NEUROBLASTOMA

Oleh

Berliani Hijriawati

Dosen Pembimbing

dr.Nunik Agustriani, Sp.B, Sp.BA

BAGIAN/SMF BEDAH ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS GADJAH MADA

RS. DR. SARDJITO

YOGYAKARTA

2013

HALAMAN PENGESAHAN

Referat

NEUROBLASTOMA

Oleh :

Berliani Hijriawati

Telah dibacakan pada Forum Pertemuan Ilmiah Mingguan Bagian Ilmu Bedah Anak

Pada tanggal:

____________________________

Dosen Pembimbing :

dr.Nunik Agustriani, Sp.B, Sp.BA

BAGIAN/SMF BEDAH ANAK

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS GADJAH MADA

RS. DR. SARDJITO

YOGYAKARTA

2013

NEUROBLASTOMA Definisi Neuroblastoma adalah tumor neuroblastik dari sel neural crest primordial yang

terdapat disepanjang sistem saraf simpatis. Neuroblastoma adalah malignancy solid

ekstrakranial yang paling umum pada kanak kanak dan tumor malignant yang paling umum pada pasien usia lebih muda dari umur 1 tahun. Selain itu, neuroblastoma mewakili 7%

sampai 10% dari semua keganasan didiagnosis pada pasien anak-anak lebih muda dari 15

tahun dan bertanggung jawab untuk sekitar 15% dari semua kematian kanker pediatrik.

Namun, neuroblastoma adalah penyakit heterogen. Tumor dapat regresi spontan atau matur,

atau dapat sangat agresif, malignant fenotip. Presentasi neuroblastoma tergantung dari lokasi

anatomis di sistem saraf simpatis dimana tumor primer berkembang dan status metastase.

Neuroblastoma ini merupakan tumor yang paling sering pada dekade awal kehidupan, sekitar

80% pada anak-anak dibawah usia 4 tahun1.

Penyakit lokal berkaitan dengan sistem saraf simpatis, mencapai dasar tengkorak

sampai pelvis. Presentasi yang paling umum adalah massa abdomen, dengan 35% kasus yang

timbul dari sel adrenergik pada medulla adrenal, 35% pada ganglia paraspinal, 20% pada

mediastinum posterior, dan 5% pada pelvis dan 5% dileher2.

Epidemiologi Ini pada umumnya merupakan tumor solid pada anak kurang dari 4 tahun.

Insidensinya neuroblastoma 10,5/juta anak dibawah umur 15 tahun. Usia rata-rata yang

ditunjukkan adalah 23 bulan, dengan puncaknya 0-4 tahun. Umumnya terjadi pada laki-laki

daripada perempuan (1,2:1), tidak ada predileksi ras atau geografi. Merupakan penyakit

familial2.

Embriologi Glandula adrenal berkembang dari dua sel yang asalnya berbeda. Kortek adrenal dibentuk

dari sel yang berasal dari mesoderm sedangkan medula adrenal berkembang dari sel neural

crest. Sel neural crest dibentuk dari migrasi ventrolateral dari sel neuro-ectodermal yang

berasal dari tabung saraf sekitar minggu ke 3 perkembangan. Sel neural crest ini dibagi

menjadi 2 kelompok sel yang menimbulkan ganglia sensoris dari kranial dan saraf tulang

belakang serta migrasi ke berbagai posisi lain dalam tubuh untuk menimbulkan melanosit dan

ganglia simpatik. Kortek adrenal dibentuk pertama, biasanya selama minggu ke 6

perkembangan. Minggu ke 7 sel neural crest dari ganglia simpatik bermigrasi membentuk

massa pada sisi medial dari perkembangan kortek. Selama beberapa bulan berikutnya sampai

kelahiran janin, korteks akan tumbuh dan berdiferensiasi mengelilingi sekitar massa sel

puncak saraf. Ketika mereka dikelilingi, sel-sel diferensiasi ke dalam sel-sel sekretori dari

medula adrenal. Pada sekitar usia 1 tahun akhir dari pembentukan glandula adrenal

menunjukkan 3 lapisan korteks adrenal mengelilingi sel matur dari medulla adrenal3.

