Post on 27-Oct-2015
description
PENGARUH GASTRIC BANDING TERHADAP PENURUNAN BERAT BADAN MELALUI VEGF, LEPTIN, ADIPONEKTIN
PADA OBESITAS
Oleh :
Dr. dr. Koernia Swa Oetomo, SpB, FINACS
Email : koerniaso@yahoo.co.id
RUMAH SAKIT UMUM HAJI SURABAYABAGIAN BEDAH
Januari 2013
1
Abstrak
Obesitas (kegemukan) adalah ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk dibanding dengan pengeluaran energi oleh tubuh dan terjadi penimbunan jaringan adipose yang berlebihan. Menurut WHO lebih dari 1 milyard penduduk dunia mengalami overweight dan paling sedikit 300 juta penduduk mengalami obesitas. Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang sangat penting untuk pertumbuhan jaringan, perbaikan dan ekspansi seperti pada jaringan adipose. Pada lemak coklat (BAT), mempunyai jaringan vaskularisai paling banyak dalam tubuh, karena setiap adipose dikelilingi oleh kapiler. Angiogenesis berperan penting untuk adipogenesis dan obesitas. Inhibitor angiogenesis endogen seperti angiostatin dan endostatin telah terbukti mengurangi berat badan tikus obes. Selain itu, angiogenesis inhibitor seperti TNP-470 dan VEGFR2-spesifik inhibitor telah menunjukkan pencegahan progresifitas obesitas pada model tikus genetik dan studi berdasarkan diet tinggi lemak. Tujuan bariatric surgery adalah melakukan tindakan operasi bypass pada gaster atau jejunum, ileum atau mengikat gaster pada penderita obesitas dengan BMI ≥ 40 sehingga terjadi penurunan berat badan dengan resiko dan masalah medis yang minimal. Bariatric surgery mengurangi biomarker inflamasi karena itu mungkin melalui mekanisme risiko kardiovaskular dapat menguntungkan untuk mengurangi angka kejadian iskemik, inflamasi dan kematian (Arslan et al, 2007). Pada operasi bariatrik, asupan makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan perbaikan komorbiditas obesitas. Sampai saat ini belum ada penelitian tentang pengaruh gastric banding (bariatric surgery) terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas.
Kata Kunci : obesitas, angiogenesis, gastric banding
2
Pendahuluan
Obesitas (kegemukan) adalah ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk dibanding
dengan pengeluaran energi oleh tubuh dan terjadi penimbunan jaringan adipose yang berlebihan
(Harris, 2012). Menurut WHO lebih dari 1 milyard penduduk dunia mengalami overweight dan
paling sedikit 300 juta penduduk mengalami obesitas. Di Asia, prevalensi obesitas di Korea
Selatan 20,5 % overweight dan 1,5% obes, di Thailand 16% overweight dan 4% obes, di China
12% pada laki-laki overweight dan 14,4% pada perempuan Inoue (2012). Menurut Misra dan
Khurana, 2008 bahwa prevalensi obesitas BMI ≥ 30 di Albania laki-laki sekitar 22,8 %, wanita
35,6%. Data tentang obesitas di Indonesia belum bisa menggambarkan prevalensi obesitas
seluruh penduduk, akan tetapi data obesitas pada orang dewasa yang tinggal di ibukota propinsi
seluruh Indonesia cukup untuk menjadi perhatian kita. Survei nasional yang dilakukan pada
tahun 2008 di ibukota seluruh propinsi Indonesia menunjukkan bahwa 8,1% penduduk laki-laki
dewasa (≥18 tahun) mengalami overweight (BMI 25-27) dan 6,8% mengalami obesitas, 10,5%
penduduk wanita dewasa mengalami overweight dan 13,5% mengalami obesitas. Pada kelompok
umur 40-49 tahun overweight maupun obesitas mencapai puncaknya yaitu masing-masing 24,4%
dan 23% pada laki-laki dan 30,4% dan 43% pada wanita (Depkes, 2009). Obesitas merupakan
gangguan metabolisme kompleks dan meningkatkan resiko terjadinya penyakit seperti Diabetes
mellitus tipe II, hipertensi, kardiovaskuler, stroke, kanker kolorektal, kanker payudara dan
kanker prostat. Penderita obesitas semua usia cenderung mengalami psikologis dan sosial seperti
depresi dan rendah diri. Untuk itu diperlukan terapi obesitas seperti terapi non farmakologis
berupa perubahan pola hidup dan olah raga, terapi farmakologis berupa penghambatan
angiogenesis (medikamentosa) serta terapi bariatric surgery (Cao, 2010).
Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang sangat penting
untuk pertumbuhan jaringan, perbaikan dan ekspansi seperti pada jaringan adipose. Pada lemak
coklat (BAT), mempunyai jaringan vaskularisai paling banyak dalam tubuh, karena setiap
adipose dikelilingi oleh kapiler. Angiogenesis berperan penting untuk adipogenesis dan obesitas.
