peninjauan berkala

dan perbaikan bila diperlukan hendaklah dimungkinkan.

4. Suatu system yang akan mencegah penggunaan dokumen yag sudah tidak berlaku

hendaklah dibuang.

5. Apabila terjadi atau ditemukan suatu kekeliruan pada dokumen, kekeliruan itu hendaklah

dikoreksi dengan cara yang tepat sehingga tulisan atau catatan semula tidak hilang dan

koreksi ditulis atau dicantumkan disamping tulisan semula, kemudian di paraf dan diberi

tanggal.

6. Jika memuat instruksi, dokumen hendaklah ditulis dalam nada perintah dan disusun sebagai

langkah-langkah yang diberi nomor urut. Instruksi hendaklah jelas, tepat, tidak bermakna

ganda, dan ditulis dalam bahasa yang dapat dimengerti oleh pemakai.

7. Setiap dokumen produksi hendaklah diberi tanggal, ditandatangani, dan disahka oleh

manajer produksi dan manajer pengendalian mutu. Bagian atau orang yang menerima

turunan dokumen hendaklah dituliskan setidak-tidaknya pada dokumen asli.

8. Dokumentasi hendaklah tersedia bagi semua pihak yang terlibat.

Page 88: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

9. Dokumen dan catatan yang berkaitan dengan suatu bets, sebagaimana contoh rujukan obat

jadi dan baha awal, hendaklah disimpan oleh perusahaan untuk jagka waktu tertentu sesuai

dengan keperluan dan atau dalam jangka waktu yang ditentukan oleh departemen

kesehatan.

Dokumen Spesifikasi

Dokumen spesifikasi meliputi bahan baku, bahan pengemas, produk antara, produk ruahan, dan

obat jadi.

Spesifikaasi Bahan Baku

Spesifikasi bahan baku hendaklah memuat:

1. Nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan

2. Nama dank ode produk yang diberikan oleh pemasok

3. Pemerian, karakteristik fisika dan kimia, serta standar mikrobiologi jika ada

4. Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan

pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan

5. Frekuensi pengujian ulang untuk bahan yang disimpan jika diperlukan

6. Jenis pengujian spesifik yang diperlukan dalam penilaian ulang bahan yang sudah

kadaluwarsa untuk menentukan kemungkinan perpanjangan masa kadaluwarsa

7. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan

8. Masa pakai jika diperlukan

9. Nama pemasok yang disetujui

10. Tanggal spesifikasi diterbitkan

Spesifikasi bahan baku dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk

Spesifikasi Bahan Pengemas

Spesifikasi bahan pengemas hendaklah memuat:

1. Nama dan kode produk yang ditentukan dan digunakan oleh perusahaan

2. Nama dan kode produk yang diberikan pemasok

3. Pemerian, antara lain jenis bahan, ketebalan, dimensi, warna, kekuatan, dan teks

4. Gambar teknis bila diperlukan

5. Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untu pemeriksaan da pengujian

yang digunakan untuk pemeriksaan dan pegujian spesifik atau farmakope yang digunakan

6. Frekuensi pemeriksaan ulang untuk bahan yang disimpan jika diperlukan

7. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan

8. Masa pakai jika diperlukan

9. Nama pemasok yang disetujui

10. Tanggal spesifikasi diterbitkan

Spesifikasi bahan pengemas dapat terpisah atau termasuk dalam Dokumen Produksi Induk.

Spesifikasi Produk Antara, Produk Ruahan, dan Obat Jadi

Page 89: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Sesuai dengan bentuk sediaan dan tahap pembuatan, spesifikasi produk antara, produk ruahan, atau

obat jadi hendaklah memuat:

1. Nama dan kode produk yang digunakan perusahaan

2. Bentuk dan kekuatan sediaan

3. Pemerian, karakteristik fisika dan kimia, serta standar mikrobiologi jika ada

4. Rujukan monograf atau metode pengujian yang digunakan untuk pemeriksaan dan

pengujian spesifikasi atau farmakope yang digunakan

5. Sifat fisika, seperti bobot standar atau volume pengisian (termasuk nilai batas), pH,

kekentalan, densitas, kekerasan, keregasan, waktu hancur, dan kemanfaatan hayati in-vitro

bila diperlukan

6. Spesifikasi obat jadi hendaklah juga mencakup jenis dan spesifikasi bahan pengemas yang

digunakan

7. Masa pakai atau batas kadaluwarsa

8. Kondisi penyimpanan dan tindakan pengamanan lain yang diperlukan

9. Spesifikasi kemasan dan label

Spesifikasi produk antara, produk ruahan, atau obat jadi dapat terpisah atau termasuk dalam

Dokumen Produksi Induk.

