1

WAWASANAN DAN KONSEPFARMASI FISIKA

Achmad Radjaram

Departemen FarmasetikaFakultas Farmasi Universitas Airlangga

FARMASI FISIKA

KONSEP

KIMIA FISIKAFARMASI

FISIKA

TEKNOLOGIFARMASI

• PADAT• LIKUIDA• SEMISOLID

PENGHANTARANOBAT (DDS)

• KONVENSIONAL• INKONVENSIONAL

EFEKTIVITAS

• BIOFARMASI• FARMAKOKINETIK• FARMAKOLOGI• FARMAKOTERAPI

3

KONSEP

BAHAN OBAT SEDIAAN PENGHANTARAN TARGET TERAPI

FARMASI FISIKA

Farmasi fisika adalah: prinsip-prinsip kimia fisika untuk mengungkapkan atau memahami fenomena proses dalam sistem farmasetika.

Peran farmasi fisika adalah untuk menjawab permasalahan formulasi.

ASPEK : Studi sistem dan sifat

Bahan obat : Molekul Partikel Sistem kristal

Sediaan obat: - padat, cair, semi solid

- sistem dispersi : molekul, koloid, emulsi, suspensi

Sistem penghantaran obat Efek terapi

SISTEM ?OBAT

SAINS SAINS TEKNOLOGI TEKNOLOGI

FARMASI FISIKA PRODUK FARMASIFARMASI FISIKA PRODUK FARMASI

Konsep Farmasi FisikaKonsep Farmasi Fisika

Menjelaskan dan mengungkapkan terjadinya fenomena fisik dan Menjelaskan dan mengungkapkan terjadinya fenomena fisik dan kimia kimia

dari suatu sistem sebagai prediksi, perumusan dan desain dari suatu sistem sebagai prediksi, perumusan dan desain sediaan obatsediaan obat

Fenomena Fisik dari suatu sistem yang membentuk Sediaan Fenomena Fisik dari suatu sistem yang membentuk Sediaan FarmasiFarmasi

Bagaimana dapat diketahui dan dipahami terjadinya suatu Bagaimana dapat diketahui dan dipahami terjadinya suatu fenomena fisik dari sistem tersebut?fenomena fisik dari sistem tersebut?

Fenomena adalah suatu obyek yang tampak dari suatu sistemFenomena adalah suatu obyek yang tampak dari suatu sistem

Apa yang menyebabkan terjadinya fenomena tersebut?Apa yang menyebabkan terjadinya fenomena tersebut?

Bagaimana realitasnya?Bagaimana realitasnya? Konsep dasar untuk pengembangan formulasiKonsep dasar untuk pengembangan formulasi

4

DDSKonvensional

Non Konvensional

Sifat

Molekul

Partikel

Kumpulan partikel

Teknologi Farmasi

Formulasi

Manufaktur

Bahan baku

Alam

Sintesis

Tumbuhan

Hewan

Kimia fisika

MIND MAPS: Konsep Farmasi Fisika untuk Pengembangan Produk obat

QA : Aman-khasiat-Aseptabel

MM: Proses validasi-kontinus-kepuasan

Material Sains

Optimasi

Zat Aktif

Model for Absorption

7

MANUFAKTUR INDUSTRI

PROFESI DI INDUSTRI FARMASI

8

FARMASI FISIKAPOKOK BAHASAN :

1. SISTEM ZAT PADAT

2. FENOMENA KELARUTAN DAN DISTRIBUSI

3. DISOLUSI

4. KINETIKA DAN STABILITAS

5. FENOMENA ANTAR MUKA

6. REOLOGI

7. SISTEM DISPERSI

SISTEM SUSPENSI

SISTEM EMULSI

8. MIKROMERITIKA

9. SISTEM DUA KOMPONEN

9

FENOMENA PENAMPAKAN

OTAK SEBAGAI PROSESOR

11

FENOMENA PELANGI

12

FARMASI FISIKA

SISTEM ZAT PADATKARAKTERISTIK BAHAN DAN ASPEK KRISTALOGRAFI

Achmad Radjaram

Departemen FarmasetikaFakultas Farmasi Universitas Airlangga

13

SISTEM ZAT PADATASPEK KRISTALOGRAFI

TUJUAN :Memberi Jawaban terhadap pemilihan bahan baku obat

----------------------------------------------------------------------

• Mengapa pengetahuan tentang sistem zat padat penting untuk pemilihan bahan baku obat ?