Mekanisme molekuler angiogenesis jaringan sehat dan patologis diakibatkan karena
ketidakseimbangan produksi faktor angiogenik dan penghambatannya, termasuk pertumbuhan
endotel vaskular Faktor A (VEGFA), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), adiponectin and
thrombospondin 1 (Nyberg, 2005). Peran kunci dari pembuluh darah dalam modulasi
3
adipogenesis dan terjadinya obesitas belum banyak diketahui (Cao, 2007) Dalam jaringan
adiposa, pembuluh angiogenik berkontribusi dalam mekanisme adipogenesis.
Bariatric surgery mengurangi biomarker inflamasi karena itu mungkin melalui
mekanisme risiko kardiovaskular dapat menguntungkan untuk mengurangi angka kejadian
iskemik, inflamasi dan kematian (Arslan et al, 2007). Pada operasi bariatrik, asupan makanan
berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan
perbaikan komorbiditas obesitas. Pada penelitian observasional, 4000 subyek obesitas yang
menjalani operasi bariatrik dibandingkan dengan kontrol medikamentosa menunjukkan
penurunan berat badan setelah 10 tahun sebesar 16,1% dibandingkan dengan 1,6% pada
kelompok kontrol. Pada kelompok bedah terjadi penurunan risiko diabetes mellitus,
hipertrigliseridemia, dan hipertensi. Akan tetapi mekanisme perubahan ini masih belum
diketahui secara jelas. Sampai saat ini belum ada penelitian tentang pengaruh gastric banding
(bariatric surgery) terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas.
Tinjauan Pustaka
Etiologi, Epidemiologi dan Patofisiologi Obesitas
Obesitas atau kegemukan adalah ketidakseimbangan jumlah makanan yang masuk
dibanding dengan pengeluaran energi oleh tubuh. Obesitas juga sering didefinisikan sebagai
kondisi abnormal atau kelebihan lemak yang serius dalam jaringan adiposa sehingga menggangu
kesehatan. Obesitas terjadi bila asupan energi melebihi penggunaannya sebagai akibat perubahan
genetik maupun lingkungan. Proses biokimiawi dalam tubuh menentukan rasa kenyang dan
lapar, termasuk pemilihan macam makanan, selera dan frekwensi makan seseorang. Kondisi dan
aktifitas menyimpanan kelebihan energi di jaringan adiposit dikomunikasikan ke sistem saraf
sentral melalui mediator leptin dan sinyal-sinyal lain. Menurut WHO 1985, klasifikasi obesitas
ditentukan berdasarkan BMI ≥30 untuk laki-laki dan ≥28,6 untuk perempuan. Kemudian
dikembangkan dengan BMI ≥ 25 untuk berat badan lebih “over weight” dan BMI ≥ 30 sebagai
obese. Prevalensi obesitas semakin meningkat dari tahun ke tahun baik di negara maju seperti
Amerika Serikat yaitu Black non-Hispanik (44,1%, 37,3% untuk laki-laki, 49,6% atau
perempuan), diikuti oleh Hispanik (38,7%, 34,3%, 43,0%), dan Putih non-Hispanik (32,4%, 31,9
%, 33,0%), Eropa (Yunani, laki-laki 28%, wanita 27% dan Turki, laki-laki 27,6%, wanita
27,6%), sebagian Asia (Samoa, laki-laki, 48,7%, wanita, 68%) dan negara berkembang seperti
4
Indonesia (laki-laki 24,4%, wanita 43%). Di Amerika, tingginya angka prevalensi tersebut
menyebabkan peningkatan mortalitas sekitar 20-40% baik pada pria maupun wanita dengan
kelebihan berat badan dan risiko kematian meningkat 3 kali lipat pada penderita obesitas
BMI≥30. Di Kanada, angka kematian selama 12 tahun untuk underweight (BMI <18,5; dengan
relative risk (RR) = 1,73, P <0,001) dan obesitas kelas II + (BMI> 35; RR = 1,36, P < 0,05).
Overweight (BMI 25 sampai <30) dikaitkan dengan risiko kematian menurun secara signifikan
(RR = 0,83, P <0,05), obesitas kelas I (BMI 30-35; RR = 0,95, P> 0,05). Morbiditas karena
obesitas mempunyai faktor resiko terjadinya penyakit sindroma metabolik seperti diabetes
mellitus (64% pada laki-laki dan 77% pada wanita), gagal ginjal (30 – 34,9%), penyakit jantung
koroner, hipertensi dan hiperlipidemia. Obesitas disebabkan karena multifaktorial seperti diet,
pola hidup, genetik, iatrogenik, agen infeksi, faktor endokrin dan polutan. Secara patofisiologi,
obesitas ditentukan melalui adipogenesis yang diperantarai oleh tiga molekul transkripsi PPAR,
SREBP-1 dan C/EBP. Secara patofisiologi, obesitas ditentukan melalui adipogenesis yang
diperantarai oleh tiga molekul transkripsi PPAR, SREBP-1 dan C/EBP. Leptin merupakan
adipositokin yang berperan penting dalam neuroendokrinologi dan juga berperan dalam
sindroma metabolik. Hormon dan sitokin yang terlibat dalam regulasi energi sebagian
dikeluarkan oleh adiposit, antara lain leptin, resistin, adiponektin, TNF-α, PAI-1, IL-1, IL-6 dan
hormon estrogen serta testoteron. Apabila tidak terjadi keseimbangan energi dengan asupan
makanan maka akan menyebabkan disfungsi adiposit sehingga inilah yang melatarbelakangi
timbulnya adiposopati.