Dokumen Pemeliharaan, Pembersihan, dan Pengendalian Ruangan dan Peralatan

Dokumen pemeliharaan, pembersihan, dan pengendalian ruangan dan peralatan yang terpenting

adalah prosedur dan catatan pemeliharaan dan pembersihan peralatan pembersiha ruang produksi,

pembasmian hama, dan pemantauan partikel diudara sekitar dan jasad renik.

Prosedur dan Catatan Pemeliharaan dan Pembersihan Peralatan

1. Prosedur pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dibuat untuk tiap peralatan, yang

mencakup jenis pekerjaan yang harus dilakukan dan jadwal pemeliharaan. Pelaksanaan

pemeliharaan dan pembersihan hendaklah dicatat, termasuk perbaikan atau penggantian

suku cadang.

2. Prosedur pembersihan peralatan yang digunakan dalam proses produksi hendaklah dibuat,

yaitu yang menjelaskan cara pembersihan pada tiap pergantian produk atau pergantian

bets. Prosedur pembersihan hendaklah mencakup metode, peralatan, dan bahan pembersih

yang digunakan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat dan dilampirkan pada catatan

bets yang bersangkutan.

Prosedur dan Catatan Pembersihan Ruangan Produksi

Prosedur pembersihan untuk tiap ruangan produksi hendaklah dibuat, yang mencakup ruangan

yang harus dibersihkan, cara pembersihan, perkakas dan bahan pembersih yang digunakan,

serta waktu dan jadwal pembersihan. Pelaksanaan pembersihan hendaklah dicatat.

Prosedur dan Catatan Pembasmian Hama

Prosedur pembasmian hama hendaklah dibuat, yang meliputi jangkauan dan jadwal

pembasmian, daerah yang harus dicakup, metode, peralatan, dan bahan yang digunakan,

Page 90: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

tindakan pengamanan, dan bagian atau orang yang terlibat dalam pelaksanaan pembasmian

hama. Pelaksanaan pembamian hama hendaklah dicatat.

Prosedur dan Catatan Pemantauan Partikel di Udara Sekitar dan Jasad Renik

Prosedur pemantauan partikel udara dan jasad renik didaerah tertentu hendaklah dibuat, yang

mencakup metode pemantauan dan daerah yang dipantau, spesifikasi, termasuk tingkat siaga

dan tingkat pengambilan tindakan. Hasil pemantauan hendaklah dicatat.

PENIMBAGAN DAN PENYERAHAN

1. Penimbangan, atau penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan pengemas, produk

antara, dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dn memerlukan

dokumentasi dan rekonsiliasi yang lengkap. Pengendalian pengeluaran bahan dan produk-

produk tersebut diproduksi sangat penting.

2. Metode penanganan, penimbangan, penghitungan, dan penyerahan bahan baku, bahan

pengemas, produk antara, produk ruahan hendaklah tercakup dalam prosedur tertulis.

3. Semua pengeluaran bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan,

termasuk bahan di luar yang telah diserahkan semula, hendaklah didokumentasikan.

4. Bahan baku, bahan pengemas, produk antara, dan produk ruahan yang boleh diserahkan

hanya yang telah diluluskan oleh bagian pengendalian mutu.

5. Bahan baku, produk antara, dan produk ruahan yang boleh ditempatkan dalam daerah

penyerahan hanyalah yang diperlukan untuk suatu bets tertentu. Hal ini dilakukan untuk

menghindari pencampurbauran, pencemaran silang, dan kehilangan identitas. Setelah

penimbangan, penyerahan, dan penandaan, bahan baku, produk ruahan, produk antara

hendaklah diangkut dan disimpan secara tepat agar keutuhannya tetap terjaga sampai tahap

pengolahan berikutnya.

6. Untuk menghindari pencampurbauran, hanya satu jenis cetakan yang diperbolehkan

ditempat penandaan pada saat yang sama. Sekat pemisah yang memadai hendaklah dibuat

diantara tempat-tempat penandaan.

7. Sebelum dilakukan penimbangan, pemeriksaan kebenaran penandaan bahan baku,

termasuk label pelulusan dari bagian pengendalian mutu, hendaklah dilakukan.

8. Kapasitas, ketepatan, dan ketelitian alat timbang dan alat ukur yang digunakan hendaklah

sesuai dengan jumlah baha yang ditimbang atau diukur.

9. Untuk setiap penimbangan atau pengukuran, pembuktian kebenaran dan ketepatan

identitas dan jumlah bahan yang ditimbang dan diukur hendaklah dilakukan oleh dua

petugas secara terpisah.

10. Kebersihan tempat penimbangan dan penyerahan hendaklah dijaga. Bahan baku steril

hendaklah ditimbang dan diserahkan dalam keadaan steril.

