Polimorfisme Genetik : Peripheral Neuropathy

secondary to INHMOHAMAD AMIRUL AZWAN

102009270

• Farmakogenetika: keanekaragaman respons obat akibat faktor genetik

• Polimorfisme genetik: Sebuah sifat genetik dikendalikan oleh lebih dari satu alel pada satu locus didalam satu-satu populasi, masing-masing yang memiliki frekuensi 1% atau lebih besar.

ANAMNESA

• Identitas pasien• Keluhan utama• Keluhan penyerta• Riwayat penyakit• Riwayat pengobatan• Riwayat sosial

• Mengarah ke kesemutan:– Kapan gejala timbul?– Progresif?– Berakibat fungsional?

PEMERIKSAAN FISIK

• Inspeksi: pengecilan otot? Postur? • Periksa tonus• Periksa refleks• Periksa sensasi

PEMERIKSAAN PENUNJANG• Lab darah:– HbA1c, kolesterol, LDL, HDL, kadar Vit B6.

• Lab urin:– Glukosa, protein, keton

• EMG - Electromyogram– Menilai kekuatan otot melalui aktivitas listrik otot.

• NCV – Nerve conduction Velocity– Laju sinyal listrik bergerak melalui saraf– Menilai kemampuan saraf berfungsi

Pemeriksaan lain

• CT-Scan• MRI• Biopsi saraf– Mielinisasi– Ujung serabut saraf

DIAGNOSIS

• Ditegakkan melalui anamnesa, pemeriksaan fisik serta penunjang.

• Diagnosis: Neuropati perifer et causa efek samping INH

Cacat Obat dan Terapeutik KlinisOksidasi Bufuralol (beta bloker

adrenoseptor)Eksaserbasi beta blokade, nausea

Oksidasi Debrisokuin (antihipertensi)

Hipotensi ortostatik

Oksidasi Etanol Panas di wajah, gejala-gejala kardiovaskular

N-asetilasi Hidralazin (antihipertensi)

Sindroma seperti lupus eritematosus

N-asetilasi Isoniazid (anti tuberkulosis)

Neuropati perifer

Oksidasi Mefenitoin (anti epilepsi)

Toksisitas overdosis

Oksidasi Spartein (antiaritmia) Gejala oksitosik

Hidrolisa eter Suksinilkolin (bloker neuromuskular)

Apneu yang lama

Oksidasi Tolbutamid (hipoglikemik)

Kardiotoksisitas

• Differential diagnosis– Mengacu ke arah jenis-jenis neuropati perifer

• Neuropati perifer et causa DM– Komplikasi tersering penderita DM– Berupa kesemutan, cramp dan rasa nyeri pada

tungkai– Didahului lambatnya NCV (nerve conduction

velocity)– Terjadi akibat akumulasi sorbitol (kondisi

hiperglikemik) menyebabkan myo-inositol imbalance, seterusnya potensial aksi sel saraf terganggu

• Polineuritis– Penyebab terbesar neuropati perifer– Dapat berupada radang pada saraf tunggal @ pada

serangkaian– Disebabkan oleh asidosis kronis, juga dapat

disebabkan oleh kekurangan nutrisi, dan gangguan metabolik seperti; metabolisme kalsium dan vitamin B12, B6, B1

– Dapat juga akibat trauma fisik serta pada infeksi dan toksisitas

ETIOLOGI• Pada kasus ini, neuropati perifer disebabkan

oleh kekurangan pyridoxine akibat reaksi asetilasi yang dikatalisi oleh enzim N-asetiltransferase hepar yang memperlihatkan polimorfisme genetik.

PATOFISIOLOGI• Metabolisme obat:

• Fase 1:– Fase reduksi, oksidasi dan hidrolisi– Dilakukan enzim sitokrom p450 dan mempunyai

banyak macam isoenzim

• Fase 2:– Fase konjugasi– Reaksi glukuronidase (enzim UDP-

glukuroniltransferase)– Reaksi asetilasi (enzim N-asetiltransferase)

POLIMORFISME GENETIK

ENZIM CYP2D6, CYP2D9, CYP2C19 NAT2

SLOW ACETYLATOR

FAST ACETYLATOR

POOR METABOLIZER

EXTENSIVE METABOLIZER

• Pada asetilator lambat, akan terjadi penumpukan isoniazid sehingga ke tahap toksisitas kumulatif

• Isoniazid akan menghambat uptake pyridoxine oleh sel dan berikatan untuk membentuk sejenis hydrazone seterusnya disekresi melalui urin

• Pyridoxine berperan dalam mengawal kesimbangan potensial aksi serta membentuk neurotransmitter.

EPIDEMIOLOGI

MANIFESTASI KLINIK

• Neuropati perifer– Kesemutan/baal

• Koordinasi tubuh terganggu• Gugup• Gelisah, emotional• Depresi

PENATALAKSANAAN

• Vitamin B6/piridoksin– Karena kasus ini timbul akibat kurangnya

piridoksin dalam badan, maka diperlukan suplemen tambahan vitamin B6.

– Dapat juga diberikan sebagai pencegahan yaitu diberi dosis sediaan INH bersamaan dengan pyridoxine

KOMPLIKASI

• Asetilator lambat– Neuropati perifer– Anemia sideroblastik (defisiensi B6)– Kanker kandung kemih (amine-amine tidak detox

secara efisien)

• Asetilator cepat– Asetilhidrazin bersifat toksik dan menyebabkan

hepatitis

PENCEGAHAN• Diet bagi mencegah hiperglikemi• Supplemen kalsium, niacin serta vitamin D• Pemberian B6 bersamaan dengan INH• Dosis biasa 5mg/kgBB dosis maksimal

300mg/hari + piridoksin 10mg/hari• Tuberculosis berat 10mg/kgBB dosis maksimal

600mg/hari+ piridoksin 10mg/hari• Dosis intermitten isoniazid 15mg/kg sehari

maksimal 300mg peroral 2- 3 kali seminggu maksimum 900mg + piridoksin 10mg/24 jam

PROGNOSIS

• Prognosis bagi polimorfisme genetik Isoniazid tergantung kepada upaya pencegahan dan terapi yang dilakukan

KESIMPULAN• Diperlukan management yang baik bagi

menangani masalah polimorfisme genetik ini dikarenakan ditemukan banyak kasus polimorfisme genetik pada jalur metabolisme obat.