• Bagaimana pengaruh sifat bahan obat terhadap mutu sediaan obat ?

• Bagaimana memilih bahan obat yang dapat dimanufaktur secara efisien?

• Apa yang dimaksud dengan struktur kristal – Modifikasi kristal dan polikristalin ?

PUSTAKAMartin A N. et al, 1993, Physical Pharmacy 4th Ed Lea & Febiger, Philadelphia.Byrin S R et al, 2000, Solid State Chemistry of Drug, 2nd Ed SSCC Inc West Lebosette IndianaCraig DQM, 2005, Polymorphism in the Pharmaceutical Industry, Hilfiker R, Wiley-VCH GmbH 8 Co KGA WhemheimMullin J.W. 2001 Crystallization, 4th Ed British Lebrary Cat Pub Data. Oxford

14

KRISTALIN

BAHAN BAKU

MILLING

GRANULATING

DRYING

COMPACTING

INDUSTRI BAHAN BAKU

STORAGE

16

ASPEK KRISTALOGRAFI ZAT PADAT

1. SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKUL DALAM ZAT PADAT 1.1. KRISTALIN 2.1. AMORF 3.1. SEMIKRISTALIN

2. STRUKTUR KRISTALIN 2.1. SISTEM KRISTALIN 2.2. PARAMETER KISI 2.3. INDEKS MILLER (h.k.l.) 2.4. ARAH KRISTAL 2.5. HABIT KRISTAL 2.6. POLIMORFI 2.7. CACAT KRISTAL

3. PEMANFAATAN SIFAT KRISTALSTANDAR FARMAKOPE – BAHAN BAKU OBAT.

17

BAHAN PADAT MOLEKUL SUSUNAN KISI KRISTAL

JENIS :• KRISTALIN• POLIMORF• PEUDO POLIMORF : SENYAWA HIDRAT SOLVAT• AMORF• SEMI KRISTALIN• HABIT KRISTAL

SIFAT FISIKA KIMIA• KEMURNIAN• STABILITAS• KELARUTAN DISOLUSI• HIGROSKOPISITAS• TITIK LEBUR

18

SIFAT FISIKA MEKANIK

• UKURAN-BENTUK-DISTRIBUSI PARTIKEL• SIFAT PERMUKAAN• BOBOT JENIS• SIFAT ALIRAN• SIFAT KOMPRESI-DEFORMASI

SIFAT ABSORPSI

• KOEFISIEN PARTISI TRANSPOR OBAT MELALUI MEMBRAN• pka : ABSORPSI : - UNIONIK

- LIPOFIL• LAJU DISOLUSI TAHAP PENENTU PROSES ABSORPSI

19

ASPEK KRISTALOGRAFI ZAT PADAT

BAHAN OBAT DAPAT BERUPA AGREGAT PADAT ATAU CAIR,

TERGANTUNG DARI GAYA INTERAKSI PASANGAN ATOM, ION

ATAU MOLEKUL YANG MEMBENTUK STRUKTUR BAHAN TERSEBUT

MATERI – ENERGI PADAT, CAIR DAN GAS

1. SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKUL DALAM ZAT PADAT

1.1. KRISTALIN ZAT PADAT YANG SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKULNYA TERTATA SECARA TERATUR DALAM RUANG TIGA DIMENSI

SIFAT :• KETERATURAN TINGGI – STRUKTUR KRISTALIN• GETARAN ENERGI TERMIS ATOM MINIMUM• JARAK ANTAR ATOM ATAU MOLEKUL () RAPAT• TITIK LEBUR TAJAM

20

ENERGI INTERAKSI MOLEKUL

r

E

0

+

rO FoE : MINIMUM (FAMAKSIMUM)Eo : ENERGI IKATANFo : FA FR

r: JARAK ANTAR MOLEKUL

-

21

1.2. AMORF

ZAT PADAT YANG SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKULNYA TIDAK TERATUR

