Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

download Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

of 31

  • date post

    21-Oct-2015
  • Category

    Documents

  • view

    239
  • download

    55

Embed Size (px)

description

imunomodulator kuliah farmakologi

Transcript of Dr. Isnatin M Imunomodulator 2009-2010

  • Isnatin MiladiyahFarmakologi FK UII

  • Tujuan BelajarMenjelaskan prinsip imunomodulatorMengetahui aplikasi penggunaan imunomodulatorMemilih jenis imunomodulator yang sesuai untuk berbagai kelainan imunologi

  • PendahuluanIstilah terkait imunomodulasi :Imunosupresi : penurunan sistem imunImunogenisitas : kemampuan suatu substansi untuk menimbulkan imunHipersensitivitas : sensitisasi sistem imunAutoimun : reaksi imun terhadap self-antigenImunostimulasi : aktivasi mekanisme efektor sistem imun

  • ImunomodulatorAda 2 jenis :Imunostimulan mengaktivasi sistem imunImunosupresan/obat imunosupresif menekan sistem imun

  • IMUNOSUPRESANPenggunaan Klinik :cegah reaksi penolakan pada transplantasi organterapi pada penyakit autoimunKlasifikasi :glukokortikoidinhibitor calcineurinantiproliferatif/antimetabolitantibodi

  • GlukokortikoidBerdifusi secara mudah melalui membran sel dan berikatan dengan reseptor glukokortikoid sitoplasmakompleks steroid-reseptor translokasi ke nukleusberikatan dengan elemen dalam DNAmengganggu elemen regulatorik dalam DNA (transkripsi)hambat ekspresi gen untuk respon imun dan inflamasi

  • GlukokortikoidContoh : prednison, prednisolon, metilprednisolonMerupakan imunosupresan dan antiinflamasiMekanisme kerja :Sel limfoid : kurangi jumlah, distribusi, dan fungsi semua jenis lekosit (limfosit T dan B, granulosit, makrofag, monosit)Sel non limfoid : penurunan produksi faktor kemotaktik dan enzim proteolitik dan lipolitik, pelepasan lipokortin (penghambat fosfolipase A2)

  • GlukokortikoidSel limfoid hambat sel T sitotoksikcegah proliferasi sel T hambat pembentukan IL-2 dari sel Tkurangi pembentukan IL-1 dan IL-6Sel non limfoid adhesi netrofil ke sel endotel dihambatfungsi endotel dihambatdiferensiasi makrofag dihambatproduksi PG dan LT dihambathambatan Growth Factor

  • Glukokortikoidbiasanya digunakan kombinasi dengan imunosupresan lain cegah efek sampingefektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organautoimun : artritis rematoid, dermatomiositis sistemik, SLE, asma dan reaksi alergi lain, gangguan autoimun hematologik

  • Jaringan tubuh sangat kaya reseptor steroidToksisitas :retardasi pertumbuhan hambatan thd. GFnekrosis tulang avaskulerosteopeniarisiko infeksi tinggi gangguan imunpenyembuhan luka terhambat gangg. endotelhiperglikemiahipertensiGlukokortikoid

  • Pencegahan toksisitas dan efek samping :dosis dikurangi kombinasi dengan obat laintappering dose pengurangan dosis perlahan-lahan, sampai obat dihentikanGlukokortikoid

  • Inhibitor CalcineurinContoh : siklosporin dan tacrolimusHambat transduksi sinyal sel T normal target kerja jalur signalling intraseluler cegah aktivasi reseptor sel T (melalui nuclear factor of activated T lymphocyte/NFAT sitosol)NFAT harus masuk ke dalam nukleusNFAT untuk induksi gen pembentuk sitokin, termasuk IL-2 (prototipe faktor diferensiasi dan pertumbuhan sel T)Syarat : NFAT harus terdefosforilasi (oleh calcineurin)

  • Siklosporin (CSA)terutama efektif terhadap sistem imun terkait sel T (reaksi transplantasi dan autoimun), meski dapat bekerja terhadap sel imun humoralcegah transduksi signal dalam limfosit T limfosit T tidak teraktivasihambat ekspresi limfokin (termasuk IL-2)hambat ekspresi protein antiapoptotik

  • Siklosporin (CSA)Mekanisme KerjaMembentuk kompleks dengan cyclophilin (protein reseptor sitoplasma di sel target)Kompleks berikatan dengan calcineurin (fosfatase, katalisator defosforilasi NFAT)hambat defosforilasi komponen NFAT sitosolNFAT tidak dapat masuk nukleus transkripsi gen terhambat limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik

  • Tacrolimus (TAC)Antibiotika dari Streptomyces tsukubaensisTacrolimus berikatan dengan protein intraseluler, FK506-binding protein-12 (FKBP-12)Terbentuk kompleks tacrolimus-FKBP-12, kalsium, kalmodulin, calcineurin hambat aktivitas fosfatase/calcineurin hambat defosforilasi NFATNFAT tidak masuk nukleus transkripsi gen terhambat Limfosit T tidak berespon terhadap stimulasi Ag spesifik

