VALIDASI PROSES TERKAIT KONDISI STERILLaboratorium Farmasetika Jurusan Farmasi FKIK Unsoed**

Validasi proses terkait kondisi sterilPengertian validasiTahapan validasi

**

Validasi Prinsip dasar pemastian mutu (Quality Assurance):Mutu, keamanan, kemanjuranMutu tidak ditentukan hasil uji produk akhirProses harus terkendaliDefinisi:Pengadaan bukti terdokumentasi bahwa suatu sistem bekerja sesuai rencana (yang ditetapkan)

**

Validasi Definisi (Indonesia/Asean):Merupakan suatu tindakan pembuktian dengan cara sesuai bahwa tiap bahan, proses, prosedur, kegiatan, sistem, perlengkapan, atau mekanisme yang digunakan dalam produksi dan pengawasan akan senantiasa mencapai hasil yang diinginkan

Definisi (WHO guideline):The collection and evaluation of data, beginning at the process development stage and continuing through the production phase, which ensure that the manufacturing processes including equipment, buildings, personnel, and materials- are capable of achieving the intended results on a consistent and continuous basis.

**

Yang perlu disadari:Validasi tidak membuat suatu proses menjadi lebih baikValidasi memberi bukti bahwa suatu proses: telah (atau tidak) dibuat dengan baik terkendaliProses yang tidak baik tidak dapat divalidasiYang dibutuhkan dalam validasi:Kerjasama tim ahli (experts)Anggaran (budget)Perencanaan yang seksama (planning)

**

Ruang lingkup validasi**Proses produksiData kinerja produk

Input

Rancangan produkBahan awalBangunan & fasilitas, sistem sarana penunjang (kritis), alat produksi/uji:Rancang bangun & kinerjaPembersihanKalibrasi

ProtapKegiatan

Tahapan produksi

Metode pengujian

Penyimpanan/distribusi

ProtapOutput

Produk akhirSesuai tujuan penggunaan?Sesuai keinginan konsumen?

Protap

Ruang lingkup validasiProses penunjangPersonalia (pelatihan, kualifikasi)Pengendalian perubahan (change control)Validasi ulang (revalidasi)**KualifikasiSuatu sistem harus dikualifikasi agar berfungsi dalam proses yang tervalidasiSuatu sistem dan/atau alat harus dikualifikasi

Tahapan ValidasiKualifikasi Rancangan (Design Qualification)Proses melengkapi dan mendokumentasi kajian rancangan (design review) untuk meyakinkan bahwa seluruh aspek mutu telah dipertimbangkan dan dikaji pada tahap perancangan

Kualifikasi Instalasi (Installation Qualification)Proses pemeriksaan instalasi untuk memastikan bahwa seluruh komponen memenuhi persyaratan yang ditetapkan dan telah dipasang secara tepat, kemudian bagaimana informasi terebut dicatat

**

Tahapan ValidasiKualifikasi Operasional (Operational Qualification)Proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, dan memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan pada rentang operasional dan bagaimana cara pengujiannya

Kualifikasi Kinerja (Performance Qualification)Proses pengujian untuk memastikan bahwa masing-masing komponen/sistem dan/atau kombinasi sistem tersebut berfungsi sesuai rancangan, memenuhi kriteria kinerja yang ditetapkan, dan menghasilkan produk yang diinginkan secara konsisten dan berkesinambungan, serta bagaimana informasi tersebut dicatat.

**

Pendekatan ValidasiProspective validation (validasi prospektif)Berdasarkan protokol validasi yang sudah dirancang sebelumnya- sebelum produk dipasarkan- untuk produk-produk baruConcurrent validationBerdasarkan data yang diperoleh selama proses terkini- produksi rutin (sudah berjalan tapi belum pernah divalidasi)

**

Pendekatan ValidasiRetrospective validation (validasi retrospektif)Berdasarkan kajian dan analisis data historis

Revalidation (validasi ulang)Berdasarkan kajian data pengulangan validasi- periodik- perubahan signifikan**

Tujuan ValidasiPemastian mutu (Assurance of quality)Penghematan biaya (cost reduction)Pengurangan waktu sterilisasi biaya energiPeningkatan produktivitas mesin capital savingPeningkatan rendemen produk retur berkurangPenurunan jumlah kerusakan mesinPeningkatan reputasi pabrik gaji karyawan naikPeraturan pemerintah (government regulation)**

Jenis Dokumen ValidasiRencana induk validasi (RIV)Dokumen yang menyajikan informasi mengenai program kerja validasi secara menyeluruh merupakan peta kegiatan validasi di suatu perusahaanProtokol validasiDokumen yang menguraikan metode kegiatan yang akan dilaksanakan dalam rangka validasi suatu sistem atau proses, termasuk metode pengujian dan kriteria penerimaan atas hasil validasiLaporan validasi**

Laporan validasiJudulIdentitas alat/sistem/proses yang divalidasi beserta tanggalKesimpulanUraian singkat hasil validasiProsedurSebutkan protokol (dilampirkan)HasilSebutkan laporan pengujian (dilampirkan)Disposisi/keputusanKesimpulan akhir mengenai validasi yang dilaksanakan: diluluskan/ditolakTanda tangan otorisasiTim validasi, QA/QC**

Dokumen validasi**RIVProtokol Laporan validasiLembar kerjaLampiran dataProtapRujukan