Gambar 1. Alur diferensiasi sel neural crest

Patologi Neuroblastoma adalah tumor embrional dari sistem saraf simpatis. Tumor ini muncul

selama fetal atau kehidupan awal postnatal dari sel sympathetic (sympathogonia) berasal dari

neural crest. Secara histologi,gambaran dari neuroblastoma tidak spesifik, sel tumor bulat

biru kecil dengan sel-sel yang seragam, dengan inti hiperkromatik padat dan sitoplasma

minimal. Menurut klasifikasi International Neuroblastoma Pathology Classification System

(INPC), tumor diklasifikasikan baik dan kurang baik, tergantung pada derajat diferensiasi

neuroblast, berisi Schwannian stroma, indeks mitosis-karyorrhexis, dan usia saat diagnosis4.

Gambar 1. Karakteristik gambaran histologi dari neuroblastoma

Klasifikasi Pada tahun 1984, Shimada dan rekan pertama kali mengembangkan klasifikasi age-

linked sistem dari tumor neuroblastik berdasarkan morfologi tumor yang dibagi kelompok

menurut prognosis yaitu histologi baik dan histologi tidak baik. Sistem Klasifikasi Shimada

berdasarkan

1. Mitosis karyorexis indeks (MKI)

2. Umur anak

3. Derajat diferensiasi

4. Stroma rich atau stroma poor

Prognosis baik meliputi infant, low MKI, stroma rich tumor, tumor diferensiasi baik atau

tumor dengan diferensiasi derajat campuran5.

MKI didefinisikan jumlah sel tumor yang mitosis atau karyorrhexis per 5000 sel

neuroblastik (low MKI < 100 sel, intermediate 100-200 sel, high>200 sel)

Biologi Molekuler Isi DNA

Sel manusia normal berisi 2 copy masing-masing 23 kromosom. Sel diploid normal

mempunyai 46 kromosom. Mayoritas (55%) dari neuroblastoma primer adalah triploid atau

near triploid/hyperdiploid dan berisi antara 58 dan 80 kromosom. Sisanya (45%) adalah near diploid (35-57 kromosom) atau near-tetraploid (81-103 kromosom). DNA index dari tumor adalah rasio dari jumlah kromosom yaitu diploid kromosom (46), dengan DNA index

1, sel near triploid mempunyai DNA index 1,26-1,76.4

Amplifikasi MYCN

MYCN onkogen menghasilkan onkoprotein, yang merupakan faktor transkripsi yang

mungkin menyebabkan pertumbuhan tidak teratur saat ekspresi berlebihan. Amplifikasi

MYCN (>10 copi/sel) dihubungkan dengan metastasis penyakit, perkembangan penyakit

yang cepat dan hasil yang buruk dan sebagai penanda prognostik melebihi semua tanda

sitogenetik lainnya. Amplifikasi berasal dari lengan distal dari kromosom 2 (2p24) dan diisi

MYCN proto-onkogen. MYCN berhubungan dengan nukleus protein dalam perkembangan

sistem saraf dan jaringan lain. Target ekspresi MYCN adalah perkembangan neuroblastoma.

Secara keseluruhan, 25% neuroblastoma pada anak mempunyai amplifikasi MYCN,

40% dengan penyakit advance tetapi hanya 5-10% dengan penyakit low stage. Pasien dengan

amplifikasi MYCN diterapi secara intensif dengan strategi multimodalitas apapun luasnya

penyakit dan terlepas dari usia.4

Perubahan kromosom

Perilaku tumor yang agresif dapat dikaitkan dengan penghapusan kromosom 1p36.3

atau 11q23.

Gejala klinis Pasien dengan neuroblastoma biasanya menunjukkan gejala dan tanda menurut lokasi

primer dan perluasan dari penyakit, meskipun sering asimptomatik. Karena 75% dari

neuroblastoma terjadi pada kavum abdomen (50% pada glandula adrenal, 25% di

retroperitoneum), massa abdomen dideteksi saat pemeriksaan fisik, dengan keluhan nyeri

perut. Lokasi primer yang lain termasuk mediatinum posterior (20%), regio cervical (1%),

dan pelvis (4%). Distress respirasi atau disfagia mungkin refleksi dari tumor regio toraks.

Perubahan defekasi dan buang air kecil disebabkan kompresi dari spinal cord dari tumor

paraspinal. Tumor pada leher atau toraks bagian atas dapat menyebabkan Horner sindrom

(ptosis,miosis dan anhidrosis), enophtalmus, dan heterochromia iris. Ataksia cerebral akut

diobservasi, ditandai sindrom dancing eye, opsoklonus, myoclonus dan chaotic nistagmus.