SIFAT :• JARAK ANTAR ATOM ATAU MOLEKULNYA RELATIF BESAR ( r)• SISTEM TIDAK TERATUR• TITIK LEBUR TIDAK JELAS

r

r : RELATIF BESAR

22

1.3. SEMI KRISTALIN

SEBAGIAN BERBENTUK KRISTALIN DAN SEBAGIAN AMORF

• UMUMNYA TERDAPAT PADA BAHAN POLIMER DENGAN IKATAN HIDROGEN DAN van der Waals ANTAR MOLEKUL YANG DIPENGA-RUHI OLEH PARAMETER PANJANG RANTAI (BM), STRUKTUR CABANG, JUMLAH DAN JARAK ANTAR CABANG.

CONTOH : AVICEL : SELULOSE MIKROKRISTALIN

SIFAT : BAG. KRISTALIN : DAYA SERAP KECIL DAN GETAS

BAG. AMORF : DAYA SERAP TINGGI MENGEMBANG

TITIK LEBUR TIDAK JELAS

23

BAHAN BAKU LAKTOSA

24

STRUKTUR ZAT PADAT

25

UNIT SEL - KRISTAL

26

STRUKTUR BAHAN PADAT

SENYAWA KIMIA

STRUKTUR

INTERNAL

STRUKTUR EKSTERNA

L

HABIT KRISTAL

AMORF

KRISTAL

IDEAL

REAL MODIFIKASI

• KRISTAL TUNGGAL• KISI TUNGGAL• SISTEM KRISTAL

• POLIKRISTAL• CACAT KRISTAL - TITIK - GARIS - BIDANG - PENGOTORAN

• POLIMORF - MONOTROPI - ENANTIOTROPI• PSEUDO POLIMORF - SOLVAT - HIDRAT

• INDEKS MILLER - BIDANG KRISTAL (h k l)• ARAH KRISTAL (u, v, w) - ISOTROPI - ANISOTROPI

KRISTALIN

Atom menempati posisi tetap

Setiap kisi dibatasi oleh atom-atom

KRISTAL SIMETRI

Translasi periodik ke arah 3 ruang

a a

a = ao : periode/jarak identitas

Kisi Satu Dimensional

b

b

Kisi Dua Dimensional

Kisi Tiga Dimensional

/Kisi Ruang/Sel Elementer

a ab

c

a ≠ b ≠ c : anisotrop

a = b = c : isotrop

29

2. STRUKTUR KRISTAL2.1. SISTEM KRISTAL PANJANG SUMBU : a, b, c SUDUT KRISTAL : , ,

Z

C

b

a

y

x

• STRUKTUR KRISTAL : TERTENTU DAN TERATUR• SEL SATUAN : BAGIAN TERKECIL DARI KRISTAL• KISI RUANG : DIGAMBARKAN SEBAGAI POLA TITIK-TITIK DARI SUSUNAN ATOM ATAU MOLEKUL DALAM KRISTAL

30

2.2. PARAMETER KISI (TETAPAN KISI) SUMBU KRISTALOGRAFI : PANJANG SISI (a, b, c)

SUDUT KRISTAL (, , )

BERDASARKAN BANGUN KISI KRISTALNYA DAPAT DISUSUN 7 SISTEM KRISTAL DAN 14 KISI BRAVAIS

2.3. INDEKS MILLER (h. k. l)INDEKS MILLER ADALAH KEBALIKAN DARI FRAKSI POTONGAN BIDANG DENGAN SUMBU KRISTALOGRAFI.

CONTOH :SUATU BIDANG MEMOTONG SUMBU a, b, cFRAKSI POTONGAN : 1/h, 1/k, 1/l = a/h, b/k, c/lPANJANG SUMBU : 4a, 8a, 3aPANJANG POTONGANB : 2a, 6a, 3aFRAKSI POTONGAN : 2/4 : 6/8 : 3/3

1/2 : 3/4 : 1h k l : 2. 4/3. 1 (6, 4, 3)

