Post on 15-Jul-2015
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 1/10
1
Penelitian Klinis
Double blind, Uji Acak Terkendali Dari Niacinamide 4% Dibandingkan
Hydroquionone 4% Dalam Pengobatan Melasma
Josefina Navarrete-Sol´s,1
Juan Pablo Castanedo-Ca´zares,1
Bertha Torres-A´ lvarez,1, 2
Cuauhtemoc Oros-Ovalle,3
Cornelia Fuentes-Ahumada,1
Francisco Javier Gonz´alez,4
Juan DavidMart´nez-Ram ́rez,4 and BenjaminMoncada1
Latar Belakang : Berbagai modalitas digunakan dalam pengoban pada melasma dengan
beragam kesuksesan. Nicainamide memiliki efek anti inflamasi dan mampu menurunkan
transfer melanosom.
Tujuan : Untuk mengevaluasi efek terapetik dan niacinamide topikal dibandingkan
hydroquinon (HQ) topikal pada pasien melasma
Pasien dan metode : Dua puluh tujuh pasien melasma diacak untuk menerima krim
niacinamide 4% pada satu sisi wajah selama delapan minggu , dan krim HQ 4% pada sisi
wajah lainnya. Tabir surya diberikan selama periode observasi. Mereka dinilai dengan teknik
noninvasif untuk mengevaluasi warna kulit dengan skala subyektif dan bagian histologi di
awal dan setelah pengobatan dengan niacinamide.
Hasil : Semua pasien menunjukkan perbaikan pigmen pada kedua pengobatan. Penilaian
kolometri tidak menunjukkan perbedaan statistik antara kedua bagian wajah. Bagaimanapun,
perbaikan yang baik sampai baik sekali telah diobservasi pada pasien dengan pengobatan
niacinamide 44% yang dibandingkan dengan HQ 55%. Niacinamide penting dalam
mengurangi infiltrat sel mast dan menunjukkan perbaikan elastosis solar pada kulit melasma.
Efek samping yang ditimbulkan pada pasien niacinamide sekitar 18% dibandingkan dengan
HQ 29%.
Kesimpulan : Niacinamide menginduksi penurunan pigmentasi, infiltrat inflamasi, dan
elastosis solar. Niacinamide merupakan agen yang aman dan efektif pada kondisi ini.
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 2/10
2
1. PENDAHULUAN
Melasma didefinisikan sebagai hipermelanosis kronik yang didapat pada area
yang terpapar sinar matahari yang sering ditemukan pada wanita dengan III-IV
phototypes dari Fitzpatrick. Etiologi atu penyebabnya belum diketahui sepenuhnya,
namun, paparan sinar ultraviolet menunjukkan faktor yang paling banyak dan signifikan
dalam menyebabkan melasma. Dasar pengobatannya adalah fotoproteksi. Berbagai
modalitas dalam pengobatan dengan obat sudah digunakan seperti hydroquion, dimana
obat ini menghambat aktivitas dari enzim tirosinase. Di sisi lain, efek samping yang
serius dan hasil yang moderate didapatkan pada 80% pasien, HQ dipertimbangkan
sebagai pengobatan gold standard atau baku emas pada melasma meskipun biasa terjadi
kekambuhan setelah suspensi.
Penelitian nacinamide telah dilakukan sebagai supresi dari transfer melanosom
yang diduga dapat mengurangi pigmentasi kutaneus (3), tetapi belum ada laporan
mengenai efek dari obat ini pada pasien melasma. Terdapat beberapa laporan, efek baik
dari niacinamide topikal pada kulit, termasuk mencegah fotoimunosupresi dan
fotokarsinogenesis (4), efek anti inflamasi pada jerawat (5), rosacea (6), dan psoriasis
(7). Obat ini juga dapat meningkatkan biosintesis dari keramide, serta lemak dari
stratum korneum dengan peningkatan fungsi barier permeabilitas epidermis (8). Selain
itu efek anti penuaan telah dilaporkan dalam penelitian acak (9).
Panduan untuk percobaan klinis pada melasma disarankan dalam mengkoreksi
diagnosis setidaknya menggunakan dua metode subyektif (selain metode obyektif),
dibandingkan dengan baku emas dan evaluasi keamanannya untuk hasilnya (10).
Tujuan dari penelitian ini adalah untuk menilai efikasi dan keamanan
niacinamide 4% dibandingkan dengan HQ 4% dalam pengobatan melasma melalui
metode subyektif dan obyektif.
2. PASIEN DAN METODE
Penelitian ini menggunakan metode double blind, percobaan klinis secara acak.