Dua sampai tiga kasus terjadi pada bayi dengan tumor primer di mediastinum. Tanda dan

gejala lain akibat dari sekresi katekolamin dan vasoactive intestinal polypeptide meliputi

diare, penurunan berat badan, dan hipertensi.2,4

Penyebaran neuroblastoma menurut umur dan stadium tampak pada tabel 3. Lebih

dari 40% pasien dengan penyakit metastase. Pada pasien yang lebih tua, neuroblastoma

mempunyai pola metastasis penyakit ke bone marrow, limfonodi, dan tulang. Manifestasi

metastase ke tulang (nyeri tulang) atau anemia (infiltrasi bone marrow). Otak, spinal cord,

jantung, paru-paru merupakan lokasi yang jarang untuk metastasis. Metastasis juga

dihubungkan dengan racoon eyes, hasil dari penyebaran plexux vena retro-orbital

Diagnosis

Laboratorium

Lactate Dehydrogenase Walaupun tidak spesifik,serum lactate dehydrogenase (LDH) dapat menentukan signifikansi

prognostik. Nilai serum LDH yang tinggi menandai aktivitas proliferasi atau luasnya tumor.

Nilai LDH > 1500 IU/L dihubungkan dengan prognosis yang buruk. LDH dapat digunakan

untuk monitor aktivitas penyakit atau respon terapi.4

Ferritin Nilai yang tinggi dari serum ferritin (>150 ng/mL) juga merupakan gambaran besarnya tumor

atau cepatnya pembesaran tumor. Peningkatan serum feritin sering pada stadium advance dan

mengindikasikan prognosis yang buruk. Nilai ini sering kembali normal selama remisi

klinis.4

Neuron Spesific Enolase Neuron spesific Enolase (NSE) adalah suatu isoenzim enolase glikolitik dan terdapat didalam

neuron pada jaringan saraf pusat dan perifer. Pada neuroblastoma, NSE berasal dari jaringan

tumor dan nilai level serum biasanya berhubungan erat dengan kondisi klinis pasien.

Sayangnya nilai yang tinggi pada NSE, tidak selalu spesifik untuk neuroblastoma, dan bisa

juga terdapat pada pasien dengan tumor wilms, limfoma, hepatoma. Batas nilai teratas untuk

serum NSE berkisar 14.6 ng/mL. Kadar NSE paling tinggi terdapat pada neuroblastoma yang

meluas dan sudah metastasis, dibandingkan pada yang terlokalisir. Nilai serum yang lebih

tinggi dari 100ng/mL, biasanya berhubungan dengan stadium lanjut yang memiliki

prognostik buruk.4

Katekolamin dan Metabolitnya Ketika sel-sel neuroblast yang berasal dari neural crest ini berubah bentuk menjadi

neoplastik, mereka ditandai dengan tidak sempurnanya sintesis dari katekolamin dan

prekursornya, seperti epinefrin (E), norepinefrin (NE), 3,4 dihydroxyphenilalanine (DOPA)

dan dopamin (DA), dan juga metabolitnya seperti vanillymaandellic acid (VMA),

homovanillic acid (HVA), methoxydopamine (MDA), dan methanephrine (MN),

normethanephrine (NME) dan 3 methoxytyramine (3MT). Neuroblastoma kekurangan enzim

phenylethanolamine N-methyltranferase, yang mengubah noreepinefrin menjadi epinefrin.

Sel-sel neuroblastoma tidak memiliki kantong-kantong penyimpanan katekolamin, seperti

layaknya sel-sel normal, sehingga katekolamin ini dilepaskan kedalam sirkulasi yang secara

cepat mengalami degradasi menjadi VMA dan HVA. VMA dan HVA dapat dinilai dari urin,

dan keduanya sangat berguna untuk diagnosis dan memonitor aktivitas penyakit.1

Hasil metabolit katekolamin urin meningkat 90-95% pada pasien neuroblastoma.

Biasanya nilai urin tampung 24 jam dinilai, tetapi saat ini, urin sewaktu dengan menggunakan

sensitivitas assay dapat juga digunakan dan memiliki sensitivitas yang sejajar. Nilai normal

untuk VMA dalam urin 0.35 mmol/24 jam, sedangkan nilai normal untuk HVA dalam urin

adalah 0,40 mmol/24 jam.