11. Penimbangan dan penyerahan hendaklah menggunakan peralatan yang cocok dan bersih.

12. Bahan baku, produk antara, dan produk ruahan yang diserahkan hendaklah diperiksa ulang

kebenarannya dan ditandatangani oleh supervisor produksi sebelum diserahkan ke bagian

produksi.

Page 91: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

PENGOLAHAN

1. Semua bahan yang dipakai dalam pengolahan hendaklah diperiksa lebih dahulu sebelum

digunakan.

2. Kondisi daerah pengolahan hendaklah dipantau dan dikendalikan sampai tingkat yang

dipersyaratkan untuk kegiatan yang dilakukan. Sebelum pengolahan dimulai, hendaklah

dilakukan langkah-langkah yang menjamin bahwa daerah pengolahan dan peralatan bebas

dari bahan, produk atau dokumen yag tidak diperlukan untuk pengolahan yang

bersangkutan.

3. Semua peralatan yang digunakan hendaklah diperiksa sebelum digunakan. Peralatan

hendaklah dinyatakan bersih secara tertulis sebelum digunakan.

4. Semua kegiatan pengolahan hendaklah dilaksanakan mengikuti prosedur tertulis yang telah

ditentukan. Tiap penyimpangan hendaklah dilaporkan dengan menyertakan alasan dan

penjelasan.

5. Wadah dan penutup yang dipakai untuk bahan yang akan diolah (untuk produk antara dan

produk ruahan) hendaklah bersih dan memiliki sifat dan jenis yang tepat untuk melindungi

produk dan bahan terhadap pencemaran atau kerusakan.

6. Semua wadah dan peralatan yang berisi produk antara hendaklah diberi label yang tepat

yang menyatakan tahap pengolahan produk antara itu. Sebelum label ini dipasang, seluruh

label atau penanda sebelumnya yang tidak sesuai hendaklah disingkirkan atau dihapus

dengan sempurna.

7. Semua produk antara atau produk ruahan harus diberi label yang tepat dan dikarantina

sampai diluluskan oleh bagian pengendalian mutu.

8. Seluruh pengendalian selama proses, seperti yang dipersyaratkan, harus dicatat dengan teliti

pada saat pengolahan dilakukan.

9. Hasil nyata dan hasil antara setiap bets yang dibuat hendaklah dicatat dan dicocokkan

terhadap hasil teoritis bets tersebut. Bila terjadi penyimpangan yang berarti, hendaklah

dilakukan tindakan untuk mencegah pelulusan atau pengolahan lanjutan bets tersebut

sampai diperoleh penjelasan memadai yang dapat mengizinkan pelulusan pengolahan

selanjutnya.

10. Dalam seluruh tahap pengolahan, perhatian utama hendaklah diberikan pada masalah

pencemaran silang.

Bahan dan Produk Kering

1. Penanganan bahan dan produk kering menimbulkan masalah pengendalian debu dan

pencemaran silang. Untuk mengatasi masalah ini, diperlukan perhatian khusus pada

rancangan bangunan, pemeliharaan, dan penggunaan sarana dan peralatan. Suatu system

pembuatan tertutup yang mencegah penyebaran debu atau metode lain yang sesuai

sedapat mungkin diterapkan untuk bahan yang berdebu.

2. System penghisap udara yang efektif hendaklah dipasang dengan letak lubang pembuangan

yang tepat untuk mencegah pencemaran terhadap produk atau proses lain. System

penyaringan atau system lain yang sesuai hendaklah dipasang untuk menahan debu.

Pemakaian alat penghilang debu pada tablet dan kapsul sangat dianjurkan.

3. Perhatian khusus hendaklah diberikan untuk melindungi produk terhadap pencemaran oleh

serpihan logam, gelas, atau kayu. Pemakaian peralatan gelas sedapat mungkin dihindarkan.

Page 92: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Keausan dan kerusakan ayakan, saringan, alu, dan lesung tablet hendaklah diperiksa

sebelum dan setelah pemakaian.

4. Hendaklah diperhatikan jangan sampai ada tablet atau kapsul yang tertinggal didalam

peralatan, alat penghitung, atau wadah produk ruahan.

Pencampuran dan Granulasi

1. Mesin pencampur, pengayak, dan pengaduk hendaklah dilengkapi dengan system

pengendalian debu, kecuali bila bekerja dengan system tertutup.

2. Parameter operasional yang kritis (misalnya, waktu, kecepatan dan suhu) untuk setiap

proses, baik pencampuran, pengadukan, maupun pengeringan, hendaklah dicantumkan

dalam Dokumen Produksi Induk, dipantau selama proses berlangsung, dan dicatat dalam

catatan bets.

