Stase Cardio 2

download Stase Cardio 2

of 31

Transcript of Stase Cardio 2

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    1/31

     J Am Coll Cardiol. 2009 June 30; 54(1 Suppl): S20–S31. doi:10.1016/j.jacc.2009.04.018.

    Dasar selular dan molekular hipertensiarteria pulmonalis

    Nicola! ". #o$$ell% #&% #'% Se$e &dno*% #'% +',% S*epen -. &$ce$% #'% &% Joceln'upui!% #'% +'% +e*e$ -lod Jone!% +'% #a$a$e* . #ac-ean% +'% 7an . #c#u$*$%+'% u$* . S*ena$% #'% +a*$icia &. e$* "ei!!ann%+'% Ja!on ?.@J. Auan% #'% +'% and B. enne* "ei$% #'

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    2/31

    Abstrak

    Hipertensi arteria pulmonalis (PAH) disebabkan oleh perubahan fungsional  danstruktural  pada  vaskularisasi  pulmonal, yang berakibat pada peningkatanresistensi  vaskular pulmonal. Proses remodeling  pembuluh darah pulmonal disertaioleh disfungsi endotel, aktivasi  fibroblas  dan sel otot polos, gangguan antarseldalam dinding pembuluh, serta rekrutmen sel-sel progenitor  yang bersirkulasi.Temuan terkini telah kembali ditetapkan mengenai peran  vasokonstriksi kronis padaproses remodeling. Meskipun patologi dari PAH pada paru telah diketahui dengan baik,

    artikel ini fokus pada proses selular dan molekular yang terlibat. Seara khusus, kamifokus pada peran guanosin trifosfat famili Rho (homolog !as) pada fungsi endoteldan  vasokonstriksi. "angguan antarsel endotel dan otot polos pembuluh darahdieksplorasi dalam konteks mutasi pada reseptor protein morfogenetik tulang tipeII, perubahan pada sinyal angiopoietin-1/TIE dan  !alur serotonin. #ami $ugamenin$au kembali peran kanal ion " bergerbang tegangan #"v$ dan kanal reseptorpotensial transien pada regulasi %&a'( dan %" '( sitosolik ,  vasokonstriksi,proliferasi, dan pertahanan hidup sel. #ami menekankan pentingnya matriks 

    ekstraselular  sebagai regulator aktif  perilaku sel dan fenotipenya, serta mengevaluasiperan glikoprotein tenaskin-) sebagai mediator kuni proses remodeling pembuluhdarah pulmonal, miofibroblas, dan menin$au kembali bukti yang mendukungketerlibatan transisi endotel-mesenkimal  dan rekrutmen sel-sel progenitormesenkimal yang bersirkulasi."ata kun)i% hipertensi arteria pulmonalis, dasar selular, molekula

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    3/31

    PENDAHULUANMeskipun intervensi obat sekarang ini yang telah diketahui berhasil untukpengobatan ge$ala&ge$ala hipertensi arteria pulmonalis (PAH), dankemungkinan peningkatan kelangsungan hidupnya, kebanyakan pasien

    seringnya men$adi resisten terhadap terapi dan kalah oleh penyakitnya.'eberapa tahun yang lalu telah ditemukan peningkatan yang berarti dalampengetahuan mengenai mekanisme selular dan molekular  yang bertanggung $aab terhadap patobiologi PAH.

    !angkuman ini bertu$uan untuk menya$ikan keadaan terkini mengenaipemahaman kami tentang  beberapa mekanisme kun)i (*ambar 1).#ami $uga mengindikasikan bagian dan arah yang lebih lan$ut sertapendekatan terapi baru.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    4/31

     

    +igure 1, )hemati)diagram depi)tingpotential me)hanismsinvolved in thedevelopment of PAH A*+apoptoti volume

    derease -aM+almodulin*A"+diaylglyerol E m+membrane potential"/+epidermal grothfator "P-!+" protein&oupled reeptorHH+human herpes virus0P1+inositol 2,3,4&trisphosphate M5-+myosinlight hain M5-#+myosinlight hain kinase

    P*"/+platelet&derivedgroth fator P#-+proteinkinase -P5-+phospholipase -!6S+reative o7ygenspeies !T#+reeptortyrosine kinaseS!+saroplasmi retiulum.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    5/31

    Disfungsi endotel pada PAH 

    Sel&sel endotel mengenali regulator utama fungsi vaskular, dan disfungsi endotelmen$adi tidak seimbang dari berbagai aspek dalam%

    produksi sel endotel vasokonstriksi versus vasodilatasi,

    aktivator versus inhibitor pertumbuhan dan migrasi sel otot polos,

    mediator protrombotik versus antitrombotik , serta

    sinyal proinflamasi versus anti-inflamasi.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    6/31

    Rho guanosin trifosfat (GTPase) pada disfungsi endotel

    Protein pengikat Rho  (homolog !as) *TP  meregulasi banyak proses selular,termasuk transkripsi  gen, diferensiasi, proliferasi, hipertrofi,apoptosis, fagositosis, adhesi, migrasi, dan kontraksi (2).

    Pada mekanisme prototipik sinyal RhoA *TPase, petanda lingkungan, beker$a melalui reseptor yang berikatan dengan protein *  atau reseptor&dependen dan independen tirosin kinase, yang mengaktivasi faktor&faktorpertukaran nukleotida guanin, yang menginduksi pertukaran *.P  men$adiikatan *TP dan translokasi *TP-RhoA men$adi membran plasma.

    Translokasi membran membutuhkan prenilasi posttranslasi. #etikatranslokasi membran plasma ter$adi, *TP-RhoA mengaktivasi efektornya,termasuk 8 bentuk isoform !6-#, !6-# 0 (R&"0) dan !6-# 00 (R&" ).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    7/31

    Rho guanosin trifosfat (GTPase) pada disfungsi endotel

    Regulasi negatif aktivasi RhoA   termasuk inhibitor disosiasi nukleotidaguanin, yang berlaanan ker$anya dengan pertukaran "TP men$adi "*Pprotein pengativasi *TPase, yang mengatalisasi defosforilasi dan inaktivasi

    ikatan membran "TP&!hoA statin, yang menghambat isoprenilasi !hoA dankemudian menegah translokasi "TP&!hoA men$adi membran sel (8) sertaprotein kinase A dan *, yang dengan fosforilasi !hoA $uga menegahtranslokasi protein terikat "TP (1).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    8/31

    Rho GTPase dan permeabilitas sel endotel

    Rho *TPase  berpartisipasi dalam proliferasi  sel endotel dan apoptosis.Menariknya, hipertrofi, fenotipe resisten apoptosis sel endotel PAH dapatdisebabkan oleh aktivasi persisten transduser sinyal dan aktivator transkripsi 1

    (TAT2) (9), yang merupakan target hilir !ho "TPase. STAT1 memediasifaktor nuklear :' (3+-45) yang diinduksi !ho&A dan transkripsi siklin .1serta terlibat dalam translokasi ;/&:' (

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    9/31

    Peran Rho GTPase dalam thrombosis 

    Trombosis in situ pada arteriae pulmonales  berkontribusi pada PAH. Selendotel seara langsung terlibat dalam proses fibrinolotik  melalui sintesis danpelepasan aktivator plasminogen profibrinolitik $aringan dan inhibitor&2

    aktivator plasminogen antifibrinolitik= profibrinolitik (PAI-1).Stimulasi sel endotel arteri sistemik ekspresi PA0&2 oleh angiotensin II,protein reaktif &, glukosa  tinggi, dan adhesi monosit semuanya bergantung pada aktivasi sinyal RhoA/R&" . Miripnya, ekspresi faktor $aringan sel endotel, mediator protrombotik lainnya, meningkatnya arteriaepulmonales PAH paru, diregulasi naik oleh sinyal RhoA/R&" (>).

    ?alur sinyal RhoA/ R&" dan Ra)/PA"  diimplikasikan dalam aktivasi danagregasi platelet yang diinduksi trombin dan T6A  (@).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    10/31

    Nitrit oksida (NO) dan prostasiklin (PGI  ) 

    .isfungsi endotel pada PAH dierminkan oleh penurunan  produksi vasodilator= ;6 dan P"08 inhibitor pertumbuhan serta peningkatan produksi

     vasokonstriktor= ko&mitogen, seperti endotelin&2 dan tromboksan A 8.

    inyal 3 dimediasi utamanya oleh $alur guanilat siklase= guanosinmonofosfat siklik ()*7P). *egradasi messenger  kedua ;6, "MP, olehfosfodiesterase utamanya dilakukan oleh P.E8.

     

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    11/31

    Nitrit oksida (NO) dan prostasiklin (PGI  ) 

    Penurunan bioavailabilitas ;6 pada PAH dapat disebabkan oleh penurunanekspresi sintase ;6 endotelial (e3), inhibisi aktivitas enimatik e;6S, daninaktivasi ;6 oleh anion superoksida.

     Aktivasi $alur !hoA=!6-# endothelial dapat terlibat dalam setidaknya

    proses pertama. Sebagai ontoh, aktivasi !hoA=!6-# memediasi inhibisi yang diinduksi hipoksia dan trombin baik ekspresi dan aktivitas e;6S pada selendotel kultur (2B). Aktivitas arginase 00, yang menurunkan sintesis ;6 dengan berkompetisi dengan e;6S untuk substrat 5&arginin, meningkat pada selendotel PAH (22), dan sinyal !hoA=!6-# memediasi aktivasi e;6S yangdiinduksi trombin dan T;/&C= lipopolisakarida (28).

    Pasien dengan PAH idiopatik (IPAH) mengalami peningkatan kadar inhibitorendogen e3  plasma, dimetilarginin asimetris ( A.7A ) (21), serta kadar A*MA dan enim yang mendegradasinya, dimetilarginin dimetilaminohidrolase(..AH), yang seara bersamaan meningkat  dan menurun  pada endotelarteria pulmonalis pasien 0PAH (21).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    12/31

    Nitrit oksida (NO) dan prostasiklin (PGI  ) 

    P*I  menstimulasi pembentukan adenosin monofosfat siklik ()A7P), yang

     $uga menginhibisi proliferasi 7&  dan menurunkan agregasi platelet.*efisiensi P*I dan P*I sintase serta berlebihnya tromboksan ditemukan

    pada PAH (23).Terlebih, tidak adanya reseptor P"08  mengakibatkan  menit mengalami

    hipertensi pulmonal (PH) yang diinduksi hipoksia men$adi lebih berat (24).Sebaliknya, menit yang mengekspresikan P"08  berlebih terlindung dari PH  yang diinduksi hipoksia (29).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    13/31

    Angiopoietin dan TIE-2

     Angiopoietin&2 (Ang&2glikoprotein oligomer yang disekresikan.

     Angiopoietin&2, 8, 1, 3 famili dr faktor pertumbuhan

    5igan angiopoietin dapat memberikan efek melalui tyrosine kinase endotelspesifik yang disebut T08 .

    Selama perkembangan paru&paru, baik Ang&2 dan T08 diekspresikan dalam

    pembuluh darah yang bertumbuh

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    14/31

    Angiopoietin dan TIE-2

     Ang&2 dibentuk dan disekresikan oleh sel otot polos (smooth muscle cell =SM-)pembuluh darah dan perisit

    T08 adalah reseptor transmembran yang diekspresikan oleh sel&sel endotel

    (2>)

    Pada paru orang deasa

    a. ekspresi Ang&2  minimal

     b. ekspresi T08  tetap (2@)

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    15/31

    Angiopoietin dan TIE-2

    D 'eberapa bukti  Ang&2 mengatur proses patologis hiperplasia sel ototpolos dalam HAP.

    D kspresi berEE Ang&2 dalam kebanyakan HAP nonfamilial (2>,8B).

    D  Ang&2 aktivasi reseptor T08 oleh tirosin autofosforilasi di endotel P*paru (8B,82) pe T08 dan pe 37 fosforilasi T08↑ ↑   sering ditemukandalam $aringan paru manusia yang HAP vs kontrol (8B,88).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    16/31

    Angiopoietin dan TIE-2

    Terdapat hubungan berlaanan antara ekspresi bone morphogenetic proteinreceptor ('MP!) 2A dan Ang&2 pada paru&paru pasien dengan HAPnonfamilial (8B).

     Ang&2 menekan ekspresi 'MP!2A melalui $alur T08 pada pulmonary arterialendotelial cells (PA-s) manusia.

    Stimulasi PA-s manusia dengan Ang&2 dapat menginduksi pelepasanserotonin (4&HT), yaitu stimulator poten untuk proliferasi SM- (82,88).

    5agian ini masih bersifat kontroversi,

    Sebagai perbandingan, Ang&2 telah dilaporkan  dapat menegahperkembangan HAP pada tikus yang diberi intervensi monorotaline dan

    hipoksia

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    17/31

    Sel Otot Polos pada HAP

    8-HT9 transporter serotonin #8-HTT$ dan reseptor

    Pasien idiopathic pulmonary arterial hypertension (0PAH) 4&HT dalam

    sirkulasi , alaupun telah dilakukan transplantasi $antung&paru (89).↑4&HT dapat memiu konstriksi pada SM- dan dimediasi oleh reseptor 4&HT

    2' = *, 8A, 8' dan (8

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    18/31

    Sel Otot Polos pada HAP

    8-HTT

    4&HTT diekspresikan pd pulmonary arterial smooth muscle cells (PASM-s)(12).

    #etika gen 4&HTT tikus dirusak, tikus mengalami hypoxic PH yang tidakterlalu parah vs kontrol (18,11).

    Sebaliknya, pe ekspresi 4&HTT F pe keparahan hipoksia pd PH (13,14).↑ ↑

    Sehingga ekspresi berlebihan dari 4&HTT pada PASM-s  PH spontan (11).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    19/31

    Sel Otot Polos pada HAP

    Reseptor 8-HT pada PH

    *ari 23 reseptor 4HT yang berbedareseptor 4HT8A, 4HT8' dan 4HT2'

    sangat relevan dengan PAH

    2. !eseptor 4HT8A Pada mamalia selain manusia, reseptor ini memediasi vasokonstriksi baik sistemik=pulmonal (19)

    8. !eseptor 4HT8'Perkembangan hipoksia pada tikus yang diinduksimen$adi PH ditekan oleh reseptor 4&HT8' tikus (1>), dan reseptor ini dapat

    mengontrol level 4&HT di plasma tikus. ;amun, reseptor 4HT8' $uga dapatmemediasi ter$adinya vasodilatasi dari PA (1@), dan hilangnya fungsireseptor 4HT8' mungkin men$adikannya predisposisi PH terkaitfenfluramine pada manusia (3B).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    20/31

    Sel Otot Polos pada HAP

    Reseptor 8-HT pada PH

    1. !eseptor 4HT2'

    memediasi konstriksi pd pulmonal arteries (PAs)manusia (32) dan memainkan peran dalam proses ter$adinya HAP (19,38), yaitu peran penghambatan.

    Terdapat hubungan ker$asama antara reseptor 4&HT2' dan 4&HTT yangmemediasi kontraksi pembuluh darah paru (31). Selain itu, ekspresireseptor 4HT2' meningkat pada tikus yang mengekspresikan 4&HTT

    seara berlebihan dan pada fan&hooded rat (/H!) (31). #edua modelini enderung mengalami remodeling vaskular paru yang diinduksihipoksia. PAs yang terremodelisasi pada pasien HAP mengekspresikanreseptor 4HT2' seara berlebihan pula.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    21/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    Pada PASM-s, konsentrasi -a8G bebas di sitosol (-a8GIyt) merupakanfaktor penentu penting pada kontraksi, migrasi, dan proliferasi.

    -a8 GIyt pada PASM-s dapat di oleh↑

    (a)influks -a8G melalui kanal Ca2+ dependen voltase, reseptor yangdioperasikan kanal -a8G (receptor-operated Ca2+ channels=!6-), danpenyimpanan yang dioperasikan kanal -a8G(store-operated Ca2+channels),

    (b)pelepasan -a8G dari penyimpanan intraseluler (misalnya, retikulumsarkoplasma !SI) melalui kanal pelepasan -a8G (misalnya, reseptor 0P1dan reseptor !yanodine). Transportasi -a8G melalui transporter -a8G pada

    membran plasma merupakan $alur penting untuk meningkatkan -a8GI ytseperti dimana prosesnya mirip dengan pertukaran ;aG=-a8G.-a8GIyt pada PASM-s dapat di oleh↓(a)ekstruksi -a8G oleh -a8G &Mg8G ATPase (pompa -a8G) dan dengan model

    pertukaran ;aG=-a8G di membran plasma(b)penngambilan -a8G oleh -a8G &Mg8G ATPase di !S .

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    22/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    Inhibisi aktivitas kanal "'

    Penurunan ekspresi dan atau fungsi dari kanal #G menyebabkan depolarisasimembran dan berkontribusi pada peningkatan berkelan$utan dari

    -a8GIyt karena

    (a)aktifasi *--

    (b)fasilitasi produksi 0P1, yang merangsang pelepasan -a8G !S ke dalamsitoplasma

    ()masuknya -a8G melalui model pertuaran ;aG=-a8G

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    23/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    Peran reseptor yang dioperasikan kanal &a' dan penyimpanan yang dioperasikan kanal &a' dalam mengatur %&a '()yt

    0nfluks -a8G melalui kanal S6-, yang disebut sebagai capacitative Ca2+entry (--), sangat penting untuk mengisi ulang !S yang kehilangan -a8G.S6- di sel otot polos pembuluh darah berpotensi men$adi saluran reseptor

    transien. 'eberapa gen kanal kanonik T!P (T!P-) diekspresikan dalamPASM-s dan PA-s manusia.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    24/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    Peran reseptor yang dioperasikan kanal &a' danpenyimpanan yang dioperasikan kanal &a' dalam

    mengatur %&a '()yt

    Proliferasi PASM- dikaitkan dengan peningkatan yangsignifikan dalam ekspresi m!;A dan protein kanal T!P- sepertiT!P-2, T!P-1 dan T!P-9 (3). Penghambatan ekspresiT!P- oleh oligonukleotida antisense nyata dapat menurunkan

    amplitudo -- dan seara signifikan menghambat proliferasiPASM-. *engan demikian peningkatan regulasi kanal T!P-mungkin merupakan mekanisme penting dalam induksiproliferasi PASM-

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    25/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    Peran patogenik dalam regulasi menurunkan kanal "v :meningkatkan kanal TRP

    *i PASM-s pasien 0PAH, amplitudo seluruh sel 0# () dan tingkat ekspresim!;A = protein dari subunit kanal #v (misalnya, #v2.8 dan #v2.4),keduanya seara signifikan menurun dibandingkan dengan sel&sel darikontrol atau pasien dengan HP sekunder (3@). #anal #v yang diturunkanregulasinya dan penurunan 0#() berhubungan dengan m yang lebihdepolarisasi pada 0PAH PASM-s dan sisa -a8 GIyt $auh lebih tinggi

    daripada di PASM-s dari kontrol. 'esarnya --, ditimbulkan olehpenipisan penyimpanan pasif dengan -PA, yang seara signifikan lebih besar di PASM-s dari pasien 0PAH dibandingkan dalam sel dari pasien HPsekunder. Peningkatan -- dapat ter$adi mungkin melalui peningkatanregulasi kanal T!P- sehingga merepresentasikan mekanisme penting yangterlibat dalam HAP berat.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    26/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    "anal "v9 metabolisme mitokondrial dan HAP

    6tto Jarburg  pergeseran metabolisme dari fosforilasi oksidatif menu$uglikolisis, yang ter$adi ketika ketersediaan oksigen ukup, adalah

    karakteristik kanker (4B). *ata terakhir menun$ukkan baha HAP dankanker berbagi Kfenotipe Jarburg (42,48).K #eduanya ditandai denganhiperpolarisasi mitokondria, depresi aktivitas kompleks piruvatdehidrogenase, dan penekanan produksi H868 (41). *alam keduanya $ugaterdapat pergeseran redoks=metabolisme reversibel, epat dan independenterhadap oksigen dimana hal ini dapat ter$adi seara normal sebagairespons terhadap hipoksia dan vasokonstriksi paru yang menginisiasi

    hipoksia (43,44). Pergeseran metabolik ini meniptakan KlingkunganpseudohipoksiaK dengan predominasi glikolitik dan aktivasi faktornormoksia hipoksiaindusibel (H0/)&2C. Pergeseran metabolik menekanekspresi #v2.4, yang mengarah ke depolarisasi membran dan elevasi dari#G dan -a8G di sitosol. *alam PASM-s HAP dan baris sel kanker ter$adiproliferasi fenotipe yang resisten terhadap apoptosis.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    27/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    "anal "v9 metabolisme mitokondrial dan HAP

    Seperti pada HAP familial, HAP di /H! dapat diariskan. !etikulum mitokondria PASM-milik /H! terfragmentasi bahkan sebelum HAP berkembang. Hiperpolarisasi yang diamatidari Lm dan pengurangan produksi reactive oxygen species (!6S) $uga ter$adi pada

    PASM-s pasien 0PAH (42). *alam HAP, kelainan mitokondria yang menggesermetabolisme dari fosforilasi oksidatif menu$u glikolisis menyebabkan fluks elektronmenurun dan mengurangi produksi !6S, dimana hal ini men$adi tanda palsu hipoksia,sehingga ter$adi aktivasi H0/&2C normo7i. Aktivasi H0/&2C dan penurunan ekspresi #v2.4dapat dibalik posisinya oleh dosis rendah H868 eksogen, dimana hal ini konsisten denganteori redoks. #onstruksi negatif dominan dari H0/&2C $uga mengembalikan ekspresi #v2.4pada PASM- /H! (42). Penurunan ekspresi #v adalah iri khas yang munul dari PASM-di HAP manusia (3@,42) dan semua model eksperimental yang telah dikenal (49&4>).Menariknya, kedua kanal #v yang terlibat dalam hipoksia karena vasokonstriksi paru

    (#v2.4 dan #v8.2) terhambat oleh anore7igens (4@) dan oleh 4&HT (9B). Selain itu,endotelin&2 seara reversibel mengurangi arus #v2.4 (92). Mengembalikan ekspresi #v2.4dapat mengurangi hipoksia kronis HP dan mengembalikan vasokonstriksi paru yang

     bersifat hipoksia (98).

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    28/31

    Kanal K+ and Ca+ pada PAH

    "anal "v9 metabolisme mitokondrial dan HAP

    Terapi mitokondria, misalnya penghambatan piruvat dehidrogenase kinase(P*#) oleh dihloroaetate (*-A) atau terapi gen #v2.4, sebagian dapat

    meregresi baik HAP maupun kanker (42, 48,98), dimana hal ini konsistendengan konsep baha HAP dan kanker memiliki basis mitokondria yangsama. *-A mengembalikan metabolisme oksidatif pada PASM-s /H! yangmenggesernya dari kondisi proliferatif glikollitik = glikolitik yang resistenapoptosis. *-A $uga menyebabkan regresi HAP yang disebabkan olehhipoksia kronis atau monorotaline (42,49,4

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    29/31

    D  Aktivasi signal !hoA = !6-# adalah pengatur utama dari tonus pembuluhdarah.

    D #etegangan SM- ditentukan terutama oleh fosforilasi (kontraksi) dandefosforilasi (relaksasi) dari peraturan rantai ringan myosin (M5-)

    RhoA / ROCK sebagai mediator vasokonstriksi

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    30/31

    *ua $alur utama di otot polos pembuluh darah adalah penghambatan aksiM5-P oleh fosforilasi !6-# mediator MNPT2, dan protein kinase - yang

    dimediasi fosforilasi dan aktivasi -P0&2< protein M5-P&inhibitor. desensitisasi-a8 G $uga merupakan mekanisme vasodilatasi.

     asodilatasi oleh rangsangan yang mengaktifkan adenilat kinase = AMP = PKA pathay $uga disebabkan sebagian untuk penghambatan sinyal !hoA = !6-#

     yang dimediasi sensitisasi -a8 G diperlukan untuk tahap berkelan$utan vasokonstriksi paru hipoksia akut.

    *isfungsi endotel dalam PAH dapat mengikuti rilis berlebihan faktor parakrin yang bertindak baik sebagai faktor pertumbuhan untuk menginduksi PASM-proliferasi atau kemokin untuk merekrut sel&sel inflamasi yang beredar *engan

    demikian, paparan dari PASM-s untuk media kultur dari PA-s menginduksiproliferasi PASM-, dan efek ini berlebihan ketika PA-s dari pasien denganPAH yang digunakan.

  • 8/17/2019 Stase Cardio 2

    31/31