Sayangnya, katekolamin dan metabolitnya ini, sangat tidak mungkin mendeteksi adanya

kekambuhan selama perawatan pasien neuroblastoma yang sedang diterapi. Pada beberapa

kasus dengan diagnosis kekambuhan, metabolit-metabolit ini hanya meningkat 55%, jika

dibandingkan saat awal presentasi, lebih dari 90% sensitifitasnya. Oleh karena itu, adanya

relaps penyakit ini atau perkembangannya, tidak dapat dideteksi secara reliable hanya dengan

petanda tumor saja. 1

Pemeriksaan Radiologi

Radiography Rontgen dada dapat digunakan untuk memperlihatkan massa mediastinum posterior, biasanya

neuroblastoma di toraks pada anak.

Ultrasonography Walaupun ultrasonography merupakan modalitas yang lebih sering digunakan pada penilaian

awal dari suspek massa abdomen, sensitivitas dan akurasinya kurang dibandingkan computed

tomography (CT) atau magnetic resonance imaging (MRI) untuk diagnosis neuroblastoma.

Modalitas lain biasanya digunakan setelah screening dengan USG untuk menyingkirkan

diagnosis banding. Gambaran USG neuroblastoma lesi solid, heterogen.4

Computed Tomography (CT) CT umumnya digunakan digunakan sebagai modalitas untuk evaluasi neuroblastoma. Itu

dapat menunjukkan kalsifikasi pada 85% kasus neuroblastoma. Perluasan intraspinal dari

tumor dapat dilihat pada CT dengan kontras. Secara keseluruhan, CT dengan kontras

dilaporkan akurasinya sebesar 82% dalam mendefinisikan luasnya neuroblastoma. Dengan

akurasi mendekati 97% ketika dilakukan dengan bone scan.CT Scan adalah metode yang

menggambarkan massa abdomen yang dapat dilakukan tanpa pembiusan, yang juga

menunjukkan bukti daerah invasi, bungkus vaskuler, limfadenopati, dan kalsifikasi, yang

sangat sugestif dari diagnosis, khususnya berkaitan dengan membedakan antara

neuroblastoma dan tumor wilms.4

Magnetic Resonance Imaging (MRI) MRI adalah modalitas imaging yang lebih sensitif untuk diagnosis dan staging dari

neuroblastoma. MRI lebih akurat daripada CT untuk mendeteksi penyakit stadium 4.

Sensitivitas MRI adalah 83%, sedangkan CT 43%. Spesifitas MRI 97% sedangkan CT 88%.

MRI adalah modalitas pilihan untuk menentukan keterlibatan sumsum tulang belakang.4

Scintigraphy Metaiodobenzylguanidine (MIBG) merupakan imaging pilihan untuk mengevaluasi

penyebaran ke tulang dan bone marrow oleh neuroblastoma. Isotop 123 dari I-

metaiodobenzylguanidine (123

I-MIBG) selektif diambil sel tumor mensekresi katekolamin

(ditunjukkan lebih dari 90%).4

Bone Marrow Examination Biopsi bone marrow adalah metode rutin dan penting untuk mendeteksi penyebaran bone

marrow pada neuroblastoma. Aspirasi dan biopsi harus dilakukan, meskipun kedepannya

mempunyai diagnosis yang lebih baik.untuk mengumpulkan informasi yang akurat, diambil

spesimen dari lokasi multiple direkomendasikan.

Staging Tumor Terdapat dua sistem primer yang digunakan untuk staging neuroblastoma. Klasifikasi Evans

digunakan oleh the former Children Cancer Group (CCG) dan klasifikasi St Jude Childrens Research hospital digunakan institusi POG. Klasifikasi Evans meliputi luasnya tumor, sesuai

radiography. Klasifikasi The Jude menggambarkan staging surgicopatologi, penyebaran

limfonodi. Kedua sistem staging mempunyai nilai prognosis, dibuatlah sistem yang diterima,

International Neuroblastoma Staging system (INSS). Evaluasi dari tumor primer dan

penyebaran lokasi metastasis pada INSS tergantung dari pemeriksaan imaging (CT atau

MRI).7

MIBG Scanning juga di rekomendasi untuk evaluasi awal memonitor respon terapi.

Faktor risiko dan terapi berdasarkan faktor biologi Penatalaksanaan neuroblastoma pada anak tidak hanya berdasarkan dari

stadium tetapi juga berdasar pembagian risiko sesuai klinis dan variabel biologi. Faktor

biologi yang berpengaruh saat ini adalah status MYCN, ploidy (untuk infants), klasifikasi

histopatologi.

