SINDROM ANTIBODI ANTIFOSFOLIPID

DEFINISI

Penyakit trombofilia autoimun yang ditandai dengan adanya antibodi antifosfolipid (antibodi antikardiolipin dan / antikoagulan lupus yang menetap (persisten) serta kejadian berulang trombosis vena/arteri, keguguran, atau trombositopenia.

Sindrom ini pertama kali diusulkan oleh Hughes dan Harris antara tahun 1983-1986, sehingga disebut juga sebagai sindrom Hughes.

Ada 3 kelas antibodi:

1. Antibodi anticardiolipin

2. Antikoagulan lupus

3. Antibodi terhadap molekul spesifik

à beta-2-glikoprotein 1 (beta 2-glikoprotein 1)

Antibodi Antifosfolipid

Didefinisikan sebagai immunoglobulin yang bereaksi dengan dinding biologis sel bagian luar yang komponen utamanya adalah fosfolipid.

Fosfatidil serin, fosfatidil inositol, asam fosfatidat, dan kardiolipin, merupakan fosfolipid yang bermuatan negatif, sedangkan fosfatidilkolin dan fosfatidil etanolamin bermuatan netral. Oleh karena kelainan tertentu maka tubuh akan membentuk zat antibodi yang kemudian akan menyerang atau merusak secara spesifik terhadap unsur fosfolipid ini, terutama fosfolipid yang bermuatan negatif.

Antifosfolipid antibodi mempunyai aktivitas prokoagulan terhadap protein C, annexin Vdan trombosit , dan menginhibisi fibrinolisis.Antibody terhadap β2-glikoprotein merupakan antibodi utama yang berperan dalam patogenesis sindroma antifosfolipid.β2-glikoprotein akan berikatan dengan fosfolipid yang bermuatan negatif dan

1

menghambat aktivitas kontak kaskade koagulasi dan konversi protrombin-trombin.β2- glikoprotein 1 berfungsi sebagai antikoagulan plasma natural, sehingga adanyaantibodi terhadap protein ini dapat merangsang terjadinya trombosis.

Faktor-faktor yang diduga berperan sebagai pencetus terbentuknya antibodi antifosfolipid adalah : Produksi antibodi natural yang berlebihan.6 Molecular mimicry sebagai akibat infeksi.6 Paparan terhadap fosfolipid selama aktivasi trombosis dan apoptosis selular.6(fosfolipid anion yang dalam keadaan normal berada intraselular mengalamiredistribusi ke kompartemen ekstraseluler).6 Peroksidase kardiolipin.6 Aktivasi trombosis dengan atau tanpa antibodi anti trombosis.6 Predisposisi genetik.

Mekanisme–mekanisme yang berperan dalam terjadinya hypercoagulable state padasindroma antifosfolipid adalah :Antikardiolipin antibodi dan β2-glikoprotein antibodi akan meningkatkan aktivasidan adesi trombosit ke endotel. Adanya aktivasi endotel vaskuler yang akan meningkatkan adesi monosit dantrombosis. Peningkatan ekspresi tissue factor pada permukaan monosit. Inhibisi aktivitas protein C, protein S dan faktor-faktor koagulasi lain. Pada penderita dengan antibodi antifosfolipid dapat ditemukan juga antibodi terhadapheparin/heparan sulfat, protrombin, platelet-activating factor,tissue-type plasminogen activator, protein S, annexin (2, IV dan V), tromboplastin, oxidizedlow density lipoprotein, trombomodulin, kininogen, factor VII, VIIa dan XII.  Antibodi terhadap heparan/heparan sulfat pada tempat ikatan dengan antitrombinIII dapat mengaktivasi koagulasi dengan cara menghambat pembentukan kompleks heparin-antitrombin-trombin. Antibodi terhadap oxidized low density lipoprotein merupakan faktor yangberperan dalam terjadinya aterosklerosis. Aktivasi komplemen melalui perlekatan aPL ke permukaan endotel dapat menimbulkan kerusakan endotel dan merangsang trombosis yang berperan dalamterjadinya kematian fetus.

