Interaksi obat antikoagulan

PengantarProses pembekuan darahKetika darah ditumpahkan atau pembekuan dimulai dalam beberapa cara lain, riam kompleks reaksi biokimia diatur dalam gerak yang berakhir dalam pembentukan jaringan atau gumpalan benang protein larut enmeshing sel-sel darah. Benang ini diproduksi oleh polimerisasi molekul fibrinogen (protein terlarut dalam plasma) menjadi benang fibrin larut. Langkah kedua dari belakang dalam rantai reaksi memerlukan kehadiran enzim trombin yang dihasilkan dari prothrombin prekursor sudah ada dalam plasma.

Mode aksi antikoagulanAntikoagulan oral memperpanjang waktu yang dibutuhkan darah untuk membeku dan diyakini juga menghambat pembentukan patologis pembekuan darah dalam pembuluh darah dengan mengurangi konsentrasi dalam plasma dari sejumlah komponen yang diperlukan untuk melanjutkan proses yang besar, yaitu faktor VII , IX, X dan II (prothrombin). Bagian dimainkan oleh tiga dari empat tidak ditampilkan dalam diagram disederhanakan digambarkan tetapi mereka sangat penting untuk produksi yang disebut 'thromboplastins'.

Sintesis jumlah normal keempat faktor terjadi dalam hati dengan vitamin K sebagai salah satu bahan penting namun dengan adanya antikoagulan oral tingkat sintesis keempat terhambat. Salah satu teori awal untuk menjelaskan mengapa hal ini terjadi didasarkan pada kemiripan yang diamati antara bentuk molekul vitamin K dan antikoagulan oral. Disarankan bahwa molekul yang cukup mirip untuk antikoagulan sebenarnya untuk mengambil bagian dalam reaksi biokimia di mana keempat disintesis tetapi cukup berbeda untuk mencegah penyelesaian reaksi. 'Antagonis kompetitif' Istilah ini digunakan untuk menggambarkan situasi ini karena vitamin K dan antikoagulan oral bersaing satu sama lain untuk mengambil bagian dalam reaksi, konsentrasi relatif mereka menjadi salah satu faktor yang menentukan 'pemenang'. Teori ini sekarang dikenal sebagai terlalu sederhana, tetapi prinsip dasar dari kompetisi konsentrasi antara dua jenis molekul tetap valid sempurna. Penurunan konsentrasi dan aktivitas dari semua empat faktor yang dianut oleh 'hypoprothrombinaemia' istilah portmanteau.

Penggunaan terapi dari antikoagulan oralSelama terapi antikoagulan itu adalah biasa untuk menekan kadar protrombin dan faktor VII, IX dan X untuk mereka yang diyakini untuk memberikan perlindungan terhadap pembekuan intravaskular, tanpa menjalankan risiko depresi yang berlebihan yang mengarah ke perdarahan. Untuk mencapai hal ini setiap pasien secara individual dititrasi dengan dosis antikoagulan sampai respon yang diinginkan tercapai, prosedur yang biasanya memakan waktu beberapa hari karena antikoagulan oral tidak bertindak langsung pada faktor-faktor pembekuan darah sudah beredar, tetapi pada tingkat sintesis baru faktor oleh hati. The 'titik akhir' titrasi ditentukan oleh salah satu dari sejumlah laboratorium yang berbeda namun berkaitan erat tes in vitro yang mengukur ekstensi dalam waktu yang dibutuhkan untuk darah untuk membeku (misalnya apa yang disebut 'satu-tahap waktu prothrombin' atau PT). Hasil tes dapat dinyatakan, tidak dalam hitungan detik, tetapi sebagai rasio atau persentase dari nilai normal. Waktu plasma normal pembekuan, menggunakan uji satu-tahap waktu cepat prothrombin, adalah sekitar 12 s, perpanjangan sekitar 24 hingga 30 s atau lebih

biasanya dianggap sebagai memadai dalam terapi antikoagulan. Tes lain meliputi thrombotest dan prothrombin-proconvertin (PP) tes.

Rasio Normalised Internasional (INR) diadopsi oleh WHO pada tahun 1982 untuk memperhitungkan sensitivitas dari thromboplastins berbeda yang digunakan di laboratorium di seluruh dunia, rumus untuk menghitung INR menjadi sebagai berikut:

INR = (waktu protrombin pasien dalam hitungan detik / berarti waktu protrombin normal dalam detik) ISI

Referensi WHO tromboplastin memiliki Indeks Sensitivitas International (ISI) dari 1,0, sedangkan thromboplastins lain mungkin memiliki kepekaan yang berbeda. Rentang INR standar untuk situasi klinis yang paling adalah 2 sampai 3, tapi untuk beberapa pasien yang memiliki trombosis berulang atau prostesis jantung kisaran INR mungkin 2,5-3,5 atau bahkan lebih tinggi.

Interaksi antikoagulan

Terapi tingkat prothrombin diinginkan dapat marah oleh sejumlah faktor termasuk pola makan, penyakit dan penggunaan obat-obatan lainnya. Dalam kasus narkoba, baik penambahan atau penarikan dapat mengganggu keseimbangan pada pasien sudah baik stabil pada antikoagulan. Beberapa obat meningkatkan aktivitas antikoagulan dan dapat menyebabkan perdarahan jika dosis antikoagulan yang tidak berkurang dengan tepat. Lainnya mengurangi aktivitas dan kembali waktu protrombin normal. Jika seseorang percaya pada nilai terapeutik dari antikoagulan oral, kedua situasi serius dan dapat berakibat fatal, meskipun hypoprothrombinaemia berlebihan memanifestasikan dirinya lebih jelas dan segera sebagai perdarahan dan biasanya dianggap sebagai lebih serius.