3. Kantong penyaringan yang dipasang pada mesin pengering pusar-beliung tidak boleh dipakai

untuk produk yang berlainan tanpa pencucian terlebih dahulu. Pada beberapa produk yang

berisiko tinggi atau produk yang dapat menimbulkan kepekaan, kantong penyaring khusus

hendaklah digunakan untuk masing-masing produk. Udara yang masuk kedalam alat

pengering hendaklah disaring. Tindaka pengamanan hendaklah dilakukan untuk mencegah

pencemaran silang oleh debu yang keluar dari alat pengering.

4. Pembuatan dan penggunaan larutan suspensi hendaklah dilaksanakan sedemikian rupa

sehingga risiko pencemaran atau pertumbuhan jasad renik dapat dicegah.

Pencetakan Tablet

1. Mesin pencetak tablet hendaklah dilengkapi dengan fasilitas pengendalian debu yang efektif

dan ditempatkan sedemikian rupa untukmenghindari campur aduk antarproduk. Tiap mesin

hendaklah ditempatkan dalam ruangan ruangan terpisah kecuali apabila mesin tersebut

membuat produk yang sama. Mesin yang dilengkapi dengan system pengendalian udara

yang tertutup boleh ditempatkan dalam ruangan tanpa pemisah.

2. Untuk mencegah terjadinya campur aduk antargranul maupun antar tablet, suatu

pengendalian mutu perlu dilakukan baik secara fisik, procedural, maupun penandaan.

3. Alat timbang yang teliti dan telah ditera hendaklah selalu tersedia untuk dipakai dalam

pemantauan berat tablet yang sedang dalam proses.

4. Tablet yang telah diambil dari ruang pencetakan tablet untuk keperluan pengujian atau

keperluan lain tidak boleh dikembalikan ke dalam bets yang bersangkutan.

5. Tablet yang ditolak atau disingkirkan hendaklah ditempatkan didalam wadah yang diberi

tanda yang jelas mengenai status dan jumlah tablet serta dicatat pada Catatan Pengolahan

Bets.

6. Adanya keausan dan kesesuaian semua alu dan lesung tablet terhadap spesifikasi harus

diperiksa setiap kali sebelum dipakai. Catatan mengenai pemakaian alu dan lesung tablet

hendaklah disimpan.

Penyalutan

1. Udara yang dialirkan kedalam panci penyalut untuk pengeringan hendaklah disaring da

memiliki mutu yang tepat.

Page 93: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

2. Larutan penyalut dibuat dan digunakan dengan cara yang dapat menekan seminimal

mungkin risiko pertumbuhan jasad renik. Dokumentasi mengenai pembuatan dan

pemakaian larutan penyalut hendaklah dibuat .

Pemberian Tanda Tablet Bersalut

1. Tindakan khusus hendaklah diberikan untuk menghindari campur-baur produk selama

proses pemberian tanda pada tablet bersalut. Apabila pada saat yang sama dilakukan

pemberian tanda produk yang berbeda atau pada bets yang berbeda, pengerjaannya

hendaklah dipisahkan.

2. Tinta yang digunakan hendaklah tinta yang memenuhi persyaratan untuk bahan makanan.

3. Perhatia khusus hendaklah diberikan untuk menghindarkan terjadi campur-baur selama

proses pemeriksaan, pemilahan, dan pengkilapan tablet bersalut.

PERSYARATAN FARMAKOPE INDONESIA

Semua bahan awal, bahan baku, baha pengemas, bahan aktif, dan obat jadi harus memenuhi

standar atau monografi yang tertera dalam Farmakope Indonesia (yang berlaku sekarang adalah FI.

Ed. IV) atau persaratan lain yang ditetapkan oleh regulator (pemerintah). Hal ini juga berlaku untuk

sediaan tablet.

Parameter mutu sediaan tablet yang perlu diuji menurut FI. Ed. IV.

1. Uji kebenaran identitas zat aktif yang dikandung sediaan tablet

2. Uji disolusi zat aktif dari sediaan tablet

3. Uji keseragaman sediaan

Keseragaman kandungan

Keseragaman bobot

4. Analisis kadar zat aktif dalam sediaan tablet

5. Uji waktu hancur tablet jika tertera dalam monografi

Uji Disolusi Zat Aktif dari Sediaan Tablet

Uji ini digunakan untuk menentukan kesesuaian dengan persyaratan disolusi yang tertera dalam

masing-masing monografi untuk sediaan tablet, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet harus

dikunyah. Bila pada etiket dinyatakan bahwa sediaan bersalut enterik, sedangkan dalam masing-

masing monografi, uji disolusi atau uji waktu hancur tidak secara khusus dinyatakan untuk sediaan

bersalut enterik, digunakan cara pengujian untuk sediaan lepas lambat seperti yang tertera dalam F.I

Ed. IV tentang uji pelepasan obat <961> halaman 1024.

