Post on 06-Jul-2018
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
1/17
Ondancentron in Pregnancy and Risk of Adverse Fetal Outcomes
(Penggunaan Ondansentron saat Kehamilan dan Resiko Janin yangMerugikan)
B orn Pasternak! M"#"! Ph"#"! $enrik %vantrom" M" %c"! dan Anders $viid! dr" Med" %ci"
AB%&RAK
'atar Belakang
Ondansetron sering digunakan untuk mengo ati mual dan muntah selama
kehamilan! teta i keamanan o at ini untuk anin elum diteliti dengan aik"
Metode* Kami meneliti risiko ter adinya anin uruk dengan em erian
ondansetron selama kehamilan" #ari enelitian secara kohort +,-".-/ kehamilan
di #enmark! erem uan yang di erikan ondansetron dan mereka yang tidak
di erikan! dalam er andingan 0* 1! dalam skor analisia kecocokan!
kecenderungan dengan ter adi a orsi s ontan (0-12 3anita terkena vs 4.2+ tidak
ter a an)! lahir mati (020/ vs 4++,)! cacat lahir (05.. vs 12.5)! kelahiran
rematur (0425 vs 40+-)! dan kelahiran ayi ada erat adan lahir rendah dan
kecil untuk usia kehamilan (04-1 vs 40.+)" %elain itu! erkiraan disesuaikan
untuk ra3at ina untuk mual dan muntah selama kehamilan (se agai ro6y untuk
ke arahan) dan enggunaan antiemetik lainnya"
$asil* Pem erian ondansetron tidak ada kaitan dengan eningkatan risiko yang
signifikan dari a orsi s ontan! yang ter adi ada 0!07 dari 3anita terkena dan
.!47 dari ter a an erem uan selama minggu kehamilan 4 sam ai 05 (rasio
ha8ard! ,!129 2/7 confidence interval :;,!20) dan di 0!,7 dan 5!07!
masing>masing! selama minggu 0. sam ai 55 (rasio ha8ard! ,!+,9 2/7 ;
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
2/17
0!50)" Ondansetron yang di erikan uga tidak signifikan eningkatan risiko ayi
lahir mati (,!.7 untuk erem uan terkena dan ,!17 untuk ter a an erem uan9
rasio ha8ard! ,!159 2/7 ;0!4.)! cacat lahir utama (5!27 dan 5!27!
masing>masing9 revalensi rasio odds! 0!059 2/7 ;0!-5)! kelahiran
rematur (+!57 dan /!579 odds ratio revalensi! ,!2,9 2/7 ;0!5/)!
engiriman ayi erat lahir rendah (1!07 dan .!479 odds ratio revalensi! ,!4+9
2/7 ;0!0.)! atau engiriman ayi usia kecil>untuk>kehamilan (0,!17 dan
2!579 rasio odds revalensi! 0!0.9 2/7 ;0!11)"
Kesim ulan* Ondansetron yang di erikan selama kehamilan tidak ada kaitan
dengan eningkatan secara signifikan risiko hasil anin yang merugikan" (#idanai
oleh #e3an Penelitian Medis #enmark")
Mual dan muntah meru akan ga ala yang umum selama kehamilan! yang
tim ul le ih dari setengah dari semua 3anita hamil" %edangkan ?e ala ini da at
dikelola secara konservatif ada se agian esar 3anita hamil! 0, sam ai 0/7
menerima o at sim omatis" Karena mual dan muntah meru akan ge ala a3al
kehamilan! dengan onset antara . dan - minggu kehamilan dan dengan ge ala
uncak di minggu 4 sam ai 05 dalam anyak kasus! engo atan! o at sering
erte atan dengan eriode dimana anin yang aling rentan terhada efek
teratogenik" #i antara o at yang tersedia untuk engo atan mual dan muntah
selama kehamilan! />hydro6ytry tamine ti e antagonis rese tor . ondansetron
telah men adi yang aling sering digunakan rese antiemetik di
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
3/17
Centre Birth Defect Study mela orkan 3anita hamil telah menerima ondansetron
selama trimester ertama9 ondansetron adalah kelima rese yang aling sering
digunakan secara keseluruan" Meski un enggunaan umum o at ini selama
kehamilan! data yang mendukung keamanan agi anin ter atas" %e uah studi
kohort menun ukkan tidak ada er edaan yang signifikan dalam kehamilan dan
hasil anin antara 04+ erem uan yang terkena ondansetron dan ./5 yang tidak
terkena" %e uah studi kasus>kontrol menun ukkan ah3a enggunaan ondansetron
dikaitkan dengan eningkatan risiko i ir sum ing teta i ukan dari sum ing
i ir! hi os adia! atau kelainan saraf" Menggunakan data endaftar di #enmark!