Protokol nya telah di review dan diterima oleh badan etik pada rumah sakit kami, dan
setiap subyek telah menandatangani informed consent. Jumlah sampel ditentukan
berdasarkan pada respon yang baik : 0,8 untuk HQ dan sedikitnya 0,4 untuk niacinamide,
dengan kepercayaan interval 95%, two tails, 0,05 dan 0,8.
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 3/10
3
K ami memasukkan 27 wanita dengan melasma yang datang ke klinik rawat jalan
bagian kulit / dermatologi di rumah sakit pusat dr. Ignacio Morones Prieto, sejak bulan
maret 2008 sampai februari 2009.
K riteria inklusi kami adalah wanita dengan usia minimal 18 tahun tanpa
penggunaan berbagai macam pengobatan topikal, sistemik, laser, dan bedah pada wajah
selama satu tahun sebelumnya. K riteria eksklusi nya antara lain wanita yang sedang
hamil dan menyusui, pasien dengan riwayat hipersensitivitas pada beberapa komponen
dari formula penelitian ini, dan adanya koeksistensi dari penyakit yang berhubungan,
dan penyakit pigmen lainnya.
Riwayat didapatkan dari setiap pasien, temasuk umur, jenis kelamin, pekerjaan,
waktu mulainya, riwayat kehamilan, pil kontrasepsi, dan paparan sinar matahari.
Pada dasarnya kami melakukan dua biopsi sebesar 2 mm pada 27 pasien, satu
biopsi berasal dari lesi dan satunya lagi berasal dari wajah yang tidak terpapar sinar;
keduanya ini dicat dengan haematoxyclin dan eosin untuk menentukan gambaran
histopatologis secara umum dari lapisan epidermis dan dermis.
Infiltrat inflamasi dihitung secara manual oleh dua observer independen yang
dibutakan, menggunakan 0,5 x 0,5 mm okular grid dan perbesaran 100x. Sel dihitung
pada semua bagian dan hasilnya dinyatakan sebagai sel per mm2. Prosedur yang sama
juga dilakukan untuk menghitung melanosit (Fontana Masson) dan butiran
metakromatik (Wright Giemsa) pada sel mast. Untuk menghitung melanin epidermis,
diperoleh dari perbesaran 40x untuk medapatkan gambaran epidermis. Gambar
diperoleh dari semua sampel 2 mm dengan kamera digital yang terpasang pada
mikroskop (Olympus CX 31) yang terhubung ke komputer. Sinyal gambar yang diambil
oleh komputer dievaluasi menggunakan Imange-Pro Plus versi 4.5 (Media Cybernetics,
Silver Spring, MA, USA). Dengan tujuan membedakan adanya kemungkinan kelainan
melanin pada pasien melasma seperti yang telah ditunjukkan sebelumnya (11), atau
yang diinduksi dengan intervensi, kami melakukan analisis kualitatif dengan Raman
Spektrofotometri (Horiba, Jobin-Yvon T64000. Edison, NJ, USA) sebelum dan pada
akhir penelitian ini. Pasien diacak secara double blind untuk menerima satu pengobatan
di wajah sisi kiri dan yang lainnya pada sisi kanan. Mereka menerima dua wadah yang
berlabel kanan atau kiri dengan niacinamide 4% (Nicomide T krim 4%, Dusa
Pharmaceutical Inc) atau HQ 4% (Eldoquin krim 4%, valeant farmasi). Semua pasien
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 4/10
4
diinstruksikan untuk menerapkan dengan jumlah yang benar dari kedua pengobatan ini
dan menggunakan SPF 50+ tabir surya spektrum luas setiap 3 jam pada waktu siang hari.
Penggunaan secara bersamaan dengan produk perawatan kulit lainnya atau
pengobatan sistemik tidak diperbolehkan selama penelitian ini. Pengobatan diberikan
dalam jangka waktu 8 minggu, dengan evaluasi dan follow up basal pada minggu ke 4
dan minggu ke 8. Penilaian termasuk evaluasi pigmen kulit dengan kromameter (CR-
300;Minolta,Osaka,Jepang), area melasma dan index keparahan (MASI), penilaian
dokter dunia (PGA) oleh observer independen, fotografi konvensional, dan termografi
inframerah (Flexcam S,Inframerah solusi,USA) dengan fotografi yang terutama
digunakan untuk mendeteksi iritasi. Semua efek samping dicatat. Penelitian double blind
dilakukan selama 8 minggu dengan mengambil biopsi 2mm pada sisi yang diobati
dengan niacinamide.