Perdarahan dan perawatannyaKetika kali prothrombin menjadi berlebihan, perdarahan dapat terjadi. Dalam rangka mengurangi frekuensi perdarahan menunjukkan dirinya sebagai ekimosis, darah dalam urin, perdarahan rahim, kotoran hitam, memar, perdarahan hidung-, hematoma, perdarahan gusi, batuk dan muntah darah.

Masyarakat Inggris untuk Hematologi telah memberikan saran mengenai tindakan yang tepat jika perdarahan terjadi pada pasien yang memakai antikoagulan, dan ini sudah tersedia dalam bentuk diringkas dalam formularium Nasional Inggris.

Bab ini berkaitan dengan obat-obatan yang mempengaruhi aktivitas antikoagulan. Ketika anticoagulant adalah agen yang mempengaruhi interaksi dibahas di tempat lain dalam publikasi ini.

PengantarAntikoagulan + ACE inhibitorDengan pengecualian dari kasus tunggal, terisolasi dan tidak dapat dijelaskan dari perdarahan dikaitkan ke acenocoumarol (nicoumalone) / interaksi fosinopril, tidak lain ACE-inhibitor sejauh ini telah ditunjukkan untuk berinteraksi secara signifikan dengan antikoagulan oral.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenBenazepril 20 mg per hari telah ditemukan tidak mempengaruhi tingkat serum baik warfarin atau acenocoumarol (nicoumalone). Aktivitas antikoagulan dari acenocoumarol tidak berubah, tetapi efek warfarin yang sedikit berkurang, tetapi tidak cukup untuk menjadi penting secara klinis. 1 Cilazapril 2,5 mg sehari selama 3 minggu tidak berpengaruh pada waktu thrombotest atau faktor koagulasi II, VII dan X pada 28 pasien jangka panjang acenocoumarol atau pengobatan phenprocoumon. 2 Enalapril 20 mg selama 5 hari dilaporkan tidak telah mempengaruhi efek antikoagulan dari warfarin (2,5 hingga 7,5 mg sehari). 3 Moexipril 15 mg setiap hari selama enam hari ditemukan tidak mempengaruhi farmakokinetik atau farmakodinamik dari 50 mg warfarin. 4 Ramipril 5 mg sehari selama 7 hari dalam 8 mata pelajaran tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika atau efek antikoagulan dari phenprocoumon. 5 Ramipril 5 mg sehari selama 3 minggu tidak berpengaruh pada efek antikoagulan dari acenocoumarol atau phenprocoumon dalam kelompok 10 mata pelajaran. 6 Temocapril 20 mg sehari selama 2 minggu tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika warfarin dalam 24 mata pelajaran normal. 7 Tidak adanya interaksi warfarin / temocapril dikonfirmasi dalam studi lain. 8 Trandolapril juga dilaporkan tidak berinteraksi dengan warfarin.

Kontras dengan semua bukti ini, ada kasus, tunggal dijelaskan dan terisolasi dari perdarahan disebabkan interaksi antara acenocoumarol dan fosinopril 9 tapi tampaknya ada tidak ada bukti lain yang fosinopril biasanya berinteraksi dengan antikoagulan oral.

Tidak ada tindakan pencegahan khusus sehingga akan tampak diperlukan jika salah satu antikoagulan dan ACE-inhibitor yang digunakan bersamaan (dengan kemungkinan pengecualian dari fosinopril). Tampaknya ada apa-apa didokumentasikan tentang salah satu antikoagulan lain dan ACE-inhibitor tetapi tampaknya tidak mungkin bahwa interaksi klinis yang relevan akan terjadi dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + Acemetacin atau OxametacinEfek antikoagulan warfarin dan acenocoumarol (nicoumalone) dapat ditingkatkan dengan penggunaan bersamaan oxametacin. Pengurangan dosis antikoagulan mungkin diperlukan. Acemetacin tidak berinteraksi dengan phenprocoumon.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenOxametacin (100 mg tiga kali sehari) selama 14 hari mengurangi persentase thrombotest dari 12 pasien antikoagulasi (11 pada warfarin dan satu di acenocoumarol (nicoumalone)) 11,2-7,8%. Sepertiga diperlukan pengurangan dosis antikoagulan atau pengunduran diri. 1 penggunaan serentak harus dipantau, mengurangi dosis antikoagulan jika perlu. Menerapkan tindakan yang sama dengan antikoagulan lain tetapi informasi langsung kurang. Sebuah studi pada 20 pasien pada phenprocoumon tidak menemukan interaksi dengan 60 mg acemetacin tiga kali sehari.

Antikoagulan + acitretin atau etretinateSebuah laporan kasus tunggal menggambarkan efek warfarin berkurang pada pasien saat diberi etretinate. Acitretin tidak secara signifikan mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.Antikoagulan + acitretin atau etretinate

Sebuah laporan kasus tunggal menggambarkan efek warfarin berkurang pada pasien saat diberi etretinate. Acitretin tidak secara signifikan mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.

Bukti klinis(A) Phenprocoumon + acitretin50 mg acitretin sehari selama 10 hari sedikit meningkat aktivitas yang kompleks protrombin dari 10 subyek pada phenprocoumon (1,5 sampai 3,0 mg per hari), 22 24% (INR sesuai 2,91 dan 2,71), namun tidak ada perubahan penting dalam nilai Cepat. 1

(B) Warfarin + etretinateSeorang pria dengan T-sel limfoma yang baru saja menjalani kemoterapi (siklofosfamid, adriamisin, vincristine dan prednisolone) adalah antikoagulan dengan warfarin setelah mengembangkan emboli paru. Ketika ia mulai 40 mg etretinate hari itu ditemukan diperlukan untuk meningkatkan dosis warfarin nya tanggal 7 sampai 10 mg per hari. Hatinya tes fungsi normal. 2 Laporan ini sedikit bingung dengan obat lain yang diambil secara bersamaan (co-proxamol, tolbutamid, 8-methoxypsoralen, prednison, brompheniramine, cimetidine), beberapa di antaranya dapat berinteraksi dengan warfarin.