kami melakukan se arah enelitian kohort untuk menyelidiki a akah enerimaan
ondansetron selama kehamilan dikaitkan dengan eningkatan risiko hasil anin
yang merugikan! didefinisikan se agai a orsi s ontan! lahir mati! setia cacat lahir
utama! kelahiran rematur! erat adan lahir rendah! dan ukuran kecil untuk usia
kehamilan"
Metode
%tudi ;ohort
Menggunakan informasi dari Medical Birth Registry dan National Patient
Register di #enmark! kami mendirikan se uah enelitian kohort dari seluruh
kehamilan yang mengaki atkan tunggal hidu lahir atau lahir mati atau erakhir
dengan gagal hasil ada eriode 0 Januari 5,,1! sam ai dengan .0 Maret 5,00"
%e elum masa studi ini! ondansetron arang digunakan selama kehamilan" %um er
data untuk enelitian ini! yang uga termasuk dalam National Presepting Registry !
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
4/17
Central Person Register ! dan %tatistik #enmark! di elaskan dalam 'am iran
&am ahan! tersedia dengan teks lengka artikel ini ada @ JM"org" Onset
kehamilan didefinisikan se agai hari ertama eriode menstruasi terakhir dan
di erkirakan dengan mengurangi usia kehamilan dari tanggal lahir atau hasil yang
gagal" Kami eksklusikan kehamilan untuk gestasional usia hilang atau tidak
masuk akal dan kehamilan dengan e era a catatan ada tanggal tum ang tindih"
ntuk analisis a orsi s ontan dan lahir mati! kami uga eksklusikan erem uan di
antaranya a orsi ter adi ada usia kehamilan kurang dari + minggu (karena anyak
kerugian a3al kehamilan tidak diakui secara klinis dan dengan demikian hasil ini
akan dikenakan kesalahan klasifikasi) dan 3anita yang terkena ondansetron dalam
+ minggu ertama kehamilan" ntuk analisis yang meli atkan erat lahir!
kehamilan dengan informasi tentang erat adan lahir hilang dieksklusikan" %tudi
ini disetu ui oleh Denish Data Protection Agency " #i #enmark! ersetu uan etika
dan informed consent tidak di erlukan untuk registry er asis enelitian
Pa aran Ondansentron
Kami menggunakan informasi dari National Presecept Registry untuk
mengidentifikasi rese ondansetron yang di agikan untuk erem uan di
kelom ok" &idak 3anita telah menggunakan o at lain / C hydro6ytry tamine .