Untuk analisis statistik kami menggunakan Student t-test dan X2
dan nilai P
kurang dari 0,05 dianggap signifikan.
3. HASIL
Dua puluh tujuh pasien wanita dengan melasma diinklusikan, 12 orang (33%)
dengan kulit fototype IV dan 13 (48%) dengan kulit fototype V. Pola melasma pada 13
orang (50%) pola sentrofasial, 10 orang (37%) pola malar, dan 4 orang (14%) pola
mandibula.
Rentang usia pasien adalah 25 sampai 53 tahun ( rata-rata 37 tahun). Durasi
adanya melasma bervariasi dimulai dari 4 sampai 8 tahun (rata-rata 6,5tahun). Riwayat
keluarga dengan keluhan yang sama ditemukan pada 19 orang pasien (70%). Faktor
presipitasi yang paling sering adalah paparan sinar matahari yang diikuti dengan
kehamilan. Delapan pasien (29%) pernah menggunakan obat kontrasepsi oral.
3.1 Hasil k linis .
Rata- rata onset berdasarkan skor MASI pada sisi HQ ada 4 (5% CI, 90,9 ± 1,8)
dan 1,2 (99% CI, 0,8-1,6) setelah delapan minggu dengan nilai P <0,001. Skor awal
MASI pada niacinamide adalah 3,7 ( 95% CI, 2,9-4,4) dan 1,4 (95% CI, 3,3-4,7) pada
akhir penelitian dengan nilai P < 0,001. Rata-rata penurunan untuk HQ adalah 70% dan
62% untuk niacinamide. Perbaikan ini telah dicatat dengan menggunakan fotografi
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 5/10
5
konvebsional (gambar 1 dan gambar 2) dengan tidak ada perbedaan yang jelas pada
keduanya.
Penilaian perbaikan PGA pada niacinamide terdapat 3 pasien yang sangat baik,
9 orang baik, 7 orang moderate, dan 8 orang ringan. Pengobatan dengan HQ dinilai
sangat baik pada 7 pasien, baik pada 8 orang, moderate pada 6 orang, dang ringan pada
6 orang (gambar 3). Data statistik menunjukkan signifikan untuk kedua pengobatan,
HQ (P = 0,003) dan niacinamide (P = 0,005).
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 6/10
6
Penilaian kolometri dilakukan diawal dan diakhir penelitian; kami
mengevaluasi sumbu luminosity (L*) serta sumbu erythema (a*). Efek pemutihan
pada HQ dan niacinamide sudah terlihat pada minggu ke 4 pengobatan, dimana akan
lebih jelas pada minggu ke 8. Pengukuran kolometri menunjukkan tidak ada
perbedaan statistik antara kedua pengobatan (tabel 1). Eritema lebih intens pada sisi
wajah yang diobati dengan HQ daripada niacinamide, tetapi ini tidak signifikan secara
statistik. Cahaya sinarmerah termografi pada suhu lingkungan 21° C menunjukkan
penurunan suhu 0,8° C pada kedua sisi setelah pengobatan. Tidak ada perbedaan
statistik antara kedua pengobatan.
3.2 Hasil histopatologis .
Sampel biopsi dicat dengan hematosiklin dan eosin untuk histologi umum,
Fontana Masson untuk mengevaluasi pigmen melanin, dan Wright Giemsa untuk
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 7/10
7
butiran metakromatik pada set mast. Pada awalnya, kami menemukan derajat sedang
sampai berat dari pendataran pada jembatan antar sel dan penipisan epidermis pada 23
(85%) biopsi melasma. Solar elastosis terdapat pada semua sampel melasma. Infiltrat
limfohistiosit perivaskular ringan sampai sedang juga ditemukan pada semua biopsi
dan adanya sel mast yang mendekati daerah elastosis pada 11 (40%) pasien. Dengan
pengecatan Fontana Masson, jumlah melanin meningkat pada lapisan epidermis pada
kulit melasma; kami mengobservasi pigmen sel basal yang menonjol ke dermis pada
20 (74%) biopsi sebagai informasi sebelumnya (12). Pada lapisan atas dermis kami
menemukan melanin yang tersebar pada (19) biopsi melasma. Gambaran biopsi dari
kulit yang tidak terpapar sinar matahari mendekati kulit normal.
