Post on 21-Oct-2015
description
Isnatin MiladiyahFarmakologi FK UII
Tujuan Belajar
1. Menjelaskan prinsip imunomodulator2. Mengetahui aplikasi penggunaan imunomodulator3. Memilih jenis imunomodulator yang sesuai untuk
berbagai kelainan imunologi
Pendahuluan
Istilah terkait imunomodulasi :• Imunosupresi : penurunan sistem imun• Imunogenisitas : kemampuan suatu substansi untuk
menimbulkan imun• Hipersensitivitas : sensitisasi sistem imun• Autoimun : reaksi imun terhadap self-antigen• Imunostimulasi : aktivasi mekanisme efektor sistem
imun
Imunomodulator
• Ada 2 jenis :– Imunostimulan mengaktivasi sistem imun– Imunosupresan/obat imunosupresif menekan sistem
imun
IMUNOSUPRESAN
• Penggunaan Klinik :– cegah reaksi penolakan pada transplantasi organ– terapi pada penyakit autoimun
• Klasifikasi :– glukokortikoid– inhibitor calcineurin– antiproliferatif/antimetabolit– antibodi
Glukokortikoid
• Berdifusi secara mudah melalui membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitoplasma
kompleks steroid-reseptor translokasi ke nukleus
berikatan dengan elemen dalam DNA
mengganggu elemen regulatorik dalam DNA (transkripsi)
hambat ekspresi gen untuk respon imun dan inflamasi
Glukokortikoid
• Contoh : prednison, prednisolon, metilprednisolon• Merupakan imunosupresan dan antiinflamasi• Mekanisme kerja :
– Sel limfoid : kurangi jumlah, distribusi, dan fungsi semua jenis lekosit (limfosit T dan B, granulosit, makrofag, monosit)
– Sel non limfoid : penurunan produksi faktor kemotaktik dan enzim proteolitik dan lipolitik, pelepasan lipokortin (penghambat fosfolipase A2)
Glukokortikoid
Sel limfoid • hambat sel T sitotoksik• cegah proliferasi sel T • hambat pembentukan IL-2
dari sel T• kurangi pembentukan IL-1
dan IL-6
Sel non limfoid • adhesi netrofil ke sel endotel
dihambat• fungsi endotel dihambat• diferensiasi makrofag
dihambat• produksi PG dan LT
dihambat• hambatan Growth Factor
Glukokortikoid
• biasanya digunakan kombinasi dengan imunosupresan lain cegah efek samping
• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ
• autoimun : artritis rematoid, dermatomiositis sistemik,
SLE, asma dan reaksi alergi lain, gangguan autoimun hematologik
• Jaringan tubuh sangat kaya reseptor steroid• Toksisitas :
retardasi pertumbuhan hambatan thd. GF nekrosis tulang avaskuler osteopenia risiko infeksi tinggi gangguan imun penyembuhan luka terhambat gangg. endotel hiperglikemia hipertensi
Glukokortikoid
• Pencegahan toksisitas dan efek samping :• dosis dikurangi kombinasi dengan obat lain• tappering dose pengurangan dosis
perlahan-lahan, sampai obat dihentikan
Glukokortikoid
Inhibitor Calcineurin
• Contoh : siklosporin dan tacrolimus• Hambat transduksi sinyal sel T normal
• target kerja jalur signalling intraseluler cegah aktivasi reseptor sel T (melalui nuclear factor of activated T lymphocyte/NFAT sitosol)
• NFAT harus masuk ke dalam nukleus
NFAT untuk induksi gen pembentuk sitokin, termasuk IL-2 (prototipe faktor diferensiasi dan pertumbuhan sel T)
Syarat : NFAT harus terdefosforilasi (oleh calcineurin)
Siklosporin (CSA)
• terutama efektif terhadap sistem imun terkait sel T (reaksi transplantasi dan autoimun), meski dapat bekerja terhadap sel imun humoral
• cegah transduksi signal dalam limfosit T limfosit T tidak teraktivasi
• hambat ekspresi limfokin (termasuk IL-2)• hambat ekspresi protein antiapoptotik
Siklosporin (CSA)Mekanisme Kerja
Membentuk kompleks dengan cyclophilin (protein reseptor sitoplasma di sel target)
Kompleks berikatan dengan calcineurin (fosfatase, katalisator defosforilasi NFAT)
hambat defosforilasi komponen NFAT sitosol
NFAT tidak dapat masuk nukleus transkripsi gen terhambat limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
Tacrolimus (TAC)
Antibiotika dari Streptomyces tsukubaensis
Tacrolimus berikatan dengan protein intraseluler, FK506-binding protein-12 (FKBP-12)
Terbentuk kompleks tacrolimus-FKBP-12, kalsium, kalmodulin, calcineurin hambat aktivitas fosfatase/calcineurin hambat defosforilasi NFAT
NFAT tidak masuk nukleus transkripsi gen terhambat Limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik
Tacrolimus (TAC)
• efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organ
• Toksisitas : nefrotoksik, neurotoksik (tremor, nyeri kepala,
gangguan motorik, kejang), keluhan gastrointestinal, hipertensi, hiperkalemia, diabetes
perlu monitoring kadar obat dalam plasma (therapeutic drug monitoring/TDM)
Antiproliferatif dan Antimetabolit
• Contoh : azatioprin, sirolimus, mycophenolate mofetil
Azatioprin (AZA)
merupakan prodrug 6-merkaptopurin (oleh esterase plasma atau glutation) konversi lagi menjadi tio-inosin-
monofosfat (metabolit aktif)
dikonversi menjadi analog purin diinkorporasi dalam DNA hambat sintesis DNA
hambat proliferasi limfosit T dan B
Azatioprin (AZA)
• Penggunaan Klinik :• biasanya kombinasi dengan steroid dan inhibitor
calcineurin• Efek samping :
• mielosupresi (supresi sumsum ulang) lekopenia, anemia, trombositopenia dose-dependent, biasanya pulih dalam 7-10 hari (setelah dosis dikurangi)
• pankreatitis, hepatitis, gangguan vena jarang
Mycophenolate mofetil (MMF)
merupakan prodrug konversi asam mikofenolat (inhibitor nonkompetitif inosine-monophosphate-DH
(IMPDH), enzim penting untuk jalur sintesis guanin) penting untuk proliferasi limfosit T dan B
hambat proliferasi limfosit T dan B
hambat pembentukan Ab, adhesi dan migrasi sel
Mycophenolate mofetil (MMF)
• Efek samping : ditoleransi baik efikasi sebanding dengan AZA, efek mielosupresi
lebih kecil efek samping utama : nausea, vomitus, diare (dose-
dependent) toksisitas terutama diperankan oleh kadar dalam darah Therapetic Drug Monitoring
risiko infeksi oportunistik > AZA
Sirolimus (rapamycin)
berinteraksi dengan FKBP-12
berikatan dan hambat aktivitas kinase mamaliatarget of rapamycin (mTOR) enzim kunci untuk siklus sel
perkembangan G1 S terganggu
aktivasi dan proliferasi limfosit T ke arah IL-2 terhambat
Antiproliferatif lain
• Obat-obat sitotoksik dan antimetabolit kemoterapi kanker (ada efek ke limfosit)
• Contoh :• metotreksat reaksi graft-versus-host, artritis
rematoid, psoriasis• siklofosfamid sindroma nefrotik (anak), SLE• talidomid • klorambusil
Antibodi
• Ab monoklonal dan poliklonal• Mekanisme kerja :
• berikatan dengan berbagai CD (CD2, CD3, dsb), molekul MHC kelas I dan II pada permukaan sel T
• menekan limfosit dalam sirkulasi melalui mekanisme sitotoksik jalur komplemen (humoral) atau seluler
Penggunaan Klinik :Induksi imunosupresi sebelum transplantasi organ
IMUNOSTIMULAN
• Penggunaan Klinik :– Infeksi (terutama virus)– Imunodefisiensi/imunosupresi– kanker
• Melalui 2 cara :– obat imunostimulan– imunisasi
IMUNOSUPRESI
• Imunosupresi : – Gangguan komponen (apa pun) dalam sistem imun
penurunan fungsi sistem imun• Implikasi :
– mielosupresi : pansitopenia, lekopenia, limfopenia– perubahan organ sistem imun : timus, lien/spleen, limfonodi,
sumsum tulang (hiposeluler)– kadar globulin serum turun– kejadian infeksi naik– kejadian tumor naik
Imunostimulan
• Levamisol mula-mula sebagai antihelmintik dikembangkan
untuk mengembalikan fungsi imun yang terganggu (sel B, sel T, monosit, makrofag)
• Talidomid meningkatkan TNF-alfa pada pasien seropositif HIV
• Sitokin rekombinan Interferon, interleukin
Interferon (, , )
berikatan dengan reseptor permukaan sel spesifik
induksi enzim tertentu
aktivitas sistem imun
fagositosis makrofag
inhibisi proliferasi sel
aktivitas sitotoksik sel T
Interleukin-2 (IL-2)
• Aktivitas Biologis : proliferasi limfosit pertumbuhan cell line tergantung IL-2 efek sitotoksik limfosit aktivitas sel NK• induksi aktivitas IF-
Imunisasi
Aktif• diberi Ag individu
immunocompetent• vaksinasi
Pasif• Individu
immunocompromised• pemberian Ab (IgG)• contoh : immune globulin
Bacaan Lanjutan
• Krensky, A.M, Strom, T.B., and Bluestone, J.A. Immunomodulators: Immunosuppressive agents, Tolerogens, and Immunostimulants. In Gilman, A.G, Hardman, J.G., and Limbird, L.E (eds), 2001. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. McGraw-Hill, New York, pp : 1463-1480.
• Lindenfield, J.A, et al. Drug Therapy in the Heart Transplant Recipient. Circulation 2004; 110: 3858-3865