MekanismeTidak dipahami.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan. Memantau penggunaan bersamaan warfarin dan etretinate dalam setiap pasien, meningkatkan dosis antikoagulan yang diperlukan. Ikuti tindakan yang sama dengan acitretin yang merupakan metabolit etretinate karena kemungkinan bahwa mungkin berinteraksi sama. Tidak ada tindakan pencegahan khusus tampaknya diperlukan jika acitretin diberikan kepada pasien phenprocoumon tapi hasilnya harus dipantau. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lainnya.

Antikoagulan + AlkoholEfek dari antikoagulan oral tampaknya tidak akan berubah pada mereka dengan fungsi hati normal yang minum dalam jumlah kecil atau alkohol moderat, namun peminum berat atau pasien dengan beberapa penyakit hati mungkin menunjukkan fluktuasi yang cukup besar dalam waktu prothrombin mereka.

Bukti klinis(A) Pasien dan subyek bebas dari penyakit hati20 oz (1 liter atau 56,4 g etanol) dari meja anggur California putih setiap hari diberikan selama 3 minggu-pada waktu makan untuk 8 orang normal antikoagulan dengan warfarin, ditemukan tidak memiliki efek yang signifikan baik pada tingkat warfarin serum atau antikoagulan respon. 1

Penelitian lain di kedua pasien dan subyek normal di kedua warfarin atau phenprocoumon telah sangat jelas menegaskan adanya interaksi dengan alkohol. 2-5 Dalam satu studi subyek diberi hampir 600 ml anggur meja (12% alkohol) atau 300 ml anggur dibentengi (20%

alkohol). 4-6

(B) kronis pecandu alkohol atau mereka dengan penyakit hatiSebuah studi di 7 15 pecandu alkohol diberikan dosis tunggal warfarin yang telah minum berat (250 g etanol atau lebih setiap hari) selama setidaknya 3 bulan, membenarkan hasil penyelidikan sebelumnya bahwa paruh warfarin berkurang dari 40,1 sampai 26,5 jam tetapi, mengherankan, perbandingan kali prothrombin mereka dengan orang-orang dari subyek normal tidak menunjukkan perbedaan. 8

Laporan lain menunjukkan bahwa protrombin kali dan tingkat warfarin dari mereka dengan sirosis hati dan disfungsi lainnya dapat meningkat tajam setelah mereka telah di pesta, tapi restabilise segera setelah itu ketika berhenti minum. 3,9

MekanismeTampaknya kemungkinan bahwa di dalam diri manusia, seperti pada tikus, 10 minum berat terus menerus merangsang enzim hati yang bersangkutan dengan metabolisme warfarin, menyebabkan eliminasi yang lebih cepat. 7 Sebagai hasilnya paruh lebih pendek. Fluktuasi dalam waktu protrombin pada pasien dengan disfungsi hati 3,9 mungkin dapat terjadi karena jumlah besar tiba-tiba alkohol memperburuk kerusakan umum dari hati dan ini mempengaruhi cara memetabolisasikan warfarin. Hal ini juga dapat mengubah kemampuan hati untuk mensintesis faktor pembekuan darah. 11

Pentingnya dan manajemenTidak adanya interaksi alkohol / antikoagulan pada mereka bebas dari penyakit hati didokumentasikan dengan baik dan mapan. Ini tampaknya cukup aman untuk pasien antikoagulan oral untuk minum dalam jumlah kecil atau sedang alkohol. Jumlah konservatif bahkan jauh lebih sedikit (hingga 8 oz/250 ml roh 2 atau setengah liter anggur 1) tidak menciptakan masalah dengan kontrol antikoagulan, sehingga tampaknya ada margin yang baik keselamatan bahkan untuk kurang dari abstemious. Hanya warfarin dan phenprocoumon telah diselidiki namun antikoagulan lain diharapkan untuk berperilaku sama. Di sisi lain orang-orang yang minum berat mungkin mungkin perlu atas rata-rata dosis antikoagulan, sementara mereka dengan kerusakan hati yang terus minum mungkin mengalami fluktuasi ditandai pada saat mereka protrombin. Hal ini biasanya terjadi pada pecandu alkohol setelah terjadi pesta selama akhir pekan. Sebuah usaha untuk membatasi asupan alkohol yang diinginkan dari ini maupun dari sudut pandang orang lain.

Antikoagulan + AllopurinolKebanyakan pasien pada antikoagulan oral diberikan allopurinol tidak mengembangkan interaksi yang merugikan, tetapi karena hypoprothrombinaemia berlebihan dan perdarahan dapat terjadi cukup tak terduga dalam beberapa individu adalah penting untuk memantau respon antikoagulan awal pada semua pasien.

Bukti klinis

Sebuah studi multi-rumah sakit yang luas 1 dari efek yang merugikan dari allopurinol mengidentifikasi 3 pasien yang telah mengembangkan antikoagulasi berlebihan sementara secara bersamaan mengambil warfarin dan allopurinol. Salah satunya mengembangkan perdarahan intrapulmonal luas dan memiliki waktu protrombin dari 71 s.