antagonis rese tor" Kami mendefinisikan secara s esifik 3aktu eks osur untuk
menganalisa masing>masing* trimester ertama ( melalui 05 kehamilan minggu )
untuk setia cacat lahir utama! setia saat se elum .4 minggu lengka untuk
engiriman rematur! setia 3aktu selama kehamilan untuk analisis yang
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
5/17
meli atkan erat lahir! minggu 4 melalui minggu 55 untuk a orsi s ontan! dan
minggu 4 sam ai kelahiran untuk ayi lahir mati" Daktu a aran didefinisikan
oleh tanggal rese di enuhi" #alam setia analisis! 3anita yang tidak menerima
ondansetron seluruh 3aktu a aran dikategorikan se agai Etak ter a anE" Mereka
yang menda atkan ondansetron dalam 3aktu 0 ulan se elum hamil dikeluarkan "
$asil
Nationaly Patient Register digunakan untuk mengidentifikasi kasus cacat
lahir utama (0 tahun follo3>u setelah lahir) dan a orsi s ontan (keguguran
melalui 55 minggu kehamilan)" studi validasi dari Nationaly Patient Register
menun ukkan ah3a data yang enar untuk 227 dari diagnosis a orsi s ontan
dan --7 dari diagnosis lahir cacat" ;acat lahir utama yang didefinisikan menurut
Surveillance Eropa of Congenital Anomali ( RO;A&) mengklasifikasikan
dengan e era a modifikasi! termasuk engecualian dari ayi dengan
enyim angan kromosom (Misalnya! sindrom #o3n) dan orang>orang dengan
diketahui enye a cacat lahir (misalnya! alkohol anin sindrom) (lihat 'am iran
&am ahan)" Kasus kelahiran rematur ( engiriman se elum .4 selesai minggu)!
ayi yang lahir kecil untuk kehamilan usia ( ersentil ke>0, terendah dari usia>
kehamilan erat lahir tertentu dalam kohort)! ayi lahir ada erat lahir rendah
( 5/,, g)! dan lahir mati (Kematian anin setelah 55 minggu lengka ) di astikan
atas dasar data dari Medical Birth Registry "
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
6/17
Analisis statistik
ntuk analisis a orsi s ontan dan lahir mati! yang didasarkan ada seluruh
kehamilan di kohort ( kelahiran hidu ! lahir mati! dan hasil gagal )! kami
menggunakan ;o6 ro ortional > ahaya regresi model untuk mem erkirakan
rasio ha8ard antara er andingan kehamilan ada erem uan yang terkena
ondansetron dan tidak terkena ondansetron" Kehamilan yang sia di mana
eristi3a ter adi di a3a ke akun dengan menggunakan usia kehamilan di hari
se agai skala 3aktu dalam model ;o6" ntuk analisis a orsi s ontan! kami
mengikuti erkem angan (gestational minggu 4>55 ) disensor ika hasil yang
gagal selain a orsi s ontan ( misalnya! &erim as a orsi ) ter adi " ntuk analisisa
lahir mati! kami mengikuti erkem angan ( gestational minggu 4 kelahiran )
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
7/17
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
8/17
analisis! kita di atasi definisi a aran dalam analisis cacat lahir ada eriode
kerentanan maksimal untuk agen teratogenik (minggu kehamilan 1 untuk 0,! atau
5 sam ai - minggu setelah erkiraan 3aktu konse si) ,!0+ %elain itu! kami
dianalisa irth defect yang hasil! uga termasuk cacat lahir terdeteksi antara a orsi
diinduksi dan ayi lahir mati (Rincian di erikan dalam 'am iran &am ahan)"
Karena mual dan muntah yang erhu ungan dengan enurunan risiko a ortion
s ontan (#engan otensi untuk mem erkenalkan em aur oleh indikasi)! kami
menganalisis risiko s ontan a orsi dengan mem andingkan a aran ondansetron
dengan a aran antihistamin antiemetik diangga aman di kehamilan ( rometa8in!