Adiposopati ("lemak sakit") didefinisikan sebagai perubahan patogenisitas anatomi
jaringan adiposa yang terjadi karena tidak ada keseimbangan kalori, sehingga menghasilkan
respon patofisiologi endokrin dan kekebalan yang dapat menyebabkan penyakit metabolik.
Adiposopati dapat mempengaruhi gangguan adipogenesis, patogenesis distribusi lemak,
gangguan metabolisme gizi (seperti peningkatan pelepasan asam lemak bebas [FFA]),
abnormalitas aktivitas jaringan adiposa, peningkatan peradangan dan disfungsional interaksi
patologis dengan sistem organ tubuh lainnya. Disfungsi adipocyte menyebabkan aterosklerosis
(ICAM-1, platelet). Peningkatan kadar interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-a (TNF-a), dan
kehadiran resistensi insulin mengakibatkan penurunan produksi dan ketersediaan endotel oksida
nitrat sintase mengakibatkan disfungsi endotel. disfungsi adiposit mempengaruhi resistensi
insulinTNF, IL-6 dan FFA menginduksi fosforilasi serin pada reseptor insulin substrate-1 dan
5
insulin reseptor 2 dimana menurunkan protein insulin receptor substrate melalui reseptor insulin
dan penghambatan aktivitas autofosforilasi reseptor insulin. Pada operasi bariatrik, asupan
makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan
perbaikan komorbiditas obesitas. Pada terapi medicamentosa untuk mengurangi resiko operasi
yang invasive hasilnya kurang memuaskan dalam jangka waktu yang panjang.
Angiogenesis jaringan adipose sebagai target terapi obesitas dan sindroma metabolik
Manajemen obesitas non-farmakologis termasuk perubahan gaya hidup dan latihan fisik,
dianjurkan sebagai pengobatan lini pertama, bariatric surgery merupakan alternatif pilihan untuk
mengurangi obesitas. Akan tetapi bariatric surgery masih bisa menimbulkan kegagalan untuk itu
diperlukan cara lain dengan obat-obat yang efektif untuk pengobatan obesitas dan gangguan
metabolic terkait. Maka dikembangkan teori angiogenesis untuk pengobatan tersebut.
Angiogenesis merupakan proses pembentukan pembuluh darah baru yang sangat penting
untuk pertumbuhan jaringan, perbaikan dan ekspansi seperti pada jaringan adipose. Pada lemak
coklat (BAT), mempunyai jaringan vaskularisai paling banyak dalam tubuh, karena setiap
adipose dikelilingi oleh kapiler. Angiogenesis berperan penting untuk adipogenesis dan obesitas.
Mekanisme molekuler angiogenesis jaringan sehat dan patologis diakibatkan karena
ketidakseimbangan produksi faktor angiogenik dan penghambatannya, termasuk pertumbuhan
endotel vaskular Faktor A (VEGFA), faktor pertumbuhan fibroblast (FGF), adiponectin and
thrombospondin 1 (Nyberg, 2005). Obat anti-angiogenik bekerja menghambat jalur VEGFA
yang merupakan kunci pertama terapi pada berbagai pada manusia (Nyber et al, 2005; Hurwitz
et al, 2005 pada semua obesitas akan mengalami ganguan seperti komplikasi diabetes, gangguan
kardiovaskuler dan keganasan. Diduga ini berhubungan dengan angiogenesis patologis (Gariano
et al, 2005). Perlakuan terhadap modulasi angiogenesis dapat menjadi pemikiran pengobatan
karena jaringan adipose merupakan salah satu jaringan yang besar di tubuh maka diperlukan
target terapi angiogenesis yang efektif. Mungkin diperlukan angiogenesis modulator sistemik.
Fungsi Vaskular dalam jaringan adiposa
Peran kunci dari pembuluh darah dalam modulasi adipogenesis dan terjadinya obesitas
belum banyak diketahui (Cao, 2007) Dalam jaringan adiposa, pembuluh angiogenik
berkontribusi dalam mekanisme adipogenesis (Gambar 1).
6
Pertama, penyediaan nutrisi dan oksigen dalam darah, adipocytes, terjadi seperti di
jaringan dalam tubuh. Secara khusus, peningkatan perfusi vas-cular pada BAT lebih dapat
meningkatan metabolisme yang dimodulasi oleh oksigen untuk pembakaran.
Kedua, pembuluh darah menyediakan plasma dimana dapat meningkatkan factor
pertumbuhan dan sitokin sehingga menstimulasi jalur pertumbuhan dan mekanisme jaringan
adipose serta sinyal-sinyal fisiologis tetap berfungsi.
