2014

Karsinogenesis: Dasar Molekular Pembentukan

Kanker• Oncogen: gen yang produknya berkaitan dengan

terjadinya transformasi neoplastik (genes that promotes autonomous cell growth in cancer cells)

• Prinsip fundamental:– Dasar karsinogenesis adalah adanya kerusakan

genetik nonlethal pada sel. Kerusakan genetik ini dapat karena pengaruh lingkungan atau herediter.

– Tumor merupakan hasil dari proliferasi klonal single cell yang telah mengalami kerusakan genetik.

• Terdapat 3 golongan gen pengatur pertumbuhan:

– Pencetus pertumbuhan --- protooncogen (protoncogen mengalami mutasi menjadi oncogenes)

– Penghambat pertumbuhan --- tumor supressor genes / antioncogenes

– Pengatur apoptosisKetiga golongan gen ini merupakan target utama kerusakan genetik.

• Selain ke-3 gen diatas, terdapat gen lain yang juga penting yaitu: gen yang mengatur perbaikan kerusakan DNA (DNA repair genes).Kerusakan pada DNA repair genes --- mutasi gen tidak dapat diperbaiki --- transformasi neoplastik.

• Karsinogenesis merupakan multistep process pada level phenotype maupun genetik.

TAHAPAN ONKOGENESIS

PROTO PROTO ONKOGENONKOGEN

PROTEIN PROTEIN NORMALNORMAL

SEL SEL NORMALNORMAL

INISIASIINISIASI INITIATED INITIATED CELLCELL

PROMOSIPROMOSI SEL SEL DISPLASIADISPLASIA

PROGREPROGRESISI

onkogenonkogen ONKOPROTEINONKOPROTEIN SEL SEL KANKERKANKER

TAHAPAN KARSINOGENESIS

• TAHAP INISIASI:Dipicu oleh insiator (bahan yg mampu menyebabkan mutasi gen) initiated cellsSel-sel masih mirip dg sel normal

• TAHAP PROMOSIInitiated cells dipicu oleh promotor (terus menerus/berulang) transformed cells. Perubahan informasi genetik, sintesis DNA, replikasi meningkat lesi insitu.

TAHAPAN KARSINOGENESIS

• TAHAP PROGRESI– Perubahan Protoonkogen menjadi onkogen

onkoprotein– Perubahan fenotip: klinik terdpt benjolan

(tumor)– Perubahan karyotip kromosom

• TAHAP INVASI & METASTASISSel tumor infiltrasi & menyebar hematogen dan limfogen

Skema dasar molekuler terjadinya kanker:

Karsinogenesis

Agen penyebab : Kimia Radiasi Viral Nutrisional Hormonal Genetik

1.Karsinogen Kimia

• Karsinogen kimia sangat beragam, termasuk bahan kimia natural maupun synthetic.

• Karsinogen kimia dapat secara langsung (direct) menyebabkan kanker.

• Kebanyakan karsinogen kimia bersifat tidak langsung (indirect) --- disebut procarcinogens --- perlu perubahan metabolik untuk menjadi bahan aktif (ultimate carcionogens) --- menyebabkan kanker

• Beberapa karsinogen kimia dapat bekerja sama dengan karsinogen lain dalam menimbulkan kanker.

• Direct-acting agents– Tidak membutuhkan perubahan metabolik.– Golongan alkylating: Obat2 Kemoterapi

(cyclophosphamide, chlorambucil, dll)– Golongan acylating: dimethylcarbamyl chloride.

• Indirect acting agents (procarcinogens)– Membutuhkan perubahan metabolik sebelum menjadi

aktif– Hydrocarbon polycyclic aromatic (HPA):

dimetabolisir oleh p450-dependent-oxydase menjadi gugus elektrofil yang bereaksi dg. asam nukleat DNA --- mutasi.

– Gol. Aromatic amines, zat pewarna azo:dimetabolisir dihepar menjadi 1-hydroxy 2-naftylamin dan dihidrolisis di buli2 --- menyebabkan kanker buli2.

• Karsinogenesis kimia memerlukan 2 tahap :Tahap inisiasi dan tahap promosi.

– Tahap inisiasi :perubahan metabolik menjadi gugus yang bereaksi dengan DNA --- pecah, mutasi– tetap.

– Tahap promosi :promotor merangsang proliferasi klonal sel yang telah diinisiasi dan mengubah cara diferensiasi serta maturasi ---- sel permanent.

Skema chemical carcionogenesis:

2.Karsinogen Radiasi• Sumber radiasi:

– Sinar ultra-violet (matahari)– Sinar X– nuklear

• Sinar UV: dapat menyebab kanker kulit (melanoma, basalioma, squamous cell ca). Efek sinar UV pada sel:– Inaktifasi enzim, perubahan protein– Induksi mutasi

Sinar UV --- pembentukan pyrimidine dimer pada DNA --- kerusakan DNA (NER) --- gangguan DNA repair --- kanker.