Page 94: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

FORMULASI

Tablet Inti (Core)

Vitamin C 100 mg zat aktif

Avicel pH 102 q.s pengisi dan penghancur

Maltodekstrin 5% pengikat

Mg stearat 1% lubrikan

Talkum 2% antiadheren

Perhitungan bobot per tablet

Dibuat tablet dengan bobot 125 mg

Vitamin C = 100 mg

Maltodekstrin = 5% x 125 mg = 6,25 mg

Mg stearat = 1% x 125 mg = 1,25 mg

Talkum = 2% x 125 mg = 2,5 mg

Avicel = 125 mg – (100+6,25+1,25+2,5) mg = 15 mg

Cara kerja

Semua bahan dicampur dalam sigma mixer, dengan bobot akhir 125 mg yang dicetak dengan

menggunakan tableting machine.

Sigma Mixer

Salient Features:

Planetary mixers are used for dry mixing and dough mixing.

The homogenous mixing at various ingredients of different densities in

different proportions for solid/solid, liquid/solid and liquid/liquid is

achieved effectively by the use of planetary mixer.

All contact parts are made from S.S. 304/316 steel.

Page 95: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Technical Specifications:

Model GPM200 GPM350 GPM500

Gross Capacity Ltrs 220 380 520

Bowl ID mm 750 900 1050

Bowl Ht mm 500 600 600

Main Motor HP 7.5 10.5 15.5

Lift Motor HP 1.0 1.5 2.0

Emulsifier - - -

Overall Dimensions mm 1100 x 1900 x 2100 1100 x 2200 x 2450 1400 x 2750 x

2500

Net Wt. Kgs 1500 1800 2600

Gross Wt. Kgs 2100 2400 3200

Rotary Tablet Press Machine, Tableting machine

We have with us an assortment of mini tablet presses, that are specifically designed for pharmaceutical application and are ideal for small scale productions. Engineered with precision, these machines are acknowledged for trouble free operation, easy maintenance and low noise. Available in different technical specifications, these are also stringently tested as per the international industrial standards.

Technical Specifications

Machine Type SB-MINI-10 B SB-MINI-8 D SB-MINI-10 D

Number of Stations 10 8 10

Type of Tooling B D D

Page 96: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Output - Tablets/Hr. 6,000 TO 18,000 4,800 TO 14,000 6,000 TO 18,000

Turet RPM (Min. / Max) 10/30/09 10/30/09 10/30/09

Max. Operating Pressure 6 Tons. 6 Tons. 6 Tons.

Max. Tablet Dia. 16 mm 22 mm 22 mm

Maximum Depth of fill 17.5 mm 20.5 mm 20.5 mm

Upper Punch Penetration 2 to 6 mm 2 to 6 mm 2 to 6 mm

Dia. of Die mm 30.1 mm 38.1 mm 38.1 mm

Length of Die mm 22.22 mm 23.71 mm 23.71 mm

Dia of Punch mm 18.99 mm 25.349 mm 25.349 mm

Length of Punch mm 133.65 mm 133.6 mm 133.6 mm

Power 2.0 HP X 1440 RPM X 415 V. X 50 Hz

Overall H X W X D (cm) 48 x 67 x 105 H

Net Weight (Approx) 350 kgs

Evaluasi tablet inti

Keseragaman bobot dengan electronic balance

Kerapuhan dengan friabilator

Friability tester

Product Name:

FT-2B Friability tester

Model No.: FT-2B

Place of Origin: Beijing,China (Mainland)

Page 97: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Brand Name: snagletech

Friability tester: Tablet Friability tester

friability test: Drug Friability tester

Supply Capacity:

Friability tester is on the basis of <>, used to test physical property such as mechanical stability,

abrasion resistance and crashworthiness in the process of producing, split charging and storage of

coating tablet. It also uses to test friability condition of coating tablet and capsule, is widely used on

the area of pharmaceutical factory, drug testing department and hospital. This friability tester is

strictly according to JB/T20105.

FT-3 FT-2B

Single barrel, synchronous operation, autostop Double barrel, synchronous operation, autostop

Presetting circle number parameter, time-share display preset value and real time

Intelligent control drum rotation speed, rotation circle

LCD display

Model FT-3 FT-2B

Barrel number 1 pc 2pcs

Rotation speed 25R/M 25R/M

Rotation accuracy ±1R/M ±1R/M

Counting method 10-100circle setting freely 10-900circle setting freely

Barrel inner diameter 286mm 286mm

Barrel depth 39mm 39mm

Slide height 156mm 156mm

Power supply 220V/50HZ 220V/50HZ

Power 40W 40W

Page 98: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Dimension 400mm*430mm*410mm 490mm*430mm*410mm

Gross Weight 13KG 19KG

Kekerasan dengan Hardness tester

ST-4 Tablet Hardness Tester

Product Name: ST-4 Tablet Hardness Tester

Model No.: ST-4

Place of Origin: Beijing,China (Mainland)