Setelah pengobatan delapan minggu, yang dibutakan sudah diberi tau, untuk
mengambil biopsi dari sisi yang diobati dengan niacinamide. K ami melakukan 11 biopsi setelah pengobatan untuk analisis. Dengan cara analisis digital dari gambar
biopsi, kami dapat mengobservasi jumlah melanin epidermal berkurang secara
signifikan (P < 0,0007). Rata-rata infiltrat inflamasi sel mast berkurang dari 22 ke 16
sel/mm2
(P = 0,01). Solar elastosis juga berkurang, tetapi tidak ada perbedaan secara
statistik (gambar 4).
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 8/10
8
3.3 S pek trofotometri .
Pengukuran Raman spektrometri menunjukkan bahwa struktur molekular
melanin normal dan tetap tidak berubah setelah terpapar niacinamide sejak
pengukuran sebelumnya yang telah dipublikasikan yang menunjukkan puncak
karakteristik melanin (11,12). Pasien dengan melanin yang abnormal dapat berespon
dengan berbeda pada pengobatan dan penjelasan HQ dengan kesuksesan bervariasi
(11). K ami ingin menunjukkan bahwa pasien ini homogen pada aspek ini.
3.4 E fek samping .
Efek samping yang ada pada sisi niacinamide sebanyak 5 pasien (18%),
dibandingkan dengan HQ sebanyak 8 pasien (29%). Efek samping yang paling sering
muncul adalah eritema, pruritus, dan terbakar. K ebanyakan efek yang ditimbulkan
dari niacinamide ringan, dan sedang pada HQ. Pada sisi niacinamide, eritema,
pruritus, atau terbakar terdapat pada 2 pasien (7%) dan pada sisi HQ terdapat 5 pasien
(18%). Semua efek ini dikurangi dengan perawatan yang berkelanjutan atau terus
menerus pada kedua pengobatan, sebagai nilai kolometri a* tidak menunjukkan
perubahan yang signifikan pada kedua perawatan di akhir penelitian.
4. DISKUSI
Melasma merupakan hiperpigmentasi yang kronis dan persisten, dan sebagai
tantangan dalam pengobatan karena tingkat kekambuhan yang tinggi. Penelitian ini
menunjukkan bahwa niacinamide 4% merupakan agen yang efektif untuk pengobatan
melasma, yang dinilai dengan metode obyektif dan evaluasi secara klinis. Hasil
penelitian kami mengindikasikan bahwa niacinamide 4% efektif pada 40% pasien,
menunjukkan hasil klinis yang luar biasa. Pada biopsi setelah pengobatan, kami dapat
mengobservasi jumlah melanin epidermis dan infiltrat inflamasi berkurang secara
signifikan, serta solar elastosis meskipun tidak ada perbedaan yang signifikan. Efek
antipenuaan yang kurang cukup dapat dihubungkan dengan waktu yang singkat pada
penelitian ini; dengan kata lain, penelitian klinis dengan menggunakan niacinamide lebih
lama dapat menjamin kondisi ini (efek anti penuaan). K ami mengobservasi bahwa waktu
evolusi melasma tidak berpengaruh terhadap respon pengobatan. Di sisi lain penilaian
kolometri menunjukkan tidak ada perbedaan yang signifikan antara dua pengobatan (P =
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 9/10
9
0,78). Bagaimanapun, efek pemutihan dari HQ telah terbukti lebih awal pada bulan
pertama pengobatan, dimana dengan niacinamide baru terlihat pada bulan kedua. HQ
memilki efek samping yang sedang pada 18% pasien, dbandingkan dengan niacinamde
dengan efek yang ringan pada 7% pasien. Pengobatan dengan niacinamide menunjukkan
tidak ada efek samping yang signifikan dan dapat ditoleransi; oleh karena itu, ini dapat
digunakan dalam waktu yang lama, sebagai pengobatan awal hiperpigmentasi dan
sebagai obat untuk pemeliharaan. Namun, penelitian lebih lanjut lagi diperlukan untuk
menilai kombinasi obat ini dengan agen lainnya dan menilai efek additif pada
pengobatan melasma. Mekanisme kerja nicinamide pada melasma dengan mengurangi
transfer melanosom (3), aksi fotoproteksi (4), anti inflamasi (5), dan efek anti penuaan
yang langsung atau terkait dengan penurunan solar elastosis (9). Sebelumnya kami telah
menggambarkan infiltrat yang prominen dari sel mast pada daerah elastosis dari kulit
melasma (1) dan bukti dari kerusakan membran basal epidermis, yang dapat
memfasilitasi jatuhnya atau migrasi aktif dari melanosit dan melanin ke dermis yang
memungkinkan adanya hiperpigmentasi yang konstan pada melasma (13). K arena
adanya temuan ini, kami ingin membuktikan intervensi yang mampu merangsang
modifikasi pada temuan atipikal yang dihubungkan dengan patogenesis melasama,
dengan tambahan untuk memodifikasi peningkatan pigmentasi. Oleh karena itu, kami
mengusulkan niacinamide merupakan pengobatan yang efektif, integral, dan alternatif
terapeutik yang aman pada pengobatan melasma, karena tidak hanya mengurangi
pigmentasi dan inflamasi, tetapi juga dapat mengurangi perubahan degenerasi solar
dengan efek samping yang minimal.