Ketiga, pembuluh darah menyediakan sirkulasi stem cell yang berasal dari bone marrow
dan jaringan yang lain. Dan ini semua dapat mendiferensiasi preadiposit menjadi adiposit dan sel
vaskuler. Keempat, pembuluh darah menfasilitasi infiltrasi monosit dan neutrophil ke dalam
jaringan adipose. Hal ini menimbulkan proses inflamasi (Hotamisligil, 2006; Powell, 2007).
Gambar 1. Fungsi pembuluh darah jaringan adiposa. Hasil dari pembuluh darah dalam jaringan adiposa menyediakan oksigen, nutrisi, faktor pertumbuhan (GFS), hormon, sel-sel inflamasi (IC) dan sumsum tulang yang diturunkan sel batang mesenchymal (BM-MSC) untuk menjaga fungsi homeostatik adipocytes dan memperluas jaringan adiposa. Adiposa jaringan pembuluh darah juga menghapus produk metabolisme dari adipocytes. Dalam sirkulasi, sumsum tulang yang diturunkan IC, BM-MSC dan sel
7
progenitor endotel (EPCs) secara aktif berpartisipasi dalam adipogenesis dan angiogenesis. Sel endotel dalam pembuluh angiogenik menghasilkan faktor pertumbuhan dan adipokines untuk mempertahankan fungsi homeostatik dan memperluas jaringan adiposa. Sel perivaskular seperti pericytes (PC) dapat berdiferensiasi menjadi preadipocytes jaringan adiposa putih yang menjadi adipocytes. Adipocytes juga memproduksi faktor angiogenik dan adipokines yang menginduksi angiogenesis
Kelima, sel endotel yang teraktifasi dalam jaringan angiogenik menghasilkan beberapa
factor pertumbuhan dan sitokin yang saling berhubungan dengan adiposit secara parakrin yang
mendorong pertumbuhan dan ekspansi sel (Cao, 2007).
Keenam,sebuah penelitian terbaru menunjukkan bahwa sel-sel mural termasuk pericytes
vaskular memiliki gambaran stem cell dan dapat berdiferensiasi dari preadipocytes menjadi
adipocytes (Tang, 2008). Gambaran plastisitas pericytes akan meningkatkan kompleksitas
interaksi antara pembuluh darah dan adiposa.
Ketujuh, pembuluh darah angiogenik akan mengeluarkan sisa produk dari jaringan
adiposa terutama pada BAT aktif secara metabolik, hal ini penting karena berhubungan dengan
penyediaan nutrisi dan oksigen.
Kedelapan, studi terbaru menunjukkan bahwa jaringan pembuluh darah adiposa terdiri
dari microvessels yang berperan besar dalam menentukan efek lokal atau sistemik adipokines.
Hipervaskularisai dari jaringan adiposa mungkin juga berkontribusi mempercepat proses
angiogenesis patologis di jaringan dan organ lainnya.
Pada jaringan adiposa dewasa merupakan salah satu dari. Pembuluh darah tersebut
mungkin memiliki peran kausal dalam menentukan pertumbuhan adipocyte, regresi dan fungsi
fisiologis dengan mengendalikan jumlah microvessels dan melalui perbaikan pembuluh darah
yang ada. Misalnya, remodelling vaskular dapat mengubah perfusi darah, dan mengendalikan
jumlah dan ukuran adipocytes, memimpin ekspansi atau penyusutan depo lemak. Perubahan
massa jaringan adiposa akan mengubah fungsi adiposit dalam kaitannya dengan sinyal endokrin
dan metabolisme, serta sekresi faktor proangiogenik. Ekspresi adipokines antara lain leptin dan
adiponektin yang baik secara positif maupun negatif berkorelasi dengan massa adiposa
(Yamauchi et al, 2003).
Demikian pula, adiposit dapat berkomunikasi secara langsung dengan sel endotel dengan
memproduksi faktor proangiogenik dan sitokin, yang menentukan pertumbuhan dan
remodellingb pembuluh darah. Sebaliknya interaksi antara sel endotel dan adiposit menimbulkan
disfungsi adiposity yang berdampak pada sistem jaringan lain. Misalnya disfungsi endotel di
8
penderita obesitas mempengaruhi pengembangan dan progresifitas diabetes tipe 2 (Jansson,
2007).
Fungsional perubahan dari endotelium pembuluh darah di jaringan adiposa termasuk
gangguan vasodilatasi, kapasitas perubahan angiogenik, hipoksia yang diinduksi angiogenik dan
peradangan yang disebabkan kerusakan vaskular (Bakker et al, 2009). Gangguan fungsi-fungsi
pembuluh darah dalam jaringan adiposa dapat menyebabkan perubahan metabolisme lipid dan
progresifitas resistensi insulin (Jansson, 2007). Sebaliknya, adipokines diproduksi dengan
memperluas jaringan adiposa menyebabkan disfungsi endotel (Goldberg, 2009). Disfungsi
endotel pada obesitas mempengaruhi beberapa jaringan dan organ yang terkait dengan gangguan
kardiovaskuler, penyakit diabetes dan kanker (Rutkowski, 2009).