Brand Name: snagletech

China tablet Hardness

Tester: tablet Hardness Tester

Supply Capacity:

Testing Method: Constant speed automatic loading

Testing Range: 2-200N

Resolution: 0.1N

Accuracy: ±0.5%

Tablet diameter: 2-40mm

Repeatability error: ±1%

Each group: ≤100 Pcs

Linear Module: N, Kg

1. High accurate sensor to make sure the test accuracy and repeatability

Page 99: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

2. High definition LCD for comfortable operation.

3. Testing method: Manual loading/Automatic loading

4. Adopting singlechip computer control technology with automatic display, automatic lock and

save, automatic reset, automatic loop test, automatic linearity error calibration, automatic trouble

diagnosis.

5. Excellent data-handling capacity is able to analyze, calculate and print each group test result,

displaying the Maximum, Minimum, Average data and standard deviation and testing report for each

group of specimen.

6. Automatic calculate testing travel and save testing time.

7. With linear-module one key conversion (N-Kg)

8. With delect function key

9. Available to calibrate it conveniently using weights at fixed period

Waktu hancur dengan disintegration time

http://snagletech.en.hisupplier.com/product-838547-Tablet-Disintegration-Tester.html

Tablet Disintegration Tester

Product Name: Tablet Disintegration Tester

Model No.: DT-4

Place of Origin: Beijing,China (Mainland)

Page 100: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Brand Name: snagletech

Tablet hardness tester: dissolution tester

friability tester: disintegration tester

Disintegration Tester is basis of <> to test time limit of tablet, capsule and pill in the process of

disintegration. It complys with USP-23, BP-1988 and JP-11 that rule disintegration time limit, also

accords to YY0132 <>.

Model DT-1 DT-2 DT-4

Temperature presetting range Room temperature-45℃

Temperature control accuracy ±0.5℃ ±0.3℃ ±0.5℃

Timing range 1min-999min

Time control accuracy ±0.5

Number of up and down basket 1 set 2 sets 4sets

Up and down frequency of basket (30-31)times/min

Up and down distance of basket (55±1)mm

Minimum distance between mesh

and the bottom of cup

(25±2)mm

Mesh size 2mm(standard configuration); 0.425mm and 1mm (optional

configuration)

Power supply 220V/50HZ

Power 800W 500W 800W

Dimension 480*380*540mm 480*380*540mm 750*380*540mm

Gross weight 15KG 19KG 26KG

Page 101: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Tahapan Penyalutan

1. Penyegelan (Sealing)

Tujuan : untuk menghalangi penetrasi air ke dlm core, memisahkan ingredien tablet

(terutama zat aktif) dan air (yang merupakan konsisten utama dari formulasi penyalut) untuk

memastikan stabilitas produk yang baik. Fungsi penyegelan yang kedua adalah memperkuat

isi tablet. Tebal lapisan yg diperlukan berkisar 2-6 lapis

Alat : Alat penyemprot. Corak penyemprot dipilih untuk memberikan suatu pita kontinu

melintasi permukaan tumpukan tablet.

Coating Pan

Coating pan with hot air blower R & D unit, that are fabricated using graded raw material such as stainless steel or mild steel to ensure corrosion resistance and long life. Suitable for coating tablets, these are widely demanded in pharmaceutical industry for their efficiency and optimum performance. Available in various sizes and dimensions, our range can also be customized to suit the specific requirements of clients.

Technical Specifications:

Model CP-24

Loading capacity 25

Drive Motor HP 3 PH 50 C S 415 V AC line 0.5

RPM of Pan (empty) 12/24/09

Hot air blower motor HP 3 PH 50 C/S 415 V AC line

0.5

Blower capacity Maximum CFM 100

Heater K.W 1.5 K.W

Variabel-variabel yang perlu dikendalikan dalam proses penyalutan lapisan tipis menggunakan cara

panci penyemprot adalah:

1. Variabel Panci

- rancangan panci/pengaturan pergerakan cairan,

- kecepatan,

- muatan panci.

2. Udara Proses

- kualitas udara,

- temperature,

- kecepatan aliran udara/volume/keseimbangan.

Page 102: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

3. Variabel Penyemprot

- laju penyemprotan,

- derajat atomisasi,

- pola penyemprotan,

- jarak mulut pipa penyemprot ke permukaan tumpukan tablet.

(Lachman, et.al., 1994).

Bahan : Selulosa ftalat asetat (CAP) 0,5-9,0 % dari berat tablet inti, etanol 95%, aquades

Cara : CAP dilarutkan dalam etanol 95% dan aquades sampai viskositas meningkat, dicampur

dengan Rheometer Hakke dengan dialiri udara panas 400C.