VALIDASI PEMBERSIHAN (CLEANING VALIDATION)Tujuan: untuk memberikan bukti tertulis dan terdokumentasi bahwa:Cara pembersihan yang digunakan tepat dan dapat dilakukan berulang-ulang (reliable & reproducible)Peralatan/mesin yang dicuci tidak terdapat pengaruh yang negatif karena efek pencucianOperator/pelaksana yang melakukan pencucian kompeten, mengikuti prosedur pembersihan dan peralatan pembersihan yang sudah ditentukanCara pencucian menghasilkan tingkat kebersihan yang sudah ditetapkan. Misal: sisa residu, kadar kontaminan, dll.**

Mengapa prosedur pembersihan harus divalidasi?Peralatan digunakan untuk bermacam-macam produkMeningkatnya kontak permukaan antara bahan dengan alat/mesinTuntutan c-GMP (current Good Manufacturing Practice)**

Bagaimana cara pelaksanaan validasi pembersihan?Pemilihan prosedur (protap) sanitasi yang diujiPembuatan protokol validasiPenetapan metode pengambilan sampelPembuatan lembar kerja (worksheet) validasiPelaksanaan validasiPengujian sampelPenentuan kriteria (batas) penerimaanMembuat kesimpulanPembuatan laporan validasi**

Penetapan prosedur pembersihan (bekas produk/active substance) yang divalidasiBahan-bahan yang sulit dibersihkan (dari pengalaman)Produk-produk yang memiliki tingkat kelarutan burukProduk-produk yang mengandung bahan yang sangat toksik, karsinogenik, mutagenik, teratogenik, dll.Untuk bahan yang sama, dipilih yang memiliki dosis yang lebih tinggi**

Kriteria alat/mesin yang divalidasiPeralatan/mesin baruUntuk mesin yang sama (merk, jenis/tipe) hanya salah satu yang harus divalidasiJika dalam proses menggunakan rangkaian mesin yang berbeda secara berkelanjutan (in line machine), masing-masing mesin harus tetap divalidasi secara terpisah.Jika rangkaian mesin merupakan kombinasi mesin yang permanen, validasi dapat dilaksanakan secara bersama-sama.**

Hal-hal lain yang perlu diperhatikanDesain peralatan (apakah banyak pipa-pipa, apakah ada kesulitan untuk melakukan sampling, lekukan-lekukan, dsb)Teknik sampling (metode pengambilan sampel): swab test, rinse sampling atau placebo samplingJumlah titik sampling, lokasi sampling, kontaminasi sampel, dll.Formulasi: cairan, serbuk, aseptik, steril, eksipien, dll.**

Metode pengambilan sampel metode apus (swab sampling method)Pengambilan sampel dengan cara apus umumnya menggunakan bahan apus (swab material) yang dibasahi dengan pelarut yang langsung dapat menyerap residu dari permukaan alat.Bahan yang digunakan untuk sampling harus:Kompatibel dengan pelarut & metode analisisnyaTidak ada sisa-sisa serat yang mengganggu analisisUkuran harus disesuaikan dengan area samplingnya

**

metode apusPelarut harus:Disesuaikan dengan spesifikasi bahan yang diperiksaTidak mempengaruhi stabilitas bahan yang diujiSebelum dilakukan validasi, harus dilakukan pemeriksaan/uji penemuan kembali (recovery test) dengan larutan yang diketahui kadarnya.

**

Metode pembilasan akhir (rinse sampling method)Umumnya dilakukan untuk alat/mesin yang sulit dijangkau dengan cara apus (banyak pipa-pipa, lekukan, dll)Pelarut (bilasan akhir) dapat digunakan pelarut organik (metanol, alkohol) atau hanya aqua demineralisata, pelarut kemudian ditampung dan dianalisisKelebihan: jika dilakukan dengan benar, hasil pemeriksaan mencerminkan kondisi seluruh permukaan alatKekurangan: ada kemungkinan tidak seluruh sisa bahan (residu) larut dalam bahan pelarut sehingga residu tidak dapat terdeteksi.**

Metode dengan menggunakan placeboDilakukan dengan cara pengolahan produk yang bersangkutan tanpa bahan aktif dengan peralatan yang sudah dibersihkan kemudian dianalisisTidak disarankan karena tidak reproducible.**

Metode analisis (pemeriksaan)Metode analisis yang digunakan untuk pemeriksaan sisa residu HARUS sudah divalidasiSpesifik untuk bahan yang diperiksaCukup sensitif untuk mendeteksi sisa residuAlat yang dipakai: HPLC (disarankan, tetapi biaya pemeriksaan mahal; spektro UV/Vis, dan KLT (biaya lebih murah)Pemeriksaan lain: pH, konduktivitas, kejernihan, sisa detergent.**

Penentuan total residuDengan cara menjumlahkan sisa residu dari semua bagianMengkonversikan jumlah total residu dari sisa residu yang disamplingJika tidak ada residu yang terdeteksi, perhitungan sisa residu menggunakan limit of detection.**

Kriteria penerimaan (acceptance criteria)Penentuan risiko terjadinya kontaminasi silang (cross-contamination) dengan worst case scenario:Seluruh sisa residu akan diterima (tercampur) oleh produk berikutnyaSisa residu akan tercampur secara homogen pada produk selanjutnyaTIEL (Toxicological Insignificant Exposure Level) atau dosis terapetik terkecil per hari sebagai bahan perhitungan.**

Acceptance criteriaKriteria dosis cemaran bahan aktif tidak lebih dari 0,001 x dosis harian maksimal per hari dari produk selanjutnyaKriteria ppm produk berikutnya mengandung tidak lebih dari 10 ppm cemaran produk sebelumnyaBersih secara visual pada alat yang telah dibersihkan, tidak terlihat secara visual adanya sisa produk sebelumnya.**

**