Dengan demikian, normalisasi fungsi endotel dalam jaringan adiposa dari penderita
obesitas adalah pendekatan penting untuk pencegahan dan pengobatan banyak penyakit manusia.
Modulator Angiogenik
Untuk beradaptasi dengan perubahan dalam ukuran dan tingkat metabolisme depot
adiposa, pembuluh darah adiposa membutuhkan regulasi konstan oleh beberapa modulator
angiogenik dalam metabolik jaringan adiposa. Pemeliharaan pembuluh darah tersebut
dipergunakan untuk kelangsungan hidup sel endotel. Adipokines, termasuk leptin, resistin-dan
visfatin berfungsi untuk memodulasi angiogenik dan vaskular (Cao, 2007) (Gambar 2).
9
Gambar 2. Mekanisme dan mediator molekuler pada angiogenesis jaringan adipose. Adiposity, sel stromal adipose dan sel inflamasi menghasilkan factor angiogenik, adipokin dan sitokin yang menstimulasi angiogenesis. Adiposit juga menghasilkan inhibitor angiogenesis yang menekan pertumbuhan pembuluh darah. Interaksi timbal balik faktor angiogenik berbagai lingkungan adiposa mungkin menyebabkan sinergisme angiogenik. Leptin multifungsi menekan asupan makanan melalui sistem saraf pusat (SSP) dan lokal merangsang angiogenesis dalam jaringan adiposa. ANG2, angiotensin 2; GM-CSF, granulocyte–macrophage colony-stimulating factor; HGF, hepato-cyte growth factor; IGF, insulin-like growth factor; IL, interleukin; LTA, lymphotoxin-α(also known as TNFβ); MMP, matrix metalloproteinase; PLGF, placental growth factor; SDF1, stromal cell-derived factor 1; TGFβ, transforming growth factor-β; TNF, tumour necrosis factor; VEGF, vascular endothelial growth factor.
10
Adipokines Angiogenik dan klasik Angio-genic faktor seperti VEGFA dan FGF dapat
sinergis menginduksi angiogenesis (Cao, 2001). Leptin mungkin juga upregulate ekspresi
VEGFA dan secara sinergis menginduksi angio-genesis (Aleffi et al, 2005) . Selain itu, lipid
adipocyte tertentu seperti monobutyrin menginduksi angio-genesis (Cao, 2010). Jaringan adiposa
juga memproduksi beberapa inhibitor angiogenesis endogen untuk mencegah neovaskularisasi
lanjut, termasuk thrombospondin 1 dan plasminogen activator inhibitor (Brakenhielm et al,
2004; Voros et al, 2005). Adiponektin juga memiliki telah digambarkan sebagai inhibitor
angiogenesis endogen meskipun juga telah dilaporkan memiliki pro-angiogenik aktivitas
(Landskroner et al, 2009).
Angiogenesis sebagai terapi obesitas.
Hipotesis asli angiogenesis bisa menjadi target untuk terapi obesitas merupakan dasar
pengetahuan bahwa perluasan dan pertumbuhan jaringan adiposa putih (WAT) tergantung pada
angiogenesis. Dengan demikian, seperti yang telah terbukti untuk pertumbuhan tumor,
penghambatan angiogenesis jaringan adiposa dapat menghambat pertumbuhan WAT dan
perkembangan obesitas. Memang, inhibitor angiogenesis endogen seperti angiostatin dan
endostatin telah terbukti mengurangi berat badan tikus obes (Rupnick et al, 2002). Selain itu,
angiogenesis inhibitor seperti TNP-470 dan VEGFR2-spesifik inhibitor telah menunjukkan
pencegahan progresifitas obesitas pada model tikus genetik dan studi berdasarkan diet tinggi
lemak (Fukumura et al, 2003; Torre et al, 2008) (Tabel 1).
11
Tabel. 1. Pengaruh anti obesitas terhadap modulator angiogenesis pada beberapa model binatang
EGCG, epigallocatechin-3-gallate; HFD, high-fat diet; ND, not determined; PLGF, placental growth factor; VEGFR, vascular endothelial growth factor receptor (Ouchi et al, 2004).
Penghambatan angiogenesis spesifik di pertumbuhan jaringan adiposa dan penurunan
berat badan dari tikus obesitas berhubungan dengan penurunan kepadatan pembuluh darah dan
apoptosis sel endotel (Tam et al, 2009). Peranan TNP-470 dapat mengurangi asupan makanan.