  • Tacrolimus (TAC)efektif untuk cegah reaksi graft-versus-host pada transplantasi organToksisitas :nefrotoksik, neurotoksik (tremor, nyeri kepala, gangguan motorik, kejang), keluhan gastrointestinal, hipertensi, hiperkalemia, diabetesperlu monitoring kadar obat dalam plasma (therapeutic drug monitoring/TDM)

  • Antiproliferatif dan AntimetabolitContoh : azatioprin, sirolimus, mycophenolate mofetil

  • Azatioprin (AZA)merupakan prodrug 6-merkaptopurin (oleh esterase plasma atau glutation) konversi lagi menjadi tio-inosin-monofosfat (metabolit aktif)dikonversi menjadi analog purin diinkorporasi dalam DNA hambat sintesis DNA hambat proliferasi limfosit T dan B

  • Azatioprin (AZA)Penggunaan Klinik :biasanya kombinasi dengan steroid dan inhibitor calcineurinEfek samping :mielosupresi (supresi sumsum ulang) lekopenia, anemia, trombositopenia dose-dependent, biasanya pulih dalam 7-10 hari (setelah dosis dikurangi)pankreatitis, hepatitis, gangguan vena jarang

  • Mycophenolate mofetil (MMF)merupakan prodrug konversi asam mikofenolat (inhibitor nonkompetitif inosine-monophosphate-DH (IMPDH), enzim penting untuk jalur sintesis guanin) penting untuk proliferasi limfosit T dan Bhambat proliferasi limfosit T dan Bhambat pembentukan Ab, adhesi dan migrasi sel

  • Mycophenolate mofetil (MMF)Efek samping :ditoleransi baikefikasi sebanding dengan AZA, efek mielosupresi lebih kecilefek samping utama : nausea, vomitus, diare (dose-dependent) toksisitas terutama diperankan oleh kadar dalam darah Therapetic Drug Monitoringrisiko infeksi oportunistik > AZA

  • Sirolimus (rapamycin)berinteraksi dengan FKBP-12berikatan dan hambat aktivitas kinase mamaliatarget of rapamycin (mTOR) enzim kunci untuk siklus selperkembangan G1 S tergangguaktivasi dan proliferasi limfosit T ke arah IL-2 terhambat

  • Antiproliferatif lainObat-obat sitotoksik dan antimetabolit kemoterapi kanker (ada efek ke limfosit)Contoh :metotreksat reaksi graft-versus-host, artritis rematoid, psoriasissiklofosfamid sindroma nefrotik (anak), SLEtalidomid klorambusil

  • AntibodiAb monoklonal dan poliklonalMekanisme kerja :berikatan dengan berbagai CD (CD2, CD3, dsb), molekul MHC kelas I dan II pada permukaan sel T

    menekan limfosit dalam sirkulasi melalui mekanisme sitotoksik jalur komplemen (humoral) atau selulerPenggunaan Klinik :Induksi imunosupresi sebelum transplantasi organ

  • IMUNOSTIMULANPenggunaan Klinik :Infeksi (terutama virus)Imunodefisiensi/imunosupresikankerMelalui 2 cara :obat imunostimulanimunisasi

  • IMUNOSUPRESIImunosupresi : Gangguan komponen (apa pun) dalam sistem imun penurunan fungsi sistem imunImplikasi :mielosupresi : pansitopenia, lekopenia, limfopeniaperubahan organ sistem imun : timus, lien/spleen, limfonodi, sumsum tulang (hiposeluler)kadar globulin serum turunkejadian infeksi naikkejadian tumor naik

  • ImunostimulanLevamisolmula-mula sebagai antihelmintik dikembangkan untuk mengembalikan fungsi imun yang terganggu (sel B, sel T, monosit, makrofag)Talidomidmeningkatkan TNF-alfa pada pasien seropositif HIVSitokin rekombinanInterferon, interleukin

  • Interferon (, , )berikatan dengan reseptor permukaan sel spesifikinduksi enzim tertentu aktivitas sistem imunfagositosis makrofag inhibisi proliferasi selaktivitas sitotoksik sel T

  • Interleukin-2 (IL-2)Aktivitas Biologis : proliferasi limfosit pertumbuhan cell line tergantung IL-2 efek sitotoksik limfosit aktivitas sel NKinduksi aktivitas IF-

  • ImunisasiAktifdiberi Ag individu immunocompetentvaksinasiPasifIndividu immunocompromisedpemberian Ab (IgG)contoh : immune globulin

  • Bacaan LanjutanKrensky, A.M, Strom, T.B., and Bluestone, J.A. Immunomodulators: Immunosuppressive agents, Tolerogens, and Immunostimulants. In Gilman, A.G, Hardman, J.G., and Limbird, L.E (eds), 2001. Goodman & Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. McGraw-Hill, New York, pp : 1463-1480.

    Lindenfield, J.A, et al. Drug Therapy in the Heart Transplant Recipient. Circulation 2004; 110: 3858-3865