2

PATOGENESIS

Teori 1.

Ikatan AAF à menginduksi aktifitas sel

Endotelà timbul up-regulation ekspresi molekul

Adhesi (Intra Celluler Adhesion Molecule-1/ICAM-1 dan Vascular Celluler Adhesion Molecule-1/VCAM-1, sekresi IL-1 à

3

Perubahan keseimbangan prostasiklin/tromboksanA2à meningkat àvasokonstriksi & agregasi trombosit àtrombosis

Teori 2.

Kerusakan endotel vaskuler akibat radikal bebas (oxidant-mediated injury of the vascular endothelium)

LDL-teroksidasi (Ox-LDL), berperan dalam proses aterosklerosis à ditangkap mak-rofag, aktifasi makrofagà inflamasi àkerusakan sel endotel

Teori 3

Ab-anticardiolipin àmemodulasi fungsi protein-terikat-fosfolipidàmempengaruhi regulasi proses koagulasi.

Beta2-glikoprotein 1 bertindak àanti-koagulan alami

Mekanisme Ab.anticardiolipin à mempengaruhi fungsi regulasi protrombin, protein C, annexin V & faktor jaringan àdlm penelitian.

TROMBOGENESIS

Trombosis dapat terjadi melalui beberapa mekanisme berikut ini :

-Antibodi antifosfolipid merupakan antagonis β2GPI mengakibatkan ekspresi berlebihan PL-A2.

-Antibodi antifosfolipid merupakan antagonis Anneksin V mengakibatkan ekspresi berlebihan PL-A2.

-Antibodi antifosfolipid merupakan antagonis trombomodulin, sehingga secara tidak langsung antibodi antifospolipid menghambat aktivasi protein C.

-Antibodi antifosfolipid secara langsung menginaktifasi protein S sebagai kofaktor protein C.

-Antibodi antifosfolipid secara langsung menginaktivasi protein C mengakibatkan aktivitas FV dan FVIII berlebihan mengakibatkan hiperkoagulasi.

-Antibodi antifosfolipid secara langsung berinterferensi dengan autoantibodi kompleks heparin-antitrombin, mengakibatkan reseptor Fc sel imunoefektor mengekspresikan tromboplastin jaringan yang akan mengaktifasi koagulasi.

KRITERIA DIAGNOSTIK

Diagnosis APS ditegakkan dengan 1 kriteria klinis dan 1 kriteria laboratorium, sesuai dengan konsensus pada simposium internasional mengenai antibodi antifosfolipid di Sapporo, Jepang pada 10 Oktober tahun 1998.

4

I. Kriteria klinik

1. Trombosis di pembuluh darah

Terdapat satu atau lebih episoda trombosis di arteri, vena atau pembuluh darah kecil, di jaringan atau organ. Diagnosis trombosis menggunakan pemeriksaan radiologi, pemeriksaan doppler atau histopatologi.

2. Morbiditas pada kehamilan

a. Satu kali atau lebih kematian janin pada usia kehamilan 10 minggu atau lebih, tanpa ditemukan adanya kelainan morfologi janin.

b. Satu kali atau lebih terjadi persalinan prematur janin normal pada usia 34 minggu atau kurang karena preeklamsia berat /eklamsia atau insufisiensi plasenta.

c. Tiga kali atau lebih terjadi keguguran spontan pada usia kurang dari 10 minggu, tanpa disertai kelainan anatomi organ ginekologi atau tanpa kelainan hormonal ibu atau tanpa kelainan kromosom kedua orang tua.

II. Kriteria laboratorik

1. Antibodi antikardiolipin (ACA) isotipe IgG dan atau IgM, dengan kadar positif sedang (IgM 6-50 MPL unit dan IgG 15-80 GPL unit) atau kadar positif tinggi (IgM >50 MPL unit dan IgG >80 GPL unit), pada 2 kali pemeriksaan dengan jarak minimal 6 minggu, diukur dengan ELISA terstandarisasi untuk antibodi dependen β2GPI.

2. Antikoagulan lupus (LA) positif pada 2 kali pemeriksaan dengan jarak minimal 6 minggu, dideteksi menurut panduan dari The International Society on Thrombosis and Hemostasis.

KLASIFIKASI APS

Pada “The 11th International Congress on Antiphospholipid Antibodies” di Sydney, 2004, telah diusulkan klasifikasi sebagai berikut :

APS sebagai penyakit tunggal.

APS yang berhubungan dengan penyakit lain termasuk SLE.

APS katastrofa

Sebelumnya, pada “The 8th International Congress on Antiphospolipid Antibodies” di Sapporo, 1998, APS diklasifikasikan menjadi :

APS primer, jika tidak ada SLE atau kelainan autoimun lain.

APS sekunder, jika dijumpai SLE.

5

SPEKTRUM GAMBARAN KLINIS APS

Asimptomatik pada LA dan / ACA positif. Simptomatik pada LA dan / ACA positif :

-Perempuan dengan : Riwayat infertilitas primer tanpa kelainan ginekologis dan kesuburan. Riwayat keguguran. Riwayat toksemia kehamilan.

-Adanya trombosis

a) Arteri, vena, pembuluh darah kecil pada jaringan atau organ.

-Sindrom antibodi antifosfolipid katastrofa adalah kegagalan organ multisistem, sekunder terhadap trombosis/infark dan menunjukkan gambaran mikroangiopati pada pemeriksaan histologi.

Dari 1000 kasus sindroma antifosfolipid , presentasi klinis yang ditemukan adalah : Trombosis vena dalam (32%) Trombositopenia (22%)  Livido retikularis (20%)  Stroke (13%) Tromboflebitis superfisialis (9%) Emboli pulmonal (9%) Kematian fetus (8%) Transient ischemic attack (7%)

MANIFESTASI KLINISAspek klinis pada sindrom antifosfolipid dapat berupa aspek klinis seluler dan sistem. Aspek klinis seluler adalah sebagai berikut :

1. Anemia hemolitik2. Apoptosis trofoblastik, sehingga terjadi penurunan hormon hCG3. Leukopenia

Aspek klinis sistem dapat berupa perdarahan dan trombosis. Perdarahan disebabkan oleh :

1).trombositopenia, 2). PT memanjang (tromboplastin sensitif-fosfolipid inefisien), 3).aPTT memanjang (defisiensi FXIc dan /tromboplastin sensitif-fosfolipid inefisien), dan 4). Hipoprotrombinemia didapat.

Sementara trombosis disebabkan oleh :

-Apoptosis endotelial, sehingga terjadi pelepasan mikropartikel endotelial dan material adhesi.

-Trombosit teraktivasi, sehingga terjadi sticky platelet syndrome

-Keadaan hiperkoagulabilitas

-Keadaan trombofilik.

6

Trombosis terbagi 2 :