cycli8ine! atau mecli8ine) 0!02 (menggunakan rasio 0* 0 di ro ensityscore>
se uah analisis cocok)" Kami uga memodelkan efek menyesuaikan untuk
elindung terukur erancu ada er agai tingkat revalensi dan kekuatan yang
er eda dari hu ungan dengan cacat lahirmenggunakan endekatan array yang
di elaskan oleh %chnee3eiss"5, %e auh 3anita yang mengisi ulang rese le ih
cenderung telah menggunakan o at! kami uga melakukan ost hoc analisis
mengkategorikan 3anita menurut a akah mereka diisi satu rese atau dua atau
le ih rese " soft3are %A% (versi 2"5) digunakan untuk analisis statistik
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
9/17
$asil
%tudi Po ulasi
?am ar 0 menun ukkan desain studi dan inklusi kehamilan dalam analisis
masing>masing yang s esifik hasil" %etelah engecualian! studi kohort terdiri
+,-".-/ kehamilan" Pa aran ondansetron ter adi ada tahun 024, (,!.7) dari
kehamilan ini9 rese ertama diisi di median dari 4, hari kehamilan (yaitu! 0,
minggu9 interkuartil Kisaran! /4>-- hari)" Jumlah rata>rata dosis adalah 0, er
rese (kisaran interkuartil! 0,>0,) dan ., er kehamilan (interkuartil Kisaran! 0,>
+/)" &a el %1 dan %/ dalam 'am iran &am ahan karakteristik acara eserta
se elum kecenderungan>skor encocokan" #alam analisis disesuaikan dilakukan
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
10/17
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
11/17
dan 55 kehamilan minggu dan 0"20/ 3anita yang terkena antara minggu 4 dan
kelahiran yang cocok di rasio 0* 1 untuk 3anita hamil yang tidak ter a ar
(?am ar 0")" ntuk analisis kecocokan skor lahir cacat! kelahiran rematur! ayi
lahir kecil untuk usia kehamilan! dan ayi dengan erat adan lahir rendah! yang
didasarkan ada kelahiran hidu ! 05.. erem uan yang terkena ada trimester
ertama! 0425 yang terkena se elum .4 minggu kehamilan selesai! dan 04-1 yang
terkena setia saat selama kehamilan yang cocok dalam rasio 0* 1 dengan tidak
ter a ar erem uan" ntuk semua analisis! kelom ok cocok aik seim ang
dengan mem erhatikan karakteristik a3al (&a el 0! dan &a el %4 dan %- di
'am iran &am ahan)" #i antara 3anita yang terkena ondansetron! le ih dari /,7
dira3at di rumah sakit untuk hi eremesis atau mual dan muntah selama kehamilan
dan ham ir setengah diterima antiemetik lain (&a el 0)" &a el 5 menun ukkan
kecocokan skor dalam menganalisa hasil anin yang merugikan terkait dengan
a aran ondansetron dalam kehamilan! dengan dan tan a enyesuaian untuk
ra3at ina untuk hi eremesis atau mual dan muntah dan enggunaandari
antiemetik lainnya" Karena ro ortionalha8ards asumsi tidak ter enuhi dalam
analisis direncanakan a orsi s ontan (ikutan!4>55 minggu kehamilan9 P G ,!,5
untuk interaksi antara status engo atan dan kehamilan usia)! eriode tindak
lan ut di agi men adi dua strata* 4 sam ai 05 minggu dan 0.>55 minggu"
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
12/17
dari ,!12 (2/7 confidence interval :;
termasuk + kasus di antara 0"20/ 3anita yang terkena ondansetron (,!.7) dan 54
kasus antara 4++, 3anita yang tidak terkena (,!17) (Rasio ha8ard yang
disesuaikan! ,!159 2/7 ;0!4.)" #i antara 0"5.. 3anita yang terkena
ondansetron ada trimester ertama (rese ertama ada median +. hari
kehamilan9 interkuartil Kisaran! /1>4.)! .+ ayi (5!27) yang terdaftar se agai
memiliki cacat lahir esar selama tahun ertama kehidu an! di andingkan dengan