FRAKSI POTONGAN INDEKS MILLER 0- T.2

31

SISTEM KRISTAL

32

KRISTAL BRAVIS

33

BIDANG KRISTAL

34

BIDANG KRISTAL SENYAWA ASETOSAL

35

INDEKS MILLER

36

PENENTUAN INDEKS MILLER (hkl)

37

ENERGI BIDANG KRISTAL

38

2.4. ARAH KRISTAL

u.v.w. : SUMBU UTAMA DARI x,y DAN z UNTUK ARAH YANG SEJAJAR MEMPUNYAI

INDEKS YANG SAMA

INDEKS : BERDASARKAN DIMENSI SEL SATUAN

ARAH KRISTAL : MENYATAKAN GARIS DARI TITIK ASAL O, 0, 0 MELALUI PUSAT SEL SATUAN DAN KELUAR MELALUI SUDUT UJUNG TANPA MENGHIRAUKAN SISTEM KRISTAL

ISOTROPI : SIFAT KRISTAL YANG SIFAT FISIKNYA TIDAK TERGANTUNG PADA ARAH KRISTAL

CONTOH : KRISTAL KUBUS DAN AMORF

ANISOTROPI : SIFAT FISIKNYA TERGANTUNG PADA ARAH KRISTAL

39

ARAH KRISTAL [uvw]

40

SIFAT ISOTROPI DAN ANISOTROPI

----------------------------------------------------------------------------ISOTROPI ANISOTROPI

BESARAN SKALAR BESARAN VEKTORAL_____________________________________________________________

MASSA (BOBOT) KEKERASAN DENSITAS (BJ) DEFORMASI

HANTARAN

MATERI :

CAIRAN KRISTALIN AMORF KRISTAL KUBUS____________________________________________________________

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI:

1. KONDISI SUPERSATURASI (y/x = k. ∆Gn)

y/x = rasio panjang:lebar; k = koef.proporsionalitas; G = tingkat supersaturasi (molekul/1000 ml pelarut) dan n = bilangan (> 1)

2. KECEPATAN PENDINGINAN & TINGKAT PENGADUKAN

Naftalen dalam etanol/metanol (cepat pipih; lambat kompak)

3. SIFAT BAHAN PELARUT (KEPOLARAN)

4. CO-SOLUTE, CO-SOLVENT, ION ASING

NaCl H2OH

2O + urea

DEFINISI :

PERBEDAAN PENAMPAKAN BENTUK EKSTERNAL (LUAR) KRISTAL, TETAPI STRUKTUR INTERNALNYA (SEL SATUAN) SAMA.

• LAJU PERTUMBUHAN KRISTAL YANG BERBEDA

42

PERTUMBUHAN KRISTAL

43

REKRISTALISASIKRISTALISASI DENGAN PELARUTAN

LEWAT JENUH NUKLEASI PERTUMBUHAN PERMUKAAN PARTIKEL

ab

Diagram Ostwald-Miers

1. Inti Submikroskopik

2. Pertumbuhan Kristal

x1x2x3

x6

x5

T4

x4

IIIII

C1

C2C3

C4

I

T3 T2 T1

x7

x8

HABIT DAN KRISTAL NYATAHABIT DAN KRISTAL NYATA

Inti-

Permukaan asing

Larutan induk

ka dan kb kecil

a

bc

ka = kb = kc

ka kecil

TABULAR

BILAH

PRIS

MATI

K

PIPIH

Anhedra

l/allo

triom

orfik

Euhedral/idiomorfik

46

2.5 POLIMORF

DEFINISI :SUATU SENYAWA ORGANIK YANG DAPAT BERADA DALAM BERBAGAI BENTUK KRISTAL DAN ENERGI YANG BERLAINAN.

ALLOTROPI :KEMAMPUAN SUATU UNSUR MEMBENTUK DUA ATAU LEBIH SUSUNAN KISI KRISTAL YANG BERBEDA (FOSFOR, BELERANG, KARBON)

PENAMAAN :MODIFIKASI : I, II, ……. I = = A = BENTUK STABIL

, B, …… II = = B = BENTUK METASTABIL

A, B, ……..