2. Penyalutan dasar (Sub coating)

yaitu proses pemberian larutan dasar dan pemberian serbuk salut apabila sebagian tablet

kering

Tujuan : Berfungsi untuk menutup permukaan sisi tablet sehingga berbentuk elips,

membuatkan pinggiran tablet dan menambah bobot inti. Salut dasar juga membuat pondasi

untuk proses salut gula yang masih akan dilakukan.

Alat : Fluidized Bed / rotating coating pans

Fluid Bed Dryer 1

fluid bed dryers, which are electrically heated and well-suited to dry 5 Kgs of wet material at a time with contact parts in S.S. 316 & non contact parts in S.S. 304 in single piece welded. These stainless steel fluid bed dryers are also used for conducting various research activities in the pharmaceutical industries. Recommended Spares : • Extra Product container made from S.S.304 with perforated bottom & intermediate dutch weave with S.S. 304 Trolley with fiber wheels • Product container made out of S.S. 316 along with S.S. 304 Trolley • Filter bags made from special PP cloth (2 nos) Highlighting Features: 1) Process Unit

• The process unit is single pieces welded design made from stainless steel of SS. All process contact parts are manufactured from SS-316. • The finish employed externally will be all welds ground back & polished into the surrounding materials.

Page 103: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

• All of the external surfaces of the Dryer & all non contact/sight parts will be prepared with a uniform fine texture Matt finish. • The entire product contact surface is mirror finished • A central drain is provided in the base to release wash water • Meticulous attention is paid to reduce any source of material Entrapment by mirror polishing flush all welds to create crevice free profiles both internally & externally. • The expansion chamber containing the filter finger bags & dished end are made of single piece construction from SS 316 quality steel. Below that is the retarding chamber made out of S.S. 316 Retarding chamber is locked with the explosion chamber by means of clamps. The length of retarding chamber is designed to provide extra large heat exchange, which exposes each and every particle or the charged batch in the Fluidized air resulting in instant drying • Specially designed base is provided for air vortex effect and for giving added strength

2) Bowl/ Product Container • Conical shaped bowl/ product container is made form SS-316 grade stainless steel having stainless steel mesh support along with fine finish air mesh. • The batch loading capacity is always higher in case of Bhagwati Fluid Bed dryer owing to better fluidization by varying frequent shaking of finger bags. Shaking period vary depending on the nature of products • Product container Trolley is available in tubular construction made form SS-304 pipe mounted on polypropylene caster wheel

3) Rubber Gasket • A solid ‘D’ shaped food type silicon rubber gasket is incorporated in the groove of flanged joint between the product container & retarding chamber to prevent any leakage of air with fines during processing

4) Air Handling Unit • Blower & filter with heating arrangement are housed in the rear chamber. They can also be housed the services zone to avoid sound pollution and interference of maintenance people in the production zone.

Bahan :

Serbuk tabur: kalsium karbonat 20%, talk bebas asbes 12%, titanium dioksida 1%

Larutan penyalut: sukrosa 40%, aquades 25%, gom acacia 2%

Cara / Sistem penambahan bahan penyalutan:

a. Ditambahkan dlm bentuk suspensi penyalut

b. Sukrosa dilarutkan dalam aquades yang panas, kemudian ditambahkan gom acacia, campurkan ad

homogen. Setelah itu, serbuk tabur didispersikan dalam larutan berbasis gom acacia. Penambahan

dirasa cukup apabila sisi tablet sudah tidak kelihatan menyudut. Penambahan volume bahan

penyalut yang berlebih akan menyebabkan tablet saling menempel. Pengatasan dilakukan secara

manual.

3. Pembesaran (Grossing)

4. Pelicinan (Smoothing)

Page 104: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

yaitu proses pembasahan bergantian dengan sirop pelicin dan pengeringan dari salut tablet

menjadi bulat dan licin.

Tujuan : Berfungsi untuk menghaluskan permukaan tablet setelah subcoating. Bertujuan

untuk memudahkan pemerataan warna disaat coloring

Bahan : Sirop sukrosa 70% ditambahkan titanium dioksida 1-5% sebagai suatu bahan

pemburam (opacifier)

Cara : Penambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan air pada

temperatur kamar

5. Penyalutan warna (Color coating)

dilakukan dengan memberi zat warna yang dicampurkan pada sirop pelicin.

Tujuan : Berfungsi untuk mewarnai permukaan tablet dengan bahan pewarna yang terpilih

Bahan : Salut pigmen

Cara : Proses penyalutan warna secara menyeluruh dipersingkat sebagai akibat dari

jumlah kali tahap pemberian warna yang dikurangi dalam waktu pengeringan yang dipersingkat.