010 dari 12.5 ayi (5!27) yang lahir dari i u yang tidak terkena (Ad usted odds
ratio revalensi! 0!059 2/7 ;0!-5)" ;acat lahir tertentu antara ayi yang
dan tidak terkena ondansetron tercantum dalam &a el %2 di &am ahan 'am iran9
tidak ada kasus i ir sum ing dalam kelom ok terkena ondansetron" #i antara
0"425 3anita yang terkena ondansetron se elum .4 minggu usia kehamilan! ada
000 kelahiran rematur (+!57)! se agai di andingkan dengan .41 di antara 4"0+-
3anita yang tidak terkena (/!57) ( revalensi odds yang disesuaikan rasio! ,!2,9
2/7 ;0!5/)" ks os terhada ondansetron setia saat selama kehamilan
adalah tidak terkait dengan ayi yang lahir dengan lahir rendah Berat (1!07 ada
ayi yang telah terkena untuk ondansetron dan .!47 di antara mereka yang elum
terkena9 revalensi disesuaikan rasio odds! ,!4+9 2/7 ;0!0.) atau dengan
ayi yang kecil untuk usia kehamilan di lahir (0,!17 di antara ayi yang ter a an
dan 2!57 antara ayi yang tidak ter a an9 revalensi disesuaikan rasio odds! 0!0.9
2/7 ;0!11)"
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
13/17
Analisis sensitivitas
Ad usted odds ratio revalensi untuk setia esar cacat lahir miri dengan
yang di utama analisis sensitivitas analisis di mana a aran 3indo3 time di atasi
untuk eriode kerentanan maksimal untuk agen teratogenik (Minggu kehamilan 1
sam ai 0,) dan termasuk kelahiran cacat antara a orsi diinduksi dan ayi lahir
mati (&a el .)" #i andingkan dengan kehamilan di yang ada a aran antiemetik
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
14/17
antihistamin! di mana ada a aran ondansetron yang tan a risiko yang er eda
secara signifikan a orsi s ontan (&a el .)" Perkiraan untuk hasil anin sam ing
adalah seru a antara 3anita yang mengisi satu ondansetron rese dan mereka
yang diisi dua atau le ih rese (&a el .)"
Karena tidak ada eningkatan risiko cacat lahir dengan terdeteksinya
hu ungan dengan a aran ondansetron kita dimodelkan efek hi otetis erancu
terukur yang mungkin menutu i enar risiko dan menemukan ah3a engaruhnya
terhada diamati Perkiraan akan relatif kecil ( &a el %05 di 'am iran
&am ahan ) " Misalnya ! ika erancu di elah dua risiko cacat lahir dan dua kali
le ih umum di kelom ok terkena ondansetron ! estimasi diamati dari 0!05 akan
telah ias oleh 00!0 7 dan confounderad usted Perkiraan akan 0!5+ "
#iskusi
#alam enelitian kohort yang di lakukan di #enmark! men elaskan
a aran ondansetron ada kehamilan tidak erhu ungan dengan eningkatan
risiko yang signifikan dari utama hasil anin yang merugikan" Atas dasar dari atas
atas interval ke ercayaan untuk estimasi risiko! &emuan kami tidak konsisten
dengan kenaikan risiko yang terkait dengan ondansetron dari le ih dari 5/7 untuk
engiriman rematur! 117 untuk ayi yang kecil untuk usia kehamilan saat lahir!
dan -57 untuk setia cacat lahir utama! antara lain" %e uah sum er dari
engganggu di o servasional %tudi efek o at adalah ah3a Kondisi yang
engo atan digunakan mungkin sendiri dikaitkan dengan hasil studi (yaitu!
em aur oleh indikasi)" &emuan kami ah3a 3anita hamil yang terkena
ondansetron erada ada risiko yang signifikan le ih rendah untuk a orsi s ontan
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
15/17
di andingkan dengan yang tidak ter a ar 3anita! ta i ada risiko yang sama
di andingkan dengan erem uan terkena antihistamin! dukungan kesim ulan
ah3a mual dan muntah! agak dari era3atan kondisi ini dengan ondansetron!