Inhibitor angiogenesis tampaknya secara khusus menargetkan sel-sel endotel vaskular. Sel
endotel kapiler sangat sensitif terhadap inhibitor angiogenesis seperti TNP-470, sedangkan
preadipocytes tetap sensitif. Aktivitas anti-obesitas yang berfungsi sebagai penghambatan
angiogenesis seperti CKD-732 analog dengan TNP-470 (Kim et al, 2007). Meskipun TNP-470
dianggap sebagai inhibitor angiogenesis selektif, memiliki non-vaskular efek seperti
neurotoksisitas dapat mempengaruhi asupan makanan dan berat badan. Dengan demikian,
mekanisme yang tepat yang mendasari aktivitas anti-obesitas dari TNP-470 masih belum jelas
dan perlu penelitian lebih lanjut. Pendekatan ini juga memiliki anti-obesitas kegiatan
subyek manusia. Target potensial lain adalah peroxymal proliferator activating receptor (PPAR)
yang, ketika diaktifkan, menginduksi angiogenesis di jaringan adiposa (Piqueras et al, 2007).
12
Sebagai contoh, rosiglitazone thiazolidinedione adalah activator PPAR yang merangsang
angiogenesis jaringan adiposa dengan tingkat ekspresi meningkatnya VEGFA, VEGFB dan
angiopoietin-related protein 4, akan mempercepat pertumbuhan jaringan adiposa. Selain inhibitor
angiogenesis yang spesifik, banyak modulator angiogenesis nonspesifik yang telah diuji dalam
model obesitas (Demeulemeester et al, 2005) (Tabel 1).
Leptin. Hasil penelitian pada sebagian besar molekul telah diuji dengan konsep anti-
angiogenesis untuk tetapi obesitas. Melalui sistem umpan balik negatif, kerja leptin pada target
neuron di hipotalamus untuk membatasi makan yang berlebih dan obesitas. Leptin dapat
menginduksi angiogenesis, diduga berkontribusi positif untuk perkembangan jaringan adiposa.
Pada manusia obesitas genetik membawa mutasi homozigot pada gen leptin. Pemberian
rekombinan leptin berhasil mengurangi berat badan diduga karena aktivitas angiogeniknya (El
Haschimi et al, 2000). Oleh karena itu, pemberian leptin tidak berpengaruh pada asupan
makanan atau berat badan. Meskipun penghambatan angiogenesis jaringan adiposa semula
diusulkan sebagai sarana untuk mengobati obesitas, konsep ini kini telah ditantang oleh paradoks
bahwa pengeluaran energi juga mungkin memerlukan angiogenesis (Cao, 2010). Hal ini terutama
berlaku untuk pengembangan BAT untuk perlindungan terhadap obesitas. Oleh karena itu, tidak
pasti apakah positif atau negatif modulator angiogenesis dapat digunakan untuk mengobati
obesitas. Berdasarkan temuan praklinis dan klinis yang terbatas, tampaknya bahwa pemberian
modulator angiogenesis harus tergantung pada status metabolik dari jaringan adiposa dari
individu tertentu (gambar 4).
13
Gambar 4. Hubungan antara angiogenesis dan metabolisme di jaringan lemak putih dan brown. A. Dalam jaringan lemak putih, angiogenesis mungkin memfasilitasi proses adipogenesis, mengarah ke progresifisitas dari obesitas. Sebuah situasi yang analog kan menumpuk bahan Dibakar dalam tungku kayu gelap, mengakibatkan peningkatan dalam total massa. B. Dalam jaringan adiposa coklat aktif secara metabolik, angiogenesis aktif dapat memfasilitasi energi pengeluaran dan meningkatkan tingkat metabolisme, yang mengarah ke fenotipe ramping. Demikian pula, penambahan oksigen dan bahan yang mudah terbakar akan mempercepat pembakaran dan mengarah ke penurunan total massa tubuh.
Metabolisme jaringan adiposa aktif (yaitu, BAT) akan memiliki pengeluaran yang lebih
besar dari energi jika pasokan pembuluh angiogenik meningkat. Sebaliknya, dalam metabolisme
14
penderita obesitas diam dengan jumlah besar WAT, mungkin terapi bermanfaat untuk
menghambat angiogenesis. Populasi ini juga bisa mendapatkan keuntungan dari agen yang
mempromosikan pengembangan BAT, termasuk BAT Angio-genesis, yang mungkin dicapai
melalui pengiriman lokal. Menariknya, kontak yang terlalu lama dingin telah dikaitkan dengan
peningkatan di toko BAT dan aktivitas BAT, yang telah mengusulkan tambahan
mungkin terapi pendekatan.
Pengendalian obesitas dengan bariatric surgery
Tujuan bariatric surgery adalah melakukan tindakan operasi bypass pada gaster atau
jejunum, ileum atau mengikat gaster pada penderita obesitas dengan BMI ≥ 40 sehingga terjadi
penurunan berat badan dengan resiko dan masalah medis yang minimal (Dixon, et al, 2005; De
Jong, et al, 2009). Bariatric surgery mengurangi biomarker inflamasi karena itu mungkin
melalui mekanisme risiko kardiovaskular dapat menguntungkan untuk mengurangi angka
kejadian iskemik, inflamasi dan kematian (Arslan et al, 2007). Pada operasi bariatrik, asupan
makanan berkurang dan terjadi malabsorpsi yang berakibat terjadinya penurunan berat badan dan
perbaikan komorbiditas obesitas. Pada penelitian observasional, 4000 subyek obesitas yang
menjalani operasi bariatrik dibandingkan dengan kontrol medikamentosa menunjukkan
penurunan berat badan setelah 10 tahun sebesar 16,1% dibandingkan dengan 1,6% pada
kelompok kontrol. Pada kelompok bedah terjadi penurunan risiko diabetes mellitus,
hipertrigliseridemia, dan hipertensi. Akan tetapi mekanisme perubahan ini masih belum
diketahui secara jelas.