Kelompok Risiko

Kelompok risiko Prediksi angka bertahan hidup 3 tahun

Risiko rendah >90%

Risiko sedang 70-90%

Risiko tinggi 1 tahun dan mempunyai amplifikasi MYCN, gambaran

histologi tidak baik.

Stadium 3/4/4S ,umur < 1 tahun dan amplifikasi MYCN Stadium 3 pada anak > 1 tahun dengan amplifikasi MYCN atau non MYCN amplified dan

gambaran histologi yang tidak baik.

Stadium 4 pada anak > 1 tahun

Induksi kemoterapi multiagen untuk remisi tumor, dan meningkatkan kemungkinan reseksi.

Jika respon buruk, kemoterapi lini kedua digunakan.

Pengobatan

Kelompok Risiko rendah

Semua Pasien INSS Stadium 1: 1. Pembedahan tumor primer dengan observasi kekambuhan penyakit. Event free survival

(EFS) 3 tahun sebanyak 94%, overall survival (OS) 99%.

Semua pasien dengan INSS stadium 2A, stadium 2B tanpa amplifikasi MYCN: 1. Pembedahan tumor primer tanpa kerusakan organ vital. Observasi setelah pembedahan hanya

didapatkan pasien dengan > 50% reseksi tumor primer.

2. Untuk pasien < 50%: kemoterapi 4 siklus dengan dosis sedang menggunakan carboplantin,

etoposide, cyclophosphamide, dan doxorubicin. Agen dan dosis kemoterapi terdapat pada

tabel dibawah. Protokol COG ANBL0531 menurunkan kemoterapi sampai 2 siklus. Selama 3

tahun yang bergejala 85%, keseluruhan survival 99%

Pasien dengan INSS penyakit stadium 4S: Mayoritas pasien dengan INSS stadium 4S masuk kelompok risiko rendah dengan EFS 86%

dan OS 92%

1. Mayoritas tumor 4S akan regresi spontan, meskipun pasien kurang dari 2 bulan mempunyai

insidensi tinggi gagal nafas dan disfungsi hati oleh karena infiltrasi diffuse tumor ke hati.

2. Tidak ada komplikasi yang mengancam jiwa, tidak ada indikasi pengobatan.

3. Reseksi bedah dari tumor primer biasanya tidak diperlukan, meskipun biopsi lokasi primer

atau lokasi metastasis dibutuhkan untuk kepastian karakteristik biologik

4. Kemoterapi dimanfaatkan pada pasien dengan komplikasi yang mengancam kehidupan

seperti gangguan pernafasan dan disfungsi hati berat. Penelitian menunjukkan bahwa secara

singkat ciclophosphamide oral dosis rendah (5mg/kg/hari selama 5 hari setiap 2-3 minggu)

atau sampai 4 siklus untik kemoterapi risiko sedang (siklus 1-4, tabel 22-10) sering

menginduksi remisi.

Kemoterapi harus dihentikan jika didapatkan hasil remisi sebelum mencapai 4 siklus

kemoterapi. Radioterapi dosis rendah dapat juga dimanfaatkan (150 cGy dua sampai tiga kali

di 2/3 anterior hati melalui por oblik lateral.

5. Pasien stadium 4 S dengan biologik tidak baik jarang menjadi calon untuk perawatan yang

lebih intensif.

Kelompok risiko sedang

Pengobatan

Pembedahan diindikasikan seperti yang dijelaskan dibawah modalitas pengobatan umum

sebelumnya. Tabel dibawah menjelaskan induksi kemoterapi berbagai tingkat respon dari

Pediatric Oncologi Group (POG), the Childrens Cancer Group (COG), dan the European Neuroblastoma Study Group (ENSG). Baru-baru ini COG, berdasarkan tahap klinis INSS,

umur, dan biologis meliputi MYCN, Shimada histopatologi, dan ploidi, telah

mengembangkan rejimen kemoterapi yang dirancang untuk memelihara atau meningkatkan

kelangsungan hidup untuk meminimalkan morbiditas akut dan jangka panjang. Rejimen ini

menggunakan empat agen yang paling aktif dalam neuroblastoma (carboplatin, etoposid,

siklofosfamid, dan doxorubicin).