1.Trombosis pada pembuluh darah besar : NeurologikTransient ischemic attack, stroke iskemi, chorea, kejang, dementia, mielitis transversa, ensefalopati, migren, pseudotumor serebri, trombosis vena serebral, mononeuritis multipleks OptalmikTrombosis arteri/vena retina, amaurosis fugax KulitFlebitis superfisial, ulkus di kaki, iskemi distal, blue toe syndrome JantungInfark miokardial, vegetasi valvular, trombi intrakardiak, aterosklerosis  Paru-paruEmboli paru, hipertensi pulmonal, trombosis arteri pulmonal, perdarahan alveolar  ArteriTrombosis aorta, trombosis arteri besar dan kecil GinjalTrombosis vena/arteri renalis, infark ginjal, gagal ginjal akut, proteinuria, hematuria , sindroma nefrotik GastrointestinalSindroma Budd-Chiari, infark hati, infark kandung empedu, infark usus, infark limpa, pankreatitis, asites, perforasi esofagus, kolitis iskemi EndokrinInfark dan kegagalan fungsi adrenal, infark testis, infark prostat, infark dan kegagalan fungsi pituitari VenaTrombosis vena ekstremitas, adrenal, hepatik, mesenterik, lien, vena cava. Komplikasi obstetrikKeguguran, gangguan pertumbuhan janin intrauterin ; anemia hemolitik,Peningkatan enzim hati,trombositopeni (sindroma HELLP);oligohidramnion, preeklampsi HematologiTrombositopenia, anemia hemolitik, sindroma hemolitik uremik, purpura trombotik trombositopeni  Lain-lainPerforasi septum nasal, nekrosis avaskular tulang

2. Trombosis mikrovaskuler : MataRetinitis KulitLivido retikularis, gangren superfisial, purpura, ekimosis, nodul subkutan JantungInfark miokardial, mikrotombi miokardial, miokarditis, abnormalitaskatup  Paru-paruAcute respiratory distress syndrome, perdarahan alveoler GinjalGagal ginjal akut, mikroangiopati trombotik, hipertensi

7

GastrointestinalInfark atau gangren usus, hati, limpa HematologiKoagulasi intravaskuler diseminata (pada sindroma antifosfolipid katastropik)  Lain-lainMikrotrombi, mikroinfark

Bick mengklasifikasikan sindroma trombosis yang berhubungan dengan antibodiantifosfolipid menjadi 6 tipe sindroma yaitu :1.Sindroma tipe I Trombosis vena dalam dengan atau tanpa emboli paru2.Sindroma tipe II Trombosis arteri koroner Trombosis arteri perifer Trombosis aorta Trombosis arteri karotis

3.Sindroma tipe III Trombosis arteri retina Trombosis vena retina Trombosis serebrovaskuler Transient cerebral ischemic attacks4.Sindroma tipe IV  Campuran sindroma tipe I,II dan III5.Sindroma tipe V ( Fetal wastage síndrome) Trombosis vaskuler plasenta Fetal wastage ( sering pada trimester 1, dapat pada trimester 2 dan 3) Trombositopeni maternal6.Sindroma tipe VI Antibodi antifosfolipid tanpa manifestasi klinis

GEJALA DAN TANDA

-Mata. Penglihatan kabur atau ganda, gangguan penglihatan, kehilangan peglihatan.

-Kardiorespirasi. Nyeri dada, menjalar ke lengan, napas pendek

-Gastrointestinal. Nyeri perut, kembung, muntah

-Urogenital. Hematuri, edema perifer

-Muskuloskeletal. Nyeri tulang, nyeri sendi

-Kulit. Purpura/petekie, ruam livedo retikularis temporer atau menetap

-Neurologi dan psikiatri. Pingsan, kejang, paralisis, parestesi, migrain, ascending weakness tremor

-Riwayat pengobatan. Menggunakan kontrasepsi oral

8

-Riwayat kehamilan. Keguguran berulang, kelahiran prematur, pertumbuhan janin terhambat

PEMERIKSAAN FISIK

1. Pembuluh darah perifer2. Paru : Respiratory distress, takipnea3. Ginjal : Hipertensi, Hematuria4. Jantung : Endokarditis, nyeri dada, infark miokard5. Gastrointestinal : Nyeri tekan abdomen, hepatomegali, kelemahan otot6. Mata : Oklusi arteri retina, Trombosis vena retina7. Manifestasi kulit : Livedo retikularis, lesi purpura, ulserasi, memar, vasospasme8. Kelainan sistem saraf pusat atau perifer : Strok, TIA, paralisis, parastesia, infark

serebral.

PEMERIKSAAN PENUNJANG

1.Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan antibodi antifosfolipid Identifikasi trombosis intrarenal, arteri renalis, atau vena renalis Identifikasi trombositopenia persisten atau anemia hemolitik Defisiensi sistem koagulasi : protein C, S, anti trombin III, dll. Polimorfisme genetik

2.Pemeriksaan Radiologi

Untuk kejadian trombotik : USG, venografi, Ventilation/perfusion scan Untuk kejadian trombotik arterial : CT, MRI, USG Doppler, Arteriografi Untuk kelainan jantung : Ekokardiografi 2D, transesofageal, angiografi dengan

katerisasi

3.Patologi

Biopsi kulit atau ginjal diperlukan untuk menegakkan diagnosis vaskulopati/mikroangiopati pada APS. Pemeriksaan histologi pada mikroangiopati trombotik menunjukkan adanya vaskulopati non-inflamasi tanpa vaskulitis.

DIAGNOSIS BANDING

ITP (Immune Thrombocytopenic Purpura), Anemia hemolitik autoimun. Kelainan autoimun sekunder :

a) SLE, dan penyakit kolagen lainnya (arthritis reumatoid dan Behcet’s)b) Induksi obat-obatan oleh prokainamid, hidralazin, kuinidin, fenotiazin,

penisilin Penyakit kanker :

a) Kanker hematologi b) Kanker padat

Penyakit infeksi

9

a) Viral ( misalnya CMV, HIV, HTLV-1, Hepatitis C.)b) Bakterial (misalnya S.hemolyticus, Ricketsia spp)c) Parasit (misalnya malaria)

Penyakit hati kronis/sirosis hati : Alkoholik, Hepatitis C. Sindrom hemolitik Talasemia Inkompabilitas ibu dan bayi (ABO, Rh, HLA)

PENATALAKSANAAN

Terapi untuk trombosis pada sindroma antifosfolipid adalah : Heparin.  WarfarinPada umumnya warfarin saja cukup untuk terapi trombosis vena. Meskipun demikian, penambahan aspirin atau dipiridamol pada terapi warfarin dapatmencegah rekurensi trombosis arteri. Antiplatelet : aspirin, dipiridamol, klopidrogelKlopidogrel diduga mempunyai peranan dalam terapi dan profilaxis primer dan sekunder APS pada penderita alergi aspirin. HidroksiklorokuinData penelitian pemberian hidroksiklorokuin dalam pencegahan tromboemboli pada sindroma antifosfolipid masih terbatas. Hidroksiklorokuin lebih sering digunakan pada penderita tanpa tromboemboli arterial.

Rekomendasi regimen antitrombotik pada trombosis dengan antibodi antifosfolipid.1.Sindroma tipe I Heparin unfractionated /low molecular weight heparin jangka pendek diikuti pemberian heparin subkutan jangka panjang clopidogrel jangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti Heparin unfractionated /low molecular weight heparinbila tidak terjadi thrombus dalam 6-12 bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena heparin.2.Sindroma tipe II Heparin unfractionated /low molecular weight heparin jangka pendek diikuti pemberian jangka panjang heparin subkutan Clopidogreljangka panjang dapat dipertimbangkan sebagai pengganti Heparin unfractionated /low molecular weight heparinbila tidak terjadi thrombus dalam 6-12 bulan atau adanya efek samping osteoporosis karena heparin.3.Sindroma tipe III Serebrovaskuler : clopidogrel dengan heparin sub kutan jangka panjang. Setelah keadaan stabil dalam jangka panjang, heparin dapat dihentikan,clopidogrel tetap diteruskan. Retinal : clopidogrel, bila gagal, ditambahkan heparin sub kutan jangka panjang.4.Sindroma tipe IV Terapi tergantung jenis trombosis5.Sindroma tipe V Aspirin 81 mg/hari sebelum konsepsi diikuti heparin 5000 unit setiap 12 jam segera setelah konsepsi6.Sindroma tipe VI

10

Tidak ada indikasi yang jelas untuk pemberian terapi antitrombotik. Terapi antitrombotik jangan dihentikan sampai antibodi antikardiolipin menjadi negatif dalam waktu 4-6 bulan.