PERBEDAAN :PARAMETER KISI KRISTAL

•ENERGI INTERNAL : TITIK LEBUR, KELARUTAN•SIFAT FISIKA KIMIA, KEKERASAN, B.J. DEFORMASI

47

MODIFIKASI POLIMORF :

• MONOTROPI

PERUBAHAN TERJADI SECARA IRREVERSIBEL YANG BERLANGSUNG SATU ARAH DARI BENTUK METASTABIL KE BENTUK STABIL

MOD. II MOD. I

• ANANTIOTROP

PERUBAHAN TERJADI SECARA REVERSIBEL () PADA SUHU DAN TEKANAN TERTENTU

MOD. I MOD. II

48

ENANTIOTROP

I ⇋ II

MONOTROP

II I

49Log S = - H / 2,303 R 1/T

Log P = - H / 2,303 R 1/T

50

51

BENTUK KRISTAL POLIMORF SPIRONOLAKTO

N

52

POLIMORF CARBAMAZEPIN BENTUK I, II, III DAN IV

53

PROFIL DISOLUSI :

TRANSPORMASI B A

WAKTU

B

A

GAMB. : PROFIL DISOLUSI POLIMORFA : BENTUK STABILB : BENTUK METASTABIL

54

MASALAH :• STABILITAS FISIK TRANSPORMASI DARI BENTUK METASTABIL KE BENTUK STABIL (STABILITAS TERMODINAMIK) - PROSES MANUFAKTUR : PENGGILINGAN, PENGERINGAN, GRANULASI, KOMPRESI, DISPERSI - PENYIMPANAN

ANALITIK POLIMORFI ATAU PSEUDO POLIMORFI

MANFAAT• BIOAVAIBILITAS : KELARUTAN, DISOLUSI

ANALISIS :•KRISTALOGRAFI : DIFRAKSI SINAR-X•KALORIMETRI : DSC, DTA, DTG•KRISTALOGRAFI OPTIK : MIKROSKOP POLARISASI•SPEKTROSKOPI : IR

55

PSEUDO POLIMORF (POLIMORF SEMU)

SUATU SENYAWA HIDRAT ATAU SOLVAT YANG MEMBENTUK STRUKTUR KRISTAL SELAMA PROSES REKRISTALISASI

INTERAKSI : MOLEKUL OBAT – SOLVEN

SOLVEN : HIDRAT ATAU SOLVAT (ETANOL, ASETON, CHCL3, DLL.)

CONTOH :• KAFEIN HIDRAT TEOFILIN HIDRAT

• BIS (SALISILALDEHID) – ETILENDIAMIN COBALT – CHCL3

56

KAFFEIN HIDRAT

57

STRUKTUR KRISTAL NICLOSAMID

MONOHIDRAT

SOLVAT THF

SOLVAT TEG

58

2.7. KRISTAL REAL (POLI KRISTALIN)

KRISTAL REAL ATAU KRISTAL NYATA MERUPAKAN POLIKRISTALIN YANG TIDAK SEMPURNA KARENA ADANYA DEFEK ATAU CACAT KRISTAL.

∙ CACAT TITIK : KEKOSONGAN DAN INTERSTISI∙ CACAT GARIS : DISLOKASI∙ CACAT BIDANG : RUANG TIGA DIMENSI∙ PENGOTORAN : RUANG SUBTITUSI DAN INTERSTISI

KRISTAL IDEAL :

KRISTAL IDEAL ADALAH KRISTAL TANPA CACAT, KRISTAL TUNGGAL YANG SEMPURNA PENEMPATAN KISI-KISI KRISTALNYA

∙ SUKAR DIDAPAT

∙ KRISTAL UMUMNYA SELALU MEMPUNYAI CACAT DENGAN SIFAT-SIFAT HANTARAN DANKELARUTAN SANGAT DIPENGARUHI ADANYA CACAT.