dikaitkan dengan risiko le ih rendah a orsi s ontan" Be era a studi se elumnya
telah mela orkan hu ungan ter alik antara mual dan muntah ada kehamilan dan
a orsi s ontan esarnya sama se erti asosiasi antara ondansetron dan a orsi
s ontan di study kami" Oleh karena itu! data dilakukan tidak menun ukkan ah3a
efek rotektif harus dikaitkan dengan ondansetron9 ukan! data ini mem erikan
aminan ah3a o at itu tidak terkait dengan eningkatan risiko s ontan a ortus"
%e uah ertanyaan enting adalah a akah e era a terukur erancu mungkin
telah erto eng enar risiko yang terkait dengan ondansetron" ;ontohnya! #ata
ada su lemen asam folat tidak tersedia untuk analisis kami cacat lahir" untuk
mengatasi masalah ini! kita dimodelkan efek dari erancu terukur dan menemukan
ah3a ahkan ika er edaan revalensi confounder antara erem uan yang dan
tidak terkena ondansetron telah esar dan elindung asosiasi dengan hasilnya
sangat kuat! estimasi erancu>disesuaikan akan relatif dekat dengan estimasi
diamati" Perem uan yang terkena ondansetron auh le ih cenderung mengalami
mual dan muntah di andingkan erem uan yang tidak terkena o at ini" Kami
disesuaikan analisis kami untuk ra3at ina untuk mual dan muntah (se agai ro6y
untuk ke arahan)! namun data tidak tersedia ada mual dan muntah yang tidak
memerlukan ra3at ina " Pada se agian esar kehamilan dengan a aran untuk
ondansetron yang dimasukkan dalam analisis cacat lahir! a aran ter adi di Paruh
kedua trimester ertama" meski un ini ola a aran mungkin mencerminkan
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
16/17
kenyataan ah3a mual dan muntah uncak selama eriode ini! 0!5!1 itu uga
menyiratkan ah3a hasil kelahiran>cacat analisis terutama erlaku untuk aruh
kedua trimester ertama" Meski un rese ondansetron untuk 3anita hamil telah
meningkat esat! / kami menyadari hanya dua studi terkontrol yang telah dinilai
keselamatan anin nya" %e uah enelitian kohort dari informasi teratologi Kanada
dan Australia asa mela orkan tidak ada er edaan yang signifikan di frekuensi
keguguran! lahir mati! a orsi! malformasi utama! erarti erat lahir! atau erarti
usia kehamilan antara 04+ 3anita hamil yang ter a ar untuk ondansetron dan ./5
3anita yang tidak e6 osed" %e uah analisis kasus>kontrol dari @ational ;acat
lahir Prevention %tudy mengungka kan ah3a enggunaan ondansetron dikaitkan
dengan eningkatan yang signifikan dalam risiko sum ing langit>langit ta i ukan
dari i ir sum ing! hi os adia! atau saraf>ta ung defects" &emuan kami konsisten
dengan dari enelitian kohort" Karena kami menganalisis cacat lahir ada agregat!
hasil kami tidak isa langsung di andingkan dengan mereka dari kasus> terse ut
studi kontrol" Kami mengidentifikasi tidak ada kasus sum ing alate antara 0"5..
ayi terkena ondansetron ada trimester ertama! ta i enelitian kami tidak
didukung untuk menilai risiko cacat individu9 ertanyaan ini erlu ditangani di
masa de an! cuku ertenaga studi" %tudi kami mem erluas data yang tersedia
ada keselamatan ondansetron ada kehamilan oleh termasuk se umlah esar
terkena kehamilan! menyelidiki hasil yang merugikan utama ! mem ertim angkan
efek a aran selama kehamilan! dan kom aratif emodelan estimasi risiko
sementara mengontrol otensial em aur" Kesim ulannya! dalam studi kohort!
kami menemukan ah3a a aran ondansetron di kehamilan tidak erkaitan secara
8/17/2019 Ondansetron Di Kehamilan Dan Risiko Merugikan Janin
17/17