Pasien dengan neuroblastoma berisiko sedang dan biologi yang menguntungkan

mendapatkan satu saja dari empat siklus kemoterapi, dan pasien dengan biologi tidak

menguntungkan mendapatkan dua program (delapan siklus). Masing-masing siklus diberikan

setiap 3 minggu. Untuk detail kemoterapi, sesuai dengan skema ini:

Tabel. Induksi regimen kemoterapi dan respon dari Pediatric Oncology Group, Childrens Cancer Group, dan European Neuroblastoma Study Group

Pengobatan untuk pasien berisiko sedang

Favorable Biology

Untuk anak umur < 1 tahun atau berat 12 kg, dosis kemoterapi diberikan miligram per kilogram. Masing-masing 4 siklus diberikan dengan interval 3 minggu.

1. Carboplatin 560 mg/m2 atau 18 mg/kg IV lebih dari 1 jam untuk 1 hari

2. Etoposide 120 mg/m2 atau 4 mg/kg IV lebih dari 2 jam sehari untuk 3 hari

3. Cyclophosphamide 1000 mg/m2 atau 33 mg/kg lebih dari 1 jam sehari untuk 1 hari

4. Doxorubicin 30 mg/m2

atau 1 mg/kg IV lebih dari 60 menit perhari untuk 1 hari.

Variasi obat yang diberikan:

Pengobatan untuk pasien berisiko sedang

Unfavorable Biology

Pasien ini menerima tambahan 4 siklus kemoterapi:

Kelompok risiko tinggi

Pengobatan

Pembedahan diindikasikan dilakukan dibawah modalitas pengobatan,dengan probabilitas

ketahanan hidup jangka panjang kelompok pasien kurang dari 15%. Secara keseluruh angaka

ketahanan hidup ditingkatkan menjadi 43-50% dengan penatalaksanaan yang komprehensif:

1. Induksi kemoterapi

2. Terapi konsolidasi dosis tinggi dengan stem sel autolog

3. Terapi untuk penyakit residual minimal:

a. Radiasi untuk lokasi tumor

b. Agen nonsitotoksik

Induksi kemo terapi

Karena neuroblastoma sensitif kemoterapi, tujuan induksi terapi adalah untuk mereduksi

secara maksimal pada tumor primer dan lokasi metastasis. Durasi induksi terapi pada masing-

masing protokol kira-kira 4-5 bulan.

Terapi konsolidasi

Fase terapi berikutnya adalah konsolidasi. Tujuannya untuk menghilangkan setiap tumor

yang tersiasa dengan agen sitotoksik myeloablative dan penyelamatan sel induk. 3 tahun

survival rate pada pasien yang diberikan rejimen myeloablative diikuti oleh penyelamatan

stem sel jauh lebih unggul (38-50%) dengan kemoterapi saja (15%). Hal ini terutama berlaku

untuk pasien berisiko sangat tinggi seperti usia lebih dari 1 tahun dan amplifikasi MYCN

penyakit metastasis.

Tabel. Regimen konsolidasi dan 3 tahun ketahanan hidup dari Recent Pediatric Oncology

Group, Childrens cancer group. And European Neuroblastoma Study group

Monitoring Post Operasi Monitoring rutin pasien selama mengikuti kelengkapan terapi, mendeteksi risiko kekambuhan

penyakit. Daftar yang direkomendasikan:

Faktor risiko untuk kekambuhan:

1. Kekambuhan lokal pada lokasi primer:

a. Reseksi inkomplit pada tumor primer. Pengangkatan tumor secara pembedahan pada tumor

primer penting untuk prognosis jangka panjang.

2. Kambuh pada bone marrow:

a. Sumsum tulang berisi >0,1%

b. Keterlibatan sumsum tulang pada saat diagnosis awal

3. Kambuh pada tulang:

a. Keterlibatan tulang pada saat diagnosis awal.6

Daftar Pustaka

1. Sandoval JA, Malkas LH, Hickey RJ. Clinical significance of serum biomarkers in pediatric

solid mediastinal and abdominal tumors. Int J Mol Sci 2012; 13:1126-53

2. Traunecker H, Hallet A, A review and update on neuroblastoma, Elsivier, 2011, 103-8

3. Rutigliano D.N, Quanglia, Neuroblastoma and other adrenal tumor, In: Carachi R, Grosfeld

J.L, Azmy A.F, editors. The surgery of childhood tumors, 2008,11:202-19

4. Ricafort R. Tumor markers in infancy and childhood. Pediatric in Review 2011, 306-8

5. Square R, Haider N, Neuroblastoma, Handbook of pediatric surgery, 2010,391-8

6. Lanzkowsky P, manual of pediatric hematology and oncology, 2005, 540-46

Kirimkan Ini lewat EmailBlogThis!Berbagi ke TwitterBerbagi ke Facebook