Sebuah peningkatan tajam dalam waktu protrombin terlihat pada wanita yang sangat tua pada saat warfarin diberikan allopurinol. 2 Dua pasien pada pengobatan jangka panjang dengan phenprocoumon mulai berdarah saat dimulai pada allopurinol. 3 Seorang pria di warfarin menunjukkan peningkatan 42% dalam rasio protrombin setelah mengambil 100 mg allopurinol selama 2 hari. 4 Dosis 2,5 mg / kg allopurinol dua kali sehari selama 14 hari meningkatkan rata-rata paruh dosis tunggal dicoumarol dalam 6 mata pelajaran yang normal 51-152 jam, 5 sedangkan 3 mata pelajaran lainnya menunjukkan peningkatan dari hanya 13 sampai 17 jam. 6 Disposisi dari warfarin tetap tidak berubah. 6 Tidak ada perubahan terlihat pada rasio protrombin dari 2 pasien pada warfarin yang mengambil allopurinol selama 3 minggu, 7 sedangkan satu dari 6 mata pelajaran mengambil allopurinol selama satu bulan menunjukkan penurunan 30% dalam penghapusan warfarin. 7 Ada lagi laporan kasus dari interaksi. 8

MekanismeIa telah mengemukakan bahwa, seperti pada tikus, allopurinol menghambat metabolisme antikoagulan oleh hati, sehingga memperpanjang efek mereka dan setengah-hidup. 4-6 Ada variabilitas individu luas dalam efek allopurinol pada metabolisme obat pada manusia, 7 sehingga hanya beberapa individu yang terkena.

Pentingnya dan manajemenSebuah, interaksi mapan klinis penting tapi sangat jarang. Insiden tidak diketahui secara tepat tetapi tampaknya cukup kecil. Karena tidak mungkin untuk memprediksi siapa yang mungkin akan terpengaruh, memantau waktu protrombin dari setiap pasien pada saat antikoagulan allopurinol pertama kali ditambahkan. Interaksi hanya telah dilaporkan dengan warfarin, phenprocoumon dan dicoumarol, tetapi akan lebih bijaksana untuk menerapkan tindakan yang sama dengan antikoagulan manapun.

Antikoagulan + AminoglutethimideEfek antikoagulan warfarin dan acenocoumarol (nicoumalone) dapat dikurangi dengan penggunaan bersamaan aminoglutethimide. Besarnya pengurangan yang tampaknya berhubungan dengan dosis aminoglutethimide.

Bukti klinisSebuah studi pada pasien yang diobati untuk kanker payudara dengan aminoglutethimide dan warfarin menemukan bahwa dosis rendah aminoglutethimide regimen (125 mg dua kali sehari) meningkatkan pembersihan warfarin sebesar 41,2% sedangkan rejimen dosis tinggi (250 mg empat kali sehari) meningkatkan clearance oleh 90,8%. Efek dari interaksi dikembangkan sepenuhnya oleh 14 hari. (R)-warfarin dan (S)-warfarin sama-sama terpengaruh. 1

Dua pasien membutuhkan tiga sampai empat kali lipat peningkatan dalam dosis warfarin saat mengambil 250 mg aminoglutethimide empat kali sehari. 2 Kebutuhan meningkat berlangsung

selama 2 minggu setelah aminoglutethimide dihentikan, dan kemudian menurun. Penyebutan singkat tentang kebutuhan untuk mengambil "dosis yang jauh lebih besar" dari saat warfarin pada aminoglutethimide dilaporkan di tempat lain. 3 Tiga pasien acenocoumarol (nicoumalone) membutuhkan dosis dua kali lipat untuk mempertahankan antikoagulasi yang memadai saat mengambil 250 mg aminoglutethimide empat kali sehari selama 3 sampai 4 minggu. 4

MekanismePasti. Penjelasan yang paling mungkin adalah bahwa aminoglutethimide, seperti glutethimide, merangsang aktivitas enzim hati yang bersangkutan dengan metabolisme antikoagulan, sehingga meningkatkan kerugian mereka dari tubuh. Beberapa efek pada kadar steroid yang mungkin mempengaruhi koagulasi juga telah disarankan. 2

Pentingnya dan manajemenMapan dan interaksi klinis penting. Memonitor efek penambahan aminoglutethimide untuk pasien sudah warfarin atau acenocoumarol (nicoumalone) dan meningkatkan dosis antikoagulan yang diperlukan. Sampai empat kali dosis mungkin diperlukan. Besarnya efek akan muncul untuk berhubungan dengan dosis aminoglutethimide digunakan. Mengurangi dosis antikoagulan jika aminoglutethimide ditarik. Informasi tentang antikoagulan lain yang kurang tetapi akan lebih bijaksana untuk menerapkan tindakan yang sama dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + antibakteri aminoglikosidaJika asupan vitamin K adalah normal, baik interaksi tidak terjadi atau hanya sedikit peningkatan dan secara klinis tidak penting dalam efek antikoagulan oral berlangsung selama pengobatan bersamaan dengan neomisin, kanamisin atau paromomycin. Tidak ada interaksi penting setiap kemungkinan dengan antibakteri aminoglikosida lainnya diberikan parenteral.

Bukti klinisEnam dari 10 pasien pada warfarin yang diberi 2 g neomisin sehari selama tiga minggu menunjukkan peningkatan bertahap pada saat mereka protrombin rata-rata 5,6 detik. 1 Penulis laporan ini juga menjelaskan studi lain pada 10 pasien yang memakai warfarin diberikan 4 g neomisin harian yang menghasilkan hasil yang pada dasarnya sama. 2

Sebuah peningkatan kecil dalam efek antikoagulan yang tidak disebutkan namanya itu terlihat pada 5 pasien yang diberi neomisin dengan bacitracin, 3 pasien pada 1 streptomisin g sehari, dan 2 pasien pada 1 streptomisin g dengan 1 juta unit penicillin sehari-hari. 3 Tidak ada interaksi ditemukan di lain studi jangka panjang dari warfarin dengan neomisin, 4,5 atau warfarin atau dicoumarol dengan paromomycin. 5

MekanismeTidak dipahami. Satu ide adalah bahwa antibakteri meningkatkan efek antikoagulan dengan menebangi populasi bakteri dalam usus, sehingga mengurangi produksi vitamin K. Namun ini salah mengira bahwa bakteri usus biasanya merupakan sumber penting dari vitamin. 5 Saran lain adalah bahwa antibakteri menurunkan penyerapan vitamin K sebagai bagian dari sindrom antibakteri-

induced malabsorpsi umum. 6

Pentingnya dan manajemenSebuah interaksi jarang didokumentasikan tetapi pengalaman umum tampaknya untuk mengkonfirmasi bahwa biasanya ada interaksi signifikansi apapun yang terjadi. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari. Kadang-kadang kekurangan vitamin K dan / atau perdarahan spontan 7,8 terlihat setelah penggunaan jangka panjang dari usus-sterilisasi antibakteri, diet sama sekali tidak memadai, kelaparan atau beberapa kondisi lain di mana asupan vitamin K sangat terbatas. Dalam keadaan ini efek dari antikoagulan oral akan diharapkan akan meningkat secara signifikan dan tindakan pencegahan yang tepat harus diambil. Hanya fitur warfarin dan dicoumarol dalam laporan dikutip tetapi tampaknya kemungkinan bahwa antikoagulan lain akan berperilaku sama. Tidak ada yang menunjukkan bahwa interaksi yang merugikan terjadi antara antikoagulan oral dan aminoglikosida diberikan parenteral.

Antikoagulan + asam Aminosalisilat (PAS) dan / atau IsoniazidSebuah laporan atribut episode perdarahan pada pasien pada warfarin untuk penggunaan bersamaan isoniazid. Laporan lain menjelaskan respon antikoagulan nyata meningkat pada pasien ketika diberi asam Aminosalisilat dan isoniazid.

Bukti klinisSeorang pria di warfarin dan mengambil 300 mg isoniazid setiap hari mulai berdarah (hematuria, gusi berdarah, dll) dalam waktu 10 hari sengaja menggandakan dosis nya isoniazid. Waktu prothrombin nya meningkat 26,3-53,3 s.

Pasien lain mengambil digoxin, kalium klorida, kalsium dioktil sulfosuksinat, diazepam dan warfarin, yang diberi tambahan 12 g asam Aminosalisilat, 300 mg dan 100 mg isoniazid pyridoxine hari. Waktu prothrombin nya meningkat 18-130 s selama 20 hari tapi tidak ada tanda-tanda perdarahan terlihat. 2 Dua pasien pada isoniazid, asam Aminosalisilat dan streptomisin (tapi tidak mengambil antikoagulan) perdarahan maju diakibatkan efek antikoagulan dari isoniazid.

MekanismeTidak dipahami. Efek depresan kecil yang asam Aminosalisilat memiliki terhadap pembentukan prothrombin dalam manusia tidak mungkin telah bertanggung jawab. Isoniazid dapat meningkatkan efek antikoagulan dari dicoumarol pada anjing 4 tetapi bukan dari warfarin pada kelinci. 5 Pada anjing efek dianggap karena penghambatan oleh isoniazid dari enzim-enzim hati yang bersangkutan dengan metabolisme antikoagulan, sehingga clearance lebih lambat dari tubuh.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin dengan asam isoniazid dan Aminosalisilat tidak ditetapkan. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari, tapi resep harus menyadari kasus ini dan memonitor efek..

Antikoagulan + AmiodaroneEfek antikoagulan warfarin, phenprocoumon dan acenocoumarol (nicoumalone) yang meningkat amiodarone dan perdarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan yang tidak berkurang dengan

tepat. Terjadinya interaksi ini mungkin lambat, dan dapat bertahan lama setelah amiodarone telah ditarik.

Bukti klinisLima dari 9 pasien yang baik stabil pada warfarin menunjukkan tanda-tanda perdarahan (4 memiliki hematuria mikroskopik dan satu memiliki diffuse ekimosis) dalam waktu 3 sampai 4 minggu mulai mengambil amiodarone (dosis tidak lain). Semua 9 menunjukkan peningkatan prothrombin kali mereka rata-rata 21 s. Itu perlu untuk mengurangi dosis warfarin dengan rata-rata sepertiga (kisaran 16 sampai 45%) untuk kembali berkali prothrombin mereka ke kisaran terapeutik. Efek dari amiodarone berlangsung selama 6 sampai 16 minggu di 4 dari pasien dari siapa itu ditarik.

Sebuah perpanjangan di masa protrombin dan / atau perdarahan telah dijelaskan pada pasien lain di warfarin diberikan 200 hingga 800 mg sehari amiodarone. 2-14 Amiodarone sama berinteraksi dengan phenprocoumon 15 dan acenocoumarol (nicoumalone).

MekanismeBukti eksperimental menunjukkan bahwa amiodarone menghambat isoenzim sitokrom P450 CYP2C9 (enzim yang bersangkutan dengan metabolisme (S)-warfarin) sehingga kehilangan antikoagulan dari tubuh menurun dan efeknya demikian meningkat.

Pentingnya dan manajemenSebuah didokumentasikan dengan baik, mapan dan interaksi klinis penting. Tampaknya terjadi pada kebanyakan pasien. 1,5,11,23 Dosis warfarin dan phenprocoumon harus dikurangi dengan sepertiga sampai dua pertiga 1,8,11,15,24 jika amiodarone ditambahkan ke pengobatan antikoagulan didirikan. Satu laporan menunjukkan pengurangan warfarin 35% rata-rata pada pasien kg 70 pada 200 mg amiodaron hari, 50% jika pada 400 mg dan 65% jika pada 600 mg dan di atas. 8 lain menunjukkan penurunan sedikit lebih kecil: 21% dalam dosis warfarin jika pada 100 mg amiodaron hari, 26% jika pada 200 mg, 30% jika pada 300 mg dan 35% jika pada 400 mg. 25 Dosis acenocoumarol (nicoumalone) harus dikurangi oleh antara sepertiga sampai setengah. Beberapa pengurangan disarankan adalah generalisasi yang sangat luas dan pasien individu mungkin perlu lebih atau kurang. 26 Interaksi mulai berkembang dalam 2 minggu dan dapat bertahan selama berminggu-minggu setelah penarikan amiodarone karena hingga sepertiga dari amiodarone masih dapat hadir satu bulan setelah pengobatan telah berhenti. 27 Prothrombin Waktu harus sangat diawasi secara ketat baik selama dan setelah pengobatan. Satu studi menyarankan pemantauan mingguan untuk 4 minggu pertama, 11 pentingnya yang digarisbawahi oleh laporan kasus seorang pasien yang berdarah lebih dari 2 minggu setelah ia berpikir bahwa stabilitas yang telah dicapai. Tampaknya bijaksana untuk menganggap bahwa antikoagulan lain berinteraksi sama, namun sejauh ini tidak ada bukti langsung bahwa mereka melakukannya.

Antikoagulan + steroid anabolik dan hormon seks yang terkaitEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), bromindione, dicoumarol, phenindione, phenprocoumon dan warfarin secara nyata meningkat dengan penggunaan bersamaan danazol, ethylestrenol (ethyloestrenol), Oxymetholone, methandienone (metandrostenolon), metiltestosteron, norethandrolone dan stanozolol. Perdarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan

tidak berkurang tepat.

Bukti klinisEnam pasien stabil pada warfarin atau phenindione yang dimulai pada 15 mg Oxymetholone hari. Satu pasien perdarahan dikembangkan luas subkutan dan lain memiliki hematuria. Setelah 30 hari di Oxymetholone semua 6 pasien memiliki thrombotests kurang dari 5% yang kembali ke kisaran terapeutik dalam beberapa hari pengunduran diri. 1

Efek antikoagulan Demikian pula meningkat dan perdarahan telah diuraikan dalam studi dan laporan kasus yang melibatkan warfarin dengan danazol, 2-5 Oxymetholone, 6-8 methandienone 6,9-11 atau stanozolol, 12-15 dicoumarol dengan norethandrolone 6 atau stanozolol, 16 bromindione dengan methandienone , 6,9 phenindione dengan ethylestrenol (ethyloestrenol); 17 phenprocoumon dengan metiltestosteron, 18 dan acenocoumarol (nicoumalone) dengan Oxymetholone. 19

Satu laporan 8 mengatakan bahwa 3 pasien pada warfarin diberikan Sustanon (berisi empat ester gabungan dari testosteron) mengembangkan tidak ada perubahan dalam persyaratan antikoagulan mereka, sedangkan laporan lain 20 menggambarkan seorang wanita yang menunjukkan penurunan 78% dan peningkatan 65% dalam waktu protrombin pada dua kesempatan bila menggunakan salep testosteron 2% vagina propionat dua kali sehari. Penurunan 25% dalam dosis warfarin diperlukan.

MekanismeTidak dipahami. Berbagai teori telah diajukan termasuk kerusakan metabolisme meningkat dari faktor pembekuan darah, atau penurunan sintesis; 9,21 mengurangi kadar trigliserida plasma yang mungkin mengurangi vitamin K-ketersediaan (meskipun ini masih diperdebatkan), 6,10 dan konsentrasi meningkat dari antikoagulan pada situs reseptor atau afinitas reseptor meningkat.

Pentingnya dan manajemenTerdokumentasi dengan baik, mapan dan klinis penting interaksi yang berkembang dengan cepat, mungkin dalam 2 sampai 3 hari. Kebanyakan, jika tidak semua, pasien yang terpengaruh. 1,21 Jika digunakan bersamaan tidak dapat dihindari, dosis antikoagulan harus tepat dikurangi. Salah satu rekomendasi adalah bahwa dosis awal danazol 3 harus dibagi dua. Satu-sepertiga sampai setengah dari dosis acenocoumarol (nicoumalone) diperlukan pada satu pasien diberikan Oxymetholone, 19 namun ukuran pengurangan dengan steroid lainnya tidak pasti. Setelah penarikan steroid dosis antikoagulan akan perlu ditingkatkan. Tampaknya kemungkinan bahwa semua antikoagulan akan berinteraksi dengan 17-alkil tersubstitusi steroid seperti fluoxymesterone dan oksandrolon, tapi belum ada bukti langsung bahwa mereka melakukannya. Situasi dengan testosteron dan non-17 teralkilasi steroid tidak jelas (lihat kasus yang dikutip di atas). 8,20

Antikoagulan + Angiotensin II antagonisEprosartan, irbesartan dan telmisartan tidak berinteraksi sampai batas klinis yang relevan dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDelapan belas orang normal pada warfarin dengan INR antara 1,3 dan 1,6 menunjukkan tidak ada

perubahan klinis yang relevan dalam antikoagulasi ketika diberi 300 mg dua kali sehari eprosartan. 1,2 Enam belas orang normal diberi 2,5 hingga 10 mg warfarin sehari selama 2 minggu, yang ditambahkan 300 mg irbesartan atau plasebo setiap hari selama seminggu lebih lanjut. Tidak ada bukti dari setiap interaksi farmakokinetik atau farmakodinamik. 3,4 Dua belas orang normal stabil pada warfarin dan dengan INR antara 1,2 dan 1,8 yang diberi tambahan 120 mg telmisartan setiap hari selama 10 hari. Sebuah penurunan signifikan secara statistik kecil di palung plasma konsentrasi warfarin berarti terjadi namun antikoagulasi tetap tidak berubah. 5,6

Ada karena itu akan muncul menjadi ada alasan untuk mengambil tindakan pencegahan khusus selama penggunaan bersamaan dari salah satu antagonis reseptor angiotensin II dan warfarin. Informasi tentang antikoagulan lain dan lainnya angiotensin II antagonis reseptor tampaknya kurang. Lihat juga 'Candesartan + obat Miscellaneous', '+ losartan obat Miscellaneous' dan 'Valsartan + Miscellaneous obat'.

Antikoagulan + AntasidaAda beberapa bukti bahwa penyerapan dicoumarol dapat ditingkatkan dengan magnesium hidroksida dan magnesium trisilikat oleh warfarin, tetapi tidak ada bukti langsung bahwa ini adalah penting secara klinis. Hidroksida Aluminium tidak berinteraksi dengan baik warfarin atau dicoumarol, dan magnesium hidroksida tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis(A) Dicoumarol + aluminium atau magnesium hidroksida15 ml magnesium hidroksida (Milk of Magnesia) diambil dengan dicoumarol, dan dosis 3 h jauh kemudian, ditemukan untuk meningkatkan kadar serum dicoumarol dari 6 mata pelajaran sebesar 75% dan AUC sebesar 50%. Interaksi tidak terjadi dengan aluminium hidroksida. 1

(B) Warfarin + aluminium atau magnesium hidroksida, atau magnesium trisilikat30 ml aluminium / magnesium hidroksida (Maalox) diberikan dengan warfarin, dan empat dosis berikutnya pada 2 interval h, itu tidak berpengaruh pada tingkat warfarin plasma atau pada respon antikoagulan dari 6 mata pelajaran. 2

Interaksi tidak terjadi dengan warfarin dan aluminium hidroksida (Amphogel), 1 namun uji in vitro menunjukkan bahwa penyerapan warfarin dapat ditingkatkan dengan magnesium trisilikat. 3

MekanismeHal ini menunjukkan bahwa dicoumarol membentuk khelat lebih mudah diserap dengan magnesium sehingga efeknya meningkat. 2,4

Pentingnya dan manajemenTidak ada tindakan pencegahan khusus perlu diambil jika aluminium atau magnesium hidroksida antasida diberikan kepada pasien pada warfarin, atau jika aluminium hidroksida diberikan kepada mereka pada dicoumarol. Memilih ini antasida menghindari kemungkinan interaksi yang merugikan.

Meskipun bukti-bukti dari penelitian yang dikutip, tampaknya ada ada bukti klinis langsung dari setiap interaksi yang merugikan penting antara setiap antikoagulan dan antasid

Antikoagulan + Anticholinesterases (terpusat acting)Warfarin tidak muncul untuk berinteraksi negatif dengan Donepezil, galantamine, rivastigmine atau tacrine.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSebuah studi di 10 pasien yang memakai warfarin menemukan bahwa penambahan tacrine 20 mg empat kali sehari selama 5 hari tidak berpengaruh signifikan terhadap waktu protrombin.

Dalam sebuah studi crossover terbuka-label, 12 pria sehat diberi Donepezil 10 mg setiap hari selama 19 hari dan dosis 25 mg-tunggal warfarin pada hari 14. Ditemukan bahwa farmakokinetik (R) - dan (S)-warfarin dan waktu prothrombin tidak berubah oleh kehadiran Donepezil, dan tanda-tanda vital, EKG dan tes laboratorium yang tidak berubah.

Antikoagulan + Asam askorbat (vitamin C)Empat studi terkontrol dengan sejumlah besar pasien gagal menunjukkan interaksi apapun, meskipun dua kasus terisolasi telah dilaporkan di mana efek warfarin berkurang asam askorbat..

Bukti klinisWaktu protrombin seorang wanita, stabil pada 7,5 mg warfarin harian, yang mulai mengambil sejumlah reguler asam askorbat (dosis tidak disebutkan), terus turun dari 23 menjadi 19 s, 17 dan kemudian 14 s dengan tidak mendapatkan respon peningkatan dalam dosis warfarin untuk 10, 15 dan akhirnya 20 mg per hari. Waktu protrombin kembali ke 28 s dalam waktu 2 hari untuk menghentikan asam askorbat. 1 Seorang wanita yang sudah memakai 16 g asam askorbat sehari terbukti luar biasa resisten terhadap tindakan warfarin dan diperlukan 25 mg sehari sebelum peningkatan yang signifikan dalam waktu protrombin dicapai. 2

Sebaliknya, tidak ada perubahan efek warfarin terlihat pada 5 pasien diberikan 1 g asam askorbat setiap hari selama dua minggu, 3 dalam 84 pasien yang diberi jumlah yang tak tertulis selama 10 minggu, 4 pada 11 pasien diberikan sampai dengan 4 g setiap hari selama 2 minggu , 5 atau 19 pasien diberikan sampai dengan 5 sampai 10 gram sehari selama 1 atau 2 minggu. 6 Dalam studi terakhir ini penurunan rata-rata 17,5% total konsentrasi plasma warfarin terlihat.

MekanismeTidak dipahami. Beberapa penelitian pada hewan telah menunjukkan interaksi 7,8 dan yang lain tidak, 9,10 namun tidak satupun dari mereka telah memberikan petunjuk yang pasti tentang mengapa hal itu pernah terjadi, dan kemudian hanya jarang. Salah satu saran adalah bahwa dosis tinggi asam askorbat dapat menyebabkan diare yang dapat mencegah penyerapan yang memadai dari antikoagulan tersebut.

Pentingnya dan manajemen

Well-terkontrol studi klinis dalam jumlah besar pasien pada warfarin telah gagal untuk mengkonfirmasi interaksi ini, bahkan menggunakan dosis yang sangat besar asam askorbat (hingga 10 gram sehari). Tidak ada alasan yang baik untuk menghindari penggunaan bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tetapi tampaknya mungkin bahwa mereka akan berperilaku sama. Namun memeriksa setiap pasien sangat resisten terhadap warfarin untuk mengkonfirmasi bahwa asam askorbat tidak sedang diambil

Antikoagulan + Aspirin atau Salisilat lainnya500 mg aspirin setiap hari meningkatkan kemungkinan pendarahan 3 sampai 5 kali pada mereka antikoagulan mengambil, akan merusak dinding lambung, memperpanjang waktu pendarahan dan dalam 2 sampai 4-g dosis harian dapat meningkatkan waktu prothrombin, sedangkan aspirin dosis rendah (75 sampai 100 mg per hari) tampaknya lebih aman. Meskipun potensi masalah beberapa studi skala besar telah menyimpulkan bahwa kemungkinan manfaat keseluruhan penggunaan bersamaan mungkin lebih besar daripada risiko. Efek warfarin meningkat telah terlihat ketika metil salisilat atau salisilat trolamine digunakan pada kulit.

Bukti klinis(A) salisilat OralSebuah studi pada pasien 534 dengan katup jantung buatan menemukan bahwa tiga kali lebih banyak berdarah (memerlukan transfusi darah atau rumah sakit) di antara mereka pada 500 mg aspirin setiap hari (14%) sebagai antara mereka pada warfarin saja (5%). Perdarahan terutama gastrointestinal atau otak. Semua orang dengan perdarahan intraserebral meninggal. 1

Temuan ini menegaskan luas dua studi lainnya di total 270 pasien yang perdarahan ditemukan sekitar lima kali lebih umum pada pasien antikoagulasi minum aspirin (0,5 sampai 1,0 gram sehari) dibandingkan mereka hanya mengambil anticoagulant. 2,3 Sebuah studi lebih lanjut menemukan bahwa 1 g aspirin harian meningkat episode perdarahan pada mereka pada antikoagulan yang tidak disebutkan namanya 4,7-13,9 per 100 pasien per tahun. 4 Sebuah kejadian 20% dari perdarahan gastrointestinal yang parah atas terlihat dalam studi dari 138 pasien stent koroner diberikan heparin atau warfarin dengan 325 mg aspirin setiap hari. Sepuluh pasien membutuhkan transfusi darah. 5 Sebuah studi dari 75 pasien yang memakai acenocoumarol (nicoumalone) dan aspirin melaporkan pendarahan serius di 2,7% dan perdarahan ringan pada 33% tapi tidak ada korban jiwa. 6 Penelitian lain pada pasien yang memakai dicoumarol, acenocoumarol atau warfarin menemukan bahwa 2 sampai 4 gram sehari aspirin meningkatkan efek antikoagulan. Dosis antikoagulan dapat dikurangi sekitar 30%. 7,8 Namun lain penyidik menggunakan warfarin dengan 3 g aspirin sehari gagal menemukan efek pada kali protrombin. 9

Aspirin dosis rendah (75 mg per hari) dua kali lipat kehilangan darah normal dari mukosa lambung tetapi masih tetap sangat kecil (dibandingkan dengan peningkatan 14 kali lipat dengan 2,4 gram sehari) dan warfarin tidak meningkatkannya. 10 episode Hanya kecil pendarahan (pendarahan hidung, memar) terjadi dengan aspirin dosis rendah dan rendah intensitas warfarin (INR 1,5). 11 Studi lain menggunakan aspirin 100 mg sehari menemukan bahwa meskipun ada beberapa peningkatan perdarahan, risiko itu lebih dari diimbangi oleh pengurangan keseluruhan kematian. 12

(B) Topical salisilatMetil salisilat dalam bentuk gel, minyak atau salep yang dioleskan ke kulit telah ditemukan untuk meningkatkan efek warfarin. Perdarahan dan memar dan / atau mengangkat INR telah terlihat dengan kedua 13-16 tinggi dan dosis rendah 17 dari metil salisilat. Satu melaporkan menggambarkan efek aditif kemungkinan minyak metil salisilat (Kwan Loong Medicated Oil) dan rebusan 'Danshen' (akar Salvia miltiorrhiza) pada respon terhadap warfarin. 18 Waktu protrombin mengangkat juga telah dilaporkan dengan salisilat trolamine topikal. 15

MekanismeAspirin memiliki efek iritasi langsung pada lapisan lambung dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal. Hal ini juga mengurangi agregasi platelet dan memperpanjang waktu perdarahan, yang semuanya tampaknya akan account untuk beberapa episode perdarahan dijelaskan. 1-3 Selain itu, dosis besar (2 sampai 4 gram sehari) dari aspirin saja diketahui memiliki efek hypoprothrombinaemic langsung, seperti antikoagulan, yang reversibel dengan vitamin K, 19-22 dan yang dapat aditif dengan efek anticoagulant. Metil salisilat dan trolamine juga dapat berinteraksi karena mereka diserap melalui kulit.

Pentingnya dan manajemenInteraksi antikoagulan / aspirin didokumentasikan dengan baik dan kebijaksanaan saat ini menganggapnya sebagai klinis penting, yang alasan itu adalah biasa untuk menghindari dosis analgesik dan anti-inflamasi normal saat mengambil antikoagulan apapun, meskipun hanya dicoumarol, acenocoumarol (nicoumalone) dan warfarin tampaknya memiliki telah diselidiki. Pasien harus diberitahu bahwa banyak proprietary non-resep analgesik, antipiretik, dingin dan influenza persiapan mungkin berisi sejumlah besar aspirin. Katakan kepada mereka bahwa hal itu dapat terdaftar sebagai asam asetilsalisilat. Parasetamol (acetaminophen) adalah pengganti analgesik lebih aman (tapi tidak sepenuhnya tanpa masalah - lihat 'Antikoagulan + Parasetamol (Asetaminofen)' Dosis rendah aspirin (75 mg sehari) digunakan untuk platelet anti-aggregant efek tampaknya tidak berinteraksi dengan klinis. sejauh yang relevan. Beberapa salisilat lainnya adalah iritasi kurang dan memiliki efek yang lebih kecil pada fungsi platelet daripada aspirin sehingga, dengan alasan teoritis, menghindari penggunaan bersamaan mungkin kurang penting. Ingat juga bahwa metil salisilat topikal dan salisilat trolamine juga dapat berinteraksi .

Namun perspektif alternatif pada interaksi antikoagulan / aspirin disediakan oleh analisis meta-dari empat studi yang melibatkan hampir 900 pasien yang dilakukan antara tahun 1976 dan 1993. Disimpulkan bahwa penggunaan kombinasi antