BIOSINTESIS BIOSINTESIS HEMOGLOBINHEMOGLOBIN(PORFIRIN)(PORFIRIN)

Oleh:Oleh:Dr. Husnil Kadri, M.KesDr. Husnil Kadri, M.Kes

Bagian Biokimia Fakultas KedokteranBagian Biokimia Fakultas KedokteranUniversitas AndalasUniversitas Andalas

PadangPadang

2

Struktur PorfirinStruktur Porfirin

• Porfirin adalah senyawa siklik yg dibentuk oleh 4 cincin pirol.

• Masing-masing cincin dihubungkan oleh 4 jembatan metenil (-HC=).

• Sifat khas porfirin adalah atom nitrogennya mampu mengikat ion logam.

• Contoh;

- heme pada Hb mengikat Fe

- klorofil pada tumbuhan hijau mengikat Mg

3

Struktur PorfirinStruktur Porfirin(C(C2020HH1414NN44))

4

Beberapa Hemoprotein Beberapa Hemoprotein

Protein Fungsi

- Hemoglobin mengangkut oksigen di dalam darah

- Mioglobin menyimpan oksigen di dalam otot

- Sitokrom c keterlibatan pada rantai transpor elektron

- Sitokrom

P450 hidroksilasi xenobiotik/obat-obatan

- Katalase degradasi hidrogen peroksida (H2O2)

- Triptofan

pirolase oksidasi triptofan

5

Sintesis Heme di MitokondriaSintesis Heme di Mitokondria

• 85% sintesis heme terjadi dalam sel pembentuk eritrosit pada sumsum tulang

• Heme disintesis dari suksinil KoA + glisin.

• Piridoksal fosfat diperlukan untuk mengaktifkan glisin.

• Hasil kondensasi tsb ialah;

asam -amino--keto-adipat

Kondensasi diatas dikatalisis oleh Aminolevulinat-sintase (ALA-sintase).

6

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

• Asam -amino--keto-adipat dengan cepat mengadakan dekarboksilasi untuk membentuk -aminolevulinat (ALA).

Reaksi ini dikatalisis oleh ALA-sintase.

• ALA-sintase adalah enzim pengendali laju reaksi biosintesis porfirin di hepar.

7

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

8

Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol

• Dua molekul ALA berkondensasi melalui kerja enzim ALA-dehidratase.

• Produk;

- 1 mol.porfobilinogen (PBG)

- 2 mol. H2O

• ALA-dehidratase mengandung seng (Zn).

• Enzim ini dapat diinhibisi oleh timbal (Pb), sebagaimana terjadi pada keracunan Pb.

9

Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol

10

Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol

• Kondensasi 4 mol.PBG menghasilkan tetrapirol linier, yaitu hidroksimetilbilana.

• Reaksi ini dikatalisis oleh uroporfirinogen-1-sintase (PBG deaminase).

• Hidroksimetilbilana mengalami siklisasi spontan membentuk uroporfirinogen I atau,

• Menjadi uroporfirinogen III yang dikatalisis oleh uroporfirinogen III kosintase.

11

12

Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol

• Uroporfirinogen III dikatalisis oleh enzim uroporfirinogen dekarboksilase menjadi koproporfirinogen III.

• Pada penderita porfiria, uroporfirinogen dekarboksilase juga bisa mengubah Uroporfirinogen I jadi koproporfirinogen I.

• Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.

13

Sintesis Heme di Sitosol Sintesis Heme di Sitosol

14

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

• Koproporfirinogen III selanjutnya memasuki mitokondria.

• Koproporfirinogen oksidase mengkatalisis dekarboksilasi senyawa tsb menjadi protoporfirinogen III (IX).

• Enzim ini hanya mampu bekerja untuk koproporfirinogen III.

15

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

16

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

• Protoporfirinogen III akan dioksidasi oleh protoporfirinogen oksidase menjadi protoporfirin III (IX).

• Terakhir, penyatuan ion Fe2+ (ferro) pada protoporfirin III yang dikatalisis oleh ferokelatase/heme sintase agar menjadi heme.

17

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

18

Sintesis Heme di Mitokondria Sintesis Heme di Mitokondria

19

Sintesis Heme Sintesis Heme

20

Pengaturan Sintesis Heme Pengaturan Sintesis Heme

• Enzim regulator adalah ALA-sintase.

• Heme bertindak sebagai regulator negatif (umpan balik negatif) sintesis enzim ALA- sintase.

• Jika heme meningkat, maka sintesis ALA-sintase akan menurun.

21

Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Beberapa Faktor Yang Mempengaruhi Sintesis HemeSintesis Heme

1. Metabolisme obat-an di sitokrom P-450 akan banyak menghabiskan heme intrasel, akibatnya sintesis heme akan meningkat.

2. Glukosa & hematin dapat mencegah sintesis ALA-sintase.

22

Sifat PorfirinSifat Porfirin

• Berbagai porfirinogen tidak berwarna.• Sedangkan semua porfirin berwarna,

karena adanya ikatan rangkap yang menyatukan cincin pirol.

• Porfirin yg terlarut dalam asam mineral kuat atau pelarut organik disinari dgn UV, maka akan mengeluarkan cahaya fluorecen merah.

• Sifat porfirin ini digunakan untuk menegakkan diagnosis porfiria dengan menggunakan spektrofotometer.

23

Porfirin pada Sel KankerPorfirin pada Sel Kanker

• Sel kanker tertentu mengambil lebih banyak porfirin daripada sel normal.

• Sifat fotodinamik porfirin dimanfaatkan untuk fototerapi kanker.

• Metode terapi;

- Penderita tumor diberi hematoporfirin,

- kemudian tumor tsb disinari dengan laser

argon yang akan memicu porfirin menjadi

sitotoksik.

24

PorfiriaPorfiria

• Merupakan gangguan genetik biosintesis heme.

• Umumnya autosomal dominan, kecuali porfiria eritropoitik kongenital.

• Gejala;

- nyeri abdomen

- gangguan neuropsikiatri

- fotosensitifitas kulit

- bila berat = prototipe manusia srigala

25

Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria

• Nyeri abdomen & neuropsikiatri mungkin akibat ALA dapat menghambat enzim ATPase di jaringan saraf atau,

• ALA mungkin diambil oleh jaringan otak sehingga melumpuhkan hantaran impuls saraf.

26

Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria

• Fotosensitifitas disebabkan oleh akumulasi porfirinogen yg mudah teroksidasi di kulit.

• Bila terpajan cahaya “tampak” (400nm), maka porfirin akan terpicu untuk bereaksi dengan oksigen molekular membentuk radikal oksigen.

• Radikal oksigen dapat merusak lisosom & organel lain mengeluarkan enzim pengurai yang merusak kulit.

27

Dasar Biokimia PorfiriaDasar Biokimia Porfiria

Mutasi DNA

Abnormalitas enzim pada sintesis heme

Akumulasi ALA & PBG atau Akumulasi porfirinogen

penurunan heme dlm sel & di kulit & jaringan tubuh

Cairan tubuh

Tanda & gejala Oksidasi spontan porfirinogen

neuropsikiatrik menjadi porfirin

Fotosensitifitas

28

Terapi PorfiriaTerapi Porfiria

• Hanya simptomatik.• Represor ALA-sintase;

- glukosa - hematin (bentuk hidroksida dari heme)

- -karoten untuk fotosensitifitas- preparat tabir surya

• Kontraindikasi; - preparat anestesi

- alkohol- griseofulvin & barbiturat

29

Tipe PorfiriaTipe Porfiria

1. Anemia sideroblastik terangkai-X (eritropoitik)

- defisiensi ALA-sintase

- gejala: anemia

- Lab: hitung eritrosit & hemoglobin menurun

2. Defisiensi ALA-dehidratase (hepatik)

- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik

- Lab: ALA urine positif

3. Porfiria akut intermiten (hepatik)

- defisiensi uroporfirinogen-1-sintase

- gejala: nyeri abdomen, neuropsikiatrik

- Lab: PBG & uroporfirin urine positif

30

Tipe PorfiriaTipe Porfiria4. Eritropoitik kongenital (eritropoitik)

- defisiensi uroporfirinogen-III-sintase- gejala: tanpa fotosensitifitas- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif

5. Porfiria kutanea tarda (hepatik)- defisiensi uroporfirinogen dekarboksilase- gejala: fotosensitifitas- Lab: uroporfirin urine positif & PBG urine negatif

6. Koproporfiria herediter (hepatik)- defisiensi koproporfirinogen oksidase- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsik

- Lab: PBG & uroporfirin urine positif protoporfirin feses positif

31

Tipe PorfiriaTipe Porfiria

7. Porfiria variegata (hepatik)

- defisiensi protoporfirinogen oksidase

- gejala: fotosensitifitas, nyeri abdomen, neuropsikiatrik

- Lab: PBG urine positif

protoporfirin feses positif

8. Protoporfiria (eritropoitik)

- defisiensi ferrokelatase

- gejala: fotosensitifitas

- Lab: protoporfirin feses positif

protoporfirin sel darah merah positif

32

KepustakaanKepustakaan

• Marks, DB., Marks, AD., Smith CM. 1996. Basic medical biochemistry: a clinical approach. Dalam: B.U. Pendit, penerjemah. Biokimia Kedokteran Dasar: Sebuah Pendekatan Klinis. Eds. J. Suyono., V. Sadikin., L.I. Mandera. Jakarta: EGC, 2000: 612 - 4.

• Murray, RK. 2003. Porfirin dan pigmen empedu. Dalam: Andry Hartono, penerjemah. Harper’s Biochemistry. 25th ed. Eds. R.K. Murray, D.K. Granner, P.A. Mayes, V.W. Rodwell. McGraw-Hill Companies, New York: 342 - 9.

• Schumm, DE. 1992. Essentials of biochemistry. Dalam: Moch. Sadikin, penerjemah. Intisari Biokimia. Jakarta: Bina Aksara, 1993: 147.