First eventDirekomendasikan pemberian antikoagulan warfarin dengan target INR antara 2-3 pada penderita dengan trombosis vena dalam atau emboli paru yang pertama kaliterjadi. Warfarin diberikan selama minimal 6 bulan.Recurrent diseaseDirekomendasikan pemberian warfarin life -long dengan target INR 2-3. Bila terjadi trombosis berulang selama terapi warfarin dengan target INR 2-3,direkomendasikan untuk menaikkan target INR 3,1-4 dan /atau menambahkan aspirin dosis rendah.

Terapi profilaksis: .Terapi profilaksis diberikan pada penderita asimptomatik dengan aPL tanpa riwayattrombosis . Insidensi terjadinya trombosis pada keadaan ini berkisar antara 10- 75% bilakadar antibodi sangat tinggi. Terapi profilaksis yang direkomendasikan:  Aspirin 81 mg/hari direkomendasikan pada penderita simptomatik dan tidak hamil. Kombinasi aspirin dan hidroksiklorokuin (<6.5 mg/kg/hari)

Terapi pada Catastrophic APS : Terapi faktor presipitasi (misalnya infeksi) Heparin, diikuti warfarin ( target INR 2-3)  Metilprednisolon 1gram IV /hari selama 3 hari, diikuti steroid parenteral atau oral ekivalen dengan prednison 1-2 mg/kg Plasma exchange dan/atau IVIG (400 mg/kg /hari selama5 hari bila didapatkan adanya mikroangiopati (trombositopenia, anemi hemolitik mikroangiopati) Siklofosfamid (diberikan pada sindroma antifosfolipid yang berhubungan dengan lupus eritematosus sistemik dengan komplikasi yang mengancam jiwa. Terapi eksperimental : fibrinolitik, prostasiklin, ancrod, defibrotide, antisitokin,immunoadsorption, anti sel B antibodi (rituximab)

Terapi pada Wanita Hamil

1. Perempuan hamil dengan APS positif dan riwayat dua atau lebih kehilangan kehamilan dini atau satu/lebih kehilangan kehamilan akhir, preeklampsi, pertumbuhan janin terhambat, atau abrupsio, disarankan pemberian aspirin antepartum, ditambah profilaksis heparin (unfractioned heparin, UFH, atau LMWH) dosis kecil atau sedang (Grade 2B).

2. Perempuan hamil dengan APS positif tanpa riwayat tromboemboli vena atau kehilangan kehamilan harus dipertimbangkan mempunyai peningkatan risiko timbulnya trombosis vena, dan kehilangan kehamilan. Dapat dilakukan observasi, pemberian heparin dosis kecil, profilaksis LMWH, dan/aspirin dosis rendah, 75-162 mg sehari (Semua Grade 2C).

3. Pasien dengan APLA dan riwayat trombosis vena, pada umumnya mendapat antikoagulan jangka panjang oleh karena risiko kambuh yang tinggi. Selama masa

11

kehamilan, disamping pemberian aspirin dosis mini direkomendasikan dosis terapi LMWH atau UFH. Saat pascapartum, terapi antikoagulan oral jangka panjang dilanjutkan (Grade 1C).

4. Perempuan homozygous MTHFR varian termolabil (C677T), disarankan pemberian suplemen asam folat sebelum konsepsi atau jika telah hamil, secepat mungkin, selama kehamilan.

5. Perempuan dengan suatu trombofilia kongenital dan keguguran berulang trimester kedua atau setelahnya, preeklampsi berulang atau berat, atau abrupsio disarankan pemberian aspirin dosis mini di samping profilaksis UFH atau LMWH dosis kecil (Grade 2C). Saat pascapartum, juga disarankan pemberian antikoagulan pada perempuan ini (Grade 2C).

12