6. Pengeringan (Finishing)

yaitu proses pengeringan salut sirop yang terakhir dengan cara perlahan-lahan sehingga

memperoleh hasil akhir yang licin.

7. Pemolesan (Polishing)

dilakukan dengan menggunakan lapis tipis lilin yang licin

Tujuan : Berfungsi untuk mengkilapkan permukaan tablet setelah

coloring. Penambahan bahan pengkilap bisa dalam bentuk serbuk

halus atau dalam bentuk larutan atau suspensi

Alat : Polishing pan

Bahan : Larutan Cera carnauba dalam aseton

Page 105: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Cara : Penambahan larutan sedikit demi sedikit, dan apabila perlu, penguapan solven

pada temperatur kamar

8. Pencetakan cap (Printing)

Tablet yang disalut gula selanjutnya diberi identitas dengan suatu nama produk, kekuatan dosis

atau logo perusahaan, hal ini harus dilakukan dengan suatu proses penstempelan. Secara khas,

penstempelan demikian meliputi penerapan tinta bercap farmaseutik pada permukaan tablet

yang disalut

Alat : offset rotoggravure.

Cara : Penstempelan sebelum pemolesan memungkinkan tinta dapat melekat lebih kuat

pada permukaan tablet, tetapi tulisan dapat hilang karena karena sentuhan atau gesekan

pelarut organik selma proses pemolesan. Penstempelan setelah pemolesan dapat dihindari

masalah penggosokan cap selama pemolesan, tetapi tinta tidak akan melekat dengan baik pada

permukaan tablet yang dilapisi malam. Adhesi tinta stempel dapat ditingkatkan dengan

penerapan larutan dasar pencetak dari selak yang di modifikasi sebelum penstempelan.

Evaluasi tablet salut

permeabilitas Uap air

tes Adhesi dengan tester strength-tesile

diametral kekuatan tablet salut: suhu dan kelembaban juga dapat

menyebabkan cacat Film,kuantifikasi kekasaran permukaan film dan

keseragaman warna, massa varians dari tablet dilapisi

In process Control

Keseragaman bobot dengan Single pan electronic balance

http://www.weighing-scale.net/products/waterproof_balances.htm

Waterproof Scaless (0.1 g - 60 kg)

Manufacturers, Suppliers and Exporters

Available in tabletop and platform type. Optional IP 67 / IP68 SS Loadcell. Optional IP 67 indicator. SS 202, Stainless steel construction Optional SS 304 & SS 316 materials Complete scale washable.

Page 106: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

Electronics and loadcell totally protected from ingress of water. Ideal for super market, fisheries, meat, etc.

Models CT-1001 CT-6K1 CT-15K5 CP-30K5 CP-60K10

Capacity 1kg 6kg 15kg 30kg 60kg

Readability 0.1g 1g 5g 5g 10g

Linearity (+/-) 0.2g 2g 5g 10g 10g

Platform Size 220mm x 280mm

225mm x 280mm

220mm x 280mm

400mm x 400mm

400mmx400mm

Taring Range : Up to full capacity

Response time : 3 secs

Power Req : 90-250V, 50/60Hz, 10 Watt

Operating Temperature : 10 to 45 deg C

Kerapuhan dengan friabilator

Ketebalan tablet – tablet yang sangat tebal akan berpengaruh pada pengemasan kedalam

blister Waktu hancur dengan disintegration time

Tablet disimpan pada suhu 300C dengan kelembapan relatif 70%

Page 107: 76457725 Makalah Tablet Salut Gula

DAFTAR PUSTAKA

Charles J.P Siregar. 2010. Teknologi Farmasi Sediaan Tablet Dasar-dasar Praktis. Jakarta: EGC

Rima Elfitra. 2009. Laporan Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri PT.Prafa Citereup-Bogor,

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14428/1/09E02316.pdf

diakses pada tanggal 10 Nopember 2011 pukul 23:50

Ainul Mardiah. 2008. Laporan Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri PT.Kimia Farma (Tbk), Plant

Jakarta, http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14359/1/08E00391.pdf diakses pada

tanggal 10 Nopember 2011 pukul 23:50

Zulfikar. 2008. Tugas Khusus Praktek Kerja Profesi Farmasi Industri Lembaga Farmasi Angkatan Udara

Drs. Roostyan Effendi, Apt. Bandung,

http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/14307/1/08E00018.pdf diakses pada tanggal 18

Nopember 2011 pukul 08.59

Neelam D. Kamble, Prafulla S.Chaudhari, Dr. Rajesh J. Oswal, Sandip S. Kshirsagar, Rishikesh V Antre. 2011. international in tablet coating technology: A review http://www.ijabpt.com/pdf/27036-II-JSPM-Neelam%20Kamble%5B1%5D.pdf , diakses pada tanggal 18 Nopember 2011 pukul 09.04