CACAT KRISTAL1.CACAT FRENKELEkstra atom/sisipan atom2. CACAT SCHOTTKYKehilangan atom/kosong

Akibat mekanisme nukleasi dan pertumbuhan kristal

Dislokasi = konsentrasi titik cacat terorganisasi deformasi plastis padatan

Dislocation=1. Edge D2. Screw D

60

CACAT BIDANG

61

PEMANFAATAN SIFAT KRISTAL

● PEMILIHAN BAHAN BAKU OBAT - KRISTALIN, AMORF, POLIMORF, HIDRAT DAN SOLVAT

› BIOAVAILABILITAS POLIMORF : STABILITAS FISIK YANG LAMA

(KHLORAMFENIKOL PALMITAT : ) ANHIDRAT : KELARUTAN LEBIH BESAR (AMPICILLIN)

SOLVAT : LEBIH CEPAT LARUT (FLUOROKORTISON ASETAT)

AMORF : LAJU DISOLUSI MENINGKAT (NOVOBIOSIN : 10 X)

KRISTAL STABIL : BENTUK AMORF TIDAK STABIL (IN AKTIF : PENICILIN G)

› TABLETASI. - DAYA ALIR : BENTUK KRISTAL HABIT ASETOSAL - KOMPRESIBILITAS : KUBUS, AMORF (ISOTROPI)

EKSIPIEN : DIREK KOMPRESI

› STABILITAS : KONDISI UNIT PROSES DAN PENYIMPANAN

62

MODIFIKASI KRISTAL AMPISILIN

63

STANDAR FARMAKOPE

MONOGRAFI BAHAN BAKU OBAT∙ DEFINISI : NAMA SENYAWA∙ STANDAR KEMURNIAN

∙ SIFAT FISIK∙ UJI VERIFIKASI IDENTITAS∙ UJI BATAS KONTAMINASI

DEKOMPOSISI∙ PROSEDUR KUANTITATIF RESMI∙ TETAPAN FISIK∙ EVALUASI KUANTITAIF KEMURNIAN∙ INFORMASI TAMBAHAN

- KONDISI PENYIMPANAN DAN PENGEMASAN- ETIKET- DOSIS- PERINGATAN

FARMAKOPE INDONESIA IVUSP XXIII

BAHAN BAKU FARMASIBAHAN BAKU FARMASI

BENTUK : GANGGUAN KISI KRISTAL (CACAT)BENTUK : GANGGUAN KISI KRISTAL (CACAT)

PROSES : - KRISTALISASIPROSES : - KRISTALISASI - PENGGILINGAN- PENGGILINGAN - SPRAY-DRYING- SPRAY-DRYING - PRESIPITASI- PRESIPITASI

HASIL : PERUBAHAN SIFAT BAHANHASIL : PERUBAHAN SIFAT BAHAN - SIFAT KOMPAKSI- SIFAT KOMPAKSI - SIFAT ALIRAN- SIFAT ALIRAN - UKURAN-BENTUK-PERMUKAAN- UKURAN-BENTUK-PERMUKAAN - DISOLUSI / KELARUTAN- DISOLUSI / KELARUTAN

KRISTAL REAL KRISTAL REAL VARIASI KUALITAS BAHAN BAKU VARIASI KUALITAS BAHAN BAKU (BATCH)(BATCH)64

SIFAT KRISTALOGRAFISIFAT KRISTALOGRAFI

DENSITAS KRISTALDENSITAS KRISTAL HABIT KRISTALHABIT KRISTAL KEKERASAN KRISTALKEKERASAN KRISTAL STRUKTUR / SISTEM KRISTALSTRUKTUR / SISTEM KRISTAL POLIMORF, BENTUK SOLVAT DAN HIDRATPOLIMORF, BENTUK SOLVAT DAN HIDRAT PEMBASAHAN (ENERGI PERMUKAAN)PEMBASAHAN (ENERGI PERMUKAAN)

SIFAT MEKANIKSIFAT MEKANIK

DEFORMASI : ELASTIS, PLASTIS, RAPUHDEFORMASI : ELASTIS, PLASTIS, RAPUH TEGANGAN PATAHTEGANGAN PATAH KEKERASAN TEKUKKEKERASAN TEKUK RELAKSASI TEGANG / REGANGRELAKSASI TEGANG / REGANG TEKANAN YIELD – MODULUS YOUNGTEKANAN YIELD – MODULUS YOUNG

65

Mikroskop PolarisasiMikroskop Polarisasi