• Nuklear (Hiroshima & Nagasaki): menyebabkan leukemi. Mekanisme: radiasi – kerusakan makromolekul/ interaksi cairan sel --- radikal bebas --- perubahan ikatan2 kimia --- inaktifasi enzym, perubahan protein, fragmentasi kromosom/ translokasi/ point mutasi.

3.Karsinogen Agen Biologik• Virus oncogenic:

– RNA virus– DNA virus

• Virus RNA– Human T-cell Leukemia Virus Type 1 – menyebabkan

T cell leukemia / lymphoma.mekanisme: infeksi HTLV-1 (TAX)--- stimulasi proliferasi sel limfosit T--- mutasi --- proliferasi klonal sel T.

• Virus DNA:– Human Papilloma Virus (HPV)

• Tipe 1,2,4,7 – menyebabkan squamous papilloma (warts).• Tipe 6,11 – menyebabkan genital warts• Tipe 16, 18, 31 – menyebabkan ca. cervix

– Epstein-Barr Virus (EBV)• menyebabkan: limfoma Burkit, Hodgkin’s disesase,

carcinoma nasofaring.

– Hepatitis B Virus (HBV)• Menyebabkan Hepatocellular carcinoma

– Human Herpes Virus 8 (HHV-8) • menyebabkan Kaposi sarcoma

• Mekanisme karsinogenesis virus DNA :– Integrasi DNA virus ke dalam sel host

Skema karsinogenesis virus

DNA (contoh: EBV --- limfoma Burkit)- didahului oleh

integrasi virus pada sel host- mutasi

- pertumbuhan neoplastik

• Helicobacter Pylori (HP)– Bukan virus, tetapi suatu bakteri.– Menyebabkan infeksi lambung & ulkus

lambung (peptic ulcer)– Berhubungan dengan terjadi ca. lambung &

limfoma lambung.– Mekanisme:

• Infeksi HP (CagA)--- gatritis kronis --- gastric atrophy --- intestinal metaplasia --- dysplasia --- ca. lambung.

• Infeksi HP --- gastritis kronis --- proliferasi folikel limfoid pada mukosa --- proliferasi sel limfosit B --- limfoma lambung.

Karsinogenesis Agen Penyebab 4 – Nutrisional

Beberapa praduga : Diet Rendah Serat dengan Ca Colon Diet Tinggi Lemak dengan Breast ca Daun pohon pinang dengan Oral ca

Karsinogenesis Agen Penyebab

5 – Hormonal Tipe

Induksi Neoplasma oleh Hormon Hormon yang menginduksi Neoplasma :

Estrogen – breast ca Diethylstilbestrol (DES) – Ca vaginal dan

Ca uterus

Karsinogenesis Agen Penyebab 6 - Genetik

Retinoblastoma Wilm’s tumor Lain :

Neurofibromatosis Multiple endocrine adenomatosis (MEN) Familial polyposis coli Nevoid basal cell carcinoma syndrome

Breast CA Colon CA

Patogenesis

Faktor paparankimia ,radiasi ,virus

Perubahan genome dari sel somatik

Aktivasi growth promoting oncogenes

Inaktivasi gen supressor kanker

Terekspresi pada gen yang terkena Kehilangan bentuk gen normal

MALIGNANT NEOPLSM

Genetik

Pertahanan Tubuh Terhadap Tumor (tumor immunity)

• Malignant transformation --- terjadi perubahan genetik sel sehingga menghasilkan perubahan ekspresi protein – dikenal sebagai non self oleh sistem imun.

• Immune surveilance: fungsi normal sistem imun untuk mengenali dan mendestruksi suatu sel tumor yang bersifat non self.

• Kanker terjadi karena immune surveilance tidak sempurna.

Antitumor Effector Mechanisms

• Pertahanan tubuh terhadap tumor:– Sel T sitotoksik– Natural Killer (NK)

cell– Makrofag– Sistem imun

humoral

• Sel T sitotoksik (cytotoxic T lymphocytes)– Berperan terutama pada virus-associated tumor, seperti Burkit

limfoma (EBV), squamous cell ca cervix (HPV).• Natural Killer cells

– NK cells adalah limfosit yang mampu menghancurkan sel tumor tanpa didahului oleh sensitisasi

– Merupakan pertahanan pertama tubuh terhadap sel tumor– Dapat memicu terjadinya antibody-dependent cellular

cytotoxicity.• Macrophages

– Makrofag yang teraktivasi akan menunjukkan sitotoksisitas selektif terhadap sel tumor.

– Mekanisme: melalui produksi metabolit oksigen reaktif atau melalui sekresi tumor necrosis factor (TNF).

• Humoral mechanism– Aktifasi complememnt– Induksi antibody-dependent cytotoxicity oleh NK cells.