R eferences
[1] R. Hern´andez-Barrera, B. Torres-Alvarez, J. P. Castanedo-C´azares, C. Oros-
Ovalle, and B.Moncada, ³Solar elastosis and presence of mast cells as key features in
the pathogenesis of melasma,´ C linical and Experimental Dermatology, vol. 33, no.3,
pp. 305±308, 2008.
[2] A. K . Gupta, M. D. Gover, K . Nouri, and S. Taylor, ³The treatment of melasma: a
review of clinical trials, Journal of the American Academy of Dermatology, vol. 55,
no. 6, pp. 1048±1065, 2006.
[3] T. Hakozaki, L.Minwalla, J. Zhuang et al., ³The effect of niacinamide on reducing
cutaneous pigmentation and suppression of melanosome transfer, British Journal of
Dermatology, vol. 147, no. 1, pp. 20±31, 2002.
5/13/2018 Penelitian Klinis - slidepdf.com
http://slidepdf.com/reader/full/penelitian-klinis 10/10
10
[4] H. L. Gensler, ³Prevention of photoimmunosuppression and photocarcinogenesis
by topical nicotinamide, N utrition and C ancer , vol. 29, no. 2, pp. 157±162, 1997.
[5] A. R. Shalita, J. G. Smith, L. C. Parish, M. S. Sofman, and D. K . Chalker,
³Topical nicotinamide compared with clindamycin gel in the treatment of
inflammatory acne vulgaris, International Journal of Dermatology, vol. 34, no. 6,
pp. 434±437, 1995.
[6] A. Wozniacka, M. Wieczorkowska, J. Gebicki, and A. Sysa- Jedrzejowska,
³Topical application of 1-methylnicotinamide in the treatment of rosacea: a pilot
study, C linical and Experimental Dermatology, vol. 30, no. 6, pp. 632±635, 2005.
[7] D. Levine, Z. Even-Chen, I. Lipets et al., ³Pilot, multicenter, double-blind,
randomized placebo-controlled bilateral comparative study of a combination of
calcipotriene and nicotinamide for the treatment of psoriasis, Journal of the
American Academy of Dermatology, vol. 63, no. 5, pp. 775±781, 2010.
[8] O. Tanno, Y. Ota, N. K itamura, T. K atsube, and S. Inoue, ³Nicotinamide increases
biosynthesis of ceramides as well as other stratum corneum lipids to improve the
epidermal permeability barrier, British Journal of Dermatology, vol. 143, no. 3,
pp. 524±531, 2000.
[9] P. C. Chiu, C. C. Chan, H. M. Lin, and H. C. Chiu, ³The clinical anti-aging effects
of topical kinetin and niacinamide in Asians: a randomized, double-blind, placebo-
controlled, splitface comparative trial, Journal of C osmetic Dermatology, vol. 6, no.
4, pp. 243±249, 2007.
[10] A. Pandya, M. Berneburg, J. P. Ortonne, and M. Picardo, ³Guidelines for clinical
trials in melasma, British Journal of Dermatology, vol. 156, 1, pp. 21±28, 2006.
[11] B. Moncada, L. K . Sahagun-Sanchez, B. Torres-Alvarez, J. P. Castanedo-
Cazares, J. D. Martinez-Ramirez, and F. J. Gonzalez, ³Molecular structure and
concentration of melanin in the stratum corneum of patients with melasma,
Photodermatology, Photoimmunology and Photomedicine, vol. 25, pp. 159±160,
2009.
[12] Z. Huang, H. Lui, X. K . Chen, A. Alajlan, D. I. McLean, and H. Zeng, ³Raman
spectroscopy of in vivo cutaneous melanin, Journal of Biomedical Optics, vol. 9, no.
6, pp. 1198±1205, 2004.
[13] B. Torres-A´ lvarez, I. G. Mesa-Garza, J. P. Castanedo-Ca´zares et al.,
³Histochemical and immunohistochemical study in melasma: evidence of damage in
the Basal membrane,´ Dermatopathol , vol. 33, pp. 291±295, 2011.