Kondisi obesitas menyebabkan terjadinya hipertropi dan hyperplasia jaringan adipose
sehingga terjadi perubahan metabolisme sistemik baik secara seluler dan molekuler. Tahap
pertama, akumulasi makrofag dalam jaringan adipose akan mendorong terjadinya inflamasi
lokal. Faktor inflamasi dihasilkan oleh jaringan adipose. Ketika dibandingkan dengan orang
kurus, jaringan adipose pada individu obes menunjukkan TNF- dan IL-6. Jumlah makrofag
pada jaringan adipose juga meningkat seiring terjadinya obesitas dimana makrofag bertindak
sebagai scavenger adiposit yang mengalami apoptosis. Akumulasi makrofag dan inflamasi local
yang beakibat disfungsi metabolic pada obesitas dan terjadi inflamasi sistemik serta
aterosklerosis (Wang dan Nakayam, 2010).
15
Mekanisme pertama, makrofag menumpuk dalam jaringan adiposa, yang menyebabkan
peradangan lokal. Beberapa faktor proinflamasi diproduksi dalam jaringan adiposa untuk
meningkatkan obesitas. Jaringan adiposa pada orang obesitas menunjukkan ekspresi protein
proinflamasi lebih tinggi, termasuk TNF- dan IL-6 (Bastard et al, 2000; Orea et al, 2010). Pada
makrofag dalam jaringan adiposa juga meningkat dengan kejadian obesitas (Kopp et al, 2005),
dimana makrofag tersebut bertindak sebagai scavenger dari adiposit yang mengalami apoptosis.
Akumulasi makrofag dan inflamasi lokal menyebabkan berbagai disfungsi metabolik yang
berhubungan dengan obesitas, termasuk inflamasi sistemik dan aterosklerosis. Makrofag dalam
jaringan adiposa viseral dapat dikenali saat mengekspresikan dan melepaskan sitokin.
Peradangan kronis terjadi akibat sirkulasi sitokin melalui sistem portal (Kopp et al, 2005).
Sampai saat ini belum banyak penelitian tentang pengaruh gastric banding (bariatric surgery)
terhadap angiogenesis jaringan adiposa pada individu obesitas.
Menurut Torre et al, 2008 mengatakan bahwa dengan bariatric surgery pada pasien
obese dapat menurunkan kadar serum VEGF-A, leptin dan insulin serta meningkatkan
adiponektin secara signifikan.
16
Daftar Pustaka
adipose tissue development. Biochem. Biophys. Res.Commun. 329, 105–110 Aleffi, S. et al. (2005).Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in
human hepatic stellate cells. Hepatology 42, 1339–1348 Arslan U, Turkoglu S, Balcioglu S, Tavil Y, Karakan T, Cengel A. (2007). Association between
nonalcoholic fatty liver disease and coronary artery disease. Coron Artery Dis. 18:433– 436Bakker, W., Eringa, E. C., Sipkema, P. & van Hinsbergh, V. W. (2009)..Endothelial dysfunction
and diabetes: roles of hyperglycemia, impaired insulin signaling and obesity. Cell Tissue Res. 335, 165–189
Bastard, J. P., M. Caron, H. Vidal, V. Jan, M. Auclair, C. Vigouroux, J. Luboinski, M. Laville, M. Maachi, P. M. Girard, W. Rozenbaum, P. Levan, and J. Capeau. (2002). Association between altered expression of adipogenic faktor SREBP1 in lipoatrophic adipose tissue from HIV-1-infected patients and abnormal adipocyte differentiation and insulin resistance. Lancet 359:1026-1031.
Brakenhielm, E. et al.(2004). Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 2476–2481
Cao, 2010. Adipose tissue angiogenesis as a therapeutic target for obesity and metabolic diseases.Macmillan Publisher Limited. Vol. 9
Cao, R., Brakenhielm, E., Wahlestedt, C., Thyberg, J. & Cao, Y. (2001)Leptin induces vascular permeability and synergistically stimulates angiogenesis with FGF-2 and VEGF. Proc. Natl Acad. Sci. USA 98, 6390–6395
Cao, Y. (2007)Angiogenesis modulates adipogenesis and obesity. J. Clin. Invest. 117, 2362–2368
De Jong JR, van Ramshorst B, Gooszen HG, Smout AJ, Tiel-Van Buul MM. 2009. Weight loss after laparoscopic adjustable gastric banding is not caused by altered gastric
emptying. Obes Surg. 19(3):287-92. Demeulemeester, D., Collen, D. & Lijnen, H. R. (2005). Effect of matrix metalloproteinase
inhibition on Depkes RI, (2009). Obesitas dan kurang aktivitas fisik menyumbang 30% kanker,
http://www.depkes.go.id. Dixon JB, PoriesWJ, O’Brien PE, Schauer PR& Zimmet P. 2005. Surgery as an effective early
intervention for diabesity: why the reluctance? Diabetes Care. 28 472–474.El Haschimi K., Plerroz DD., Hileman S.M., Bjorback C., Filler J.S., 2000, Two defects
contribute to hypothalamic leptin resistance in mice with diet-induce obesity. J. Clin. Invest. 105: 1827-1832.
Fukumura, D. et al. (2003)Paracrine regulation of angiogenesis and adipocyte differentiation during in vivoadipogenesis. Circ. Res. 93, e88–97
Gariano, R. F. & Gardner , T. W. (2005). Retinal angiogenesis in development and disease. Nature 438, 960–966
Goldberg, R. B. (2009).Cytokine and cytokine-like inflammation markers, endothelial dysfunction, and growth in vivo. Clin. Cancer Res. 15, 3265–3276
17
Harris, K. Amira Kaass, Genevieve M, and Chieh J.C. 2012. .Is the gut microbiota a new factor contributing to obesity and its metabolic disorders? Hindawi Publishing Corporation Journal of Obesity. Article ID 879151
Hotamisligil, G. S. (2006).Inflammation and metabolic disorders. Nature 444, 860–867 Hurwitz, H. et al. (2004).Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for
metastatic colorectal cancer. N. Engl. J. Med. 350, 2335–2342 Inoue S, Sugiyama T, Takamiya T, Oka K, Owen N, Shimomitsu T. (2012).Television viewing
time is associated with overweight/obesity among older adults, independent of meeting physical activity and health guidelines. J Epidemiol. 22(1):50-6.
Jansson, P. A. (2007).Endothelial dysfunction in insulin resistance and type 2 diabetes. J. Intern. Med. 262, 173–183
Kerbel, R. S. (2008).Tumor angiogenesis. N. Engl. J. Med.358, 2039–2049 Kim, Y. M. et al. (2007).Assessment of the anti-obesity effects of the TNP-470 analog, CKD-
732. J. Mol. Endocrinol.38, 455–465 Kopp H-P, Krzyzanowska K, Möhlig M, Spranger J, Pfeiffer AFH, Schernthaner G. (2005).
Effects of marked weight loss on plasma levels of adiponectin, markers of chronic subclinical inflammation and insulin resistance in morbidly obese women. International Journal of Obesity. 29(7):766–771.
Misra A, (2008). Obesity and metabolic syndrome in developing countries. J Clin Endocrinol Metab 93: S9 –S30
Motzer, R. J. et al. (2007).Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N. Engl. J. Med. 356, 115–124
Nimmi G.S, and George P. (2012). Evaluation of in vivo antioxidant potential of a newly developed polyherbal formulation (PHF) for anti obesity. Asian Pacific Journal of Tropical Biomedicine. p.1-7
Nyberg, P., Xie, L. & Kalluri, R. (2005).Endogenous inhibitors of angiogenesis. Cancer Res. 65, 3967–3979
Orea Soler I, Illán Gómez F, Gonzálvez Ortega M, et al. (2010). Soluble intercellular adhesion molecule-1 and C reactive protein after bariatric surgery. Endocrinologia y Nutricion.;57(3):90–94
Ouchi, N. et al. (2004). Adiponectin stimulates angiogenesis by promoting cross-talk between AMP-activated protein kinase and Akt signaling in endothelial cells. J. Biol. Chem. 279, 1304–1309
Piqueras, L. et al. (2007). Activation of PPARβ/δinduces endothelial cell proliferation and angiogenesis.
Powell, K. Obesity: the two faces of fat. Nature 447, 525–527 Rupnick, M. A. et al. (2002). Adipose tissue mass can be regulated through the vasculature. Proc.
Natl Acad. Sci. USA 99, 10730–10735 Rutkowski, J. M., Davis, K. E. & Scherer, P. E. Mechanisms of obesity and related pathologies:
the macro- and microcirculation of adipose tissue. FEBS J. 276, 5738–5746 (2009)Tam, J. et al. (2009).Blockade of VEGFR2 and not VEGFR1 can limit diet-induced fat tissue
expansion: role of local versus bone marrow-derived endothelial cells. PLoS ONE 4, e4974 Tang, W. et al. (2008). White fat progenitor cells reside in the adipose vasculature. Science 322,
583–586 Torre et al, 2008. Effects of weight loss after bariatric surgery for morbid on vascular endothelial
growth factor A, adipocytokines and insulin. J. Clin Endocrinol Metab. 93(11):4276-4281
18
Voros, G. et al. (2005). Modulation of angiogenesis during adipose tissue development in murine models of obesity. Endocrinology 146, 4545–4554
Wang Z, dan Nakayama T. 2010. Inflammation, a link between obesity and cardiovascular disease. Mediator of inflammation. ID535918
Yamauchi, T. et al. (2003).Cloning of adiponectin receptors that mediate antidiabetic metabolic effects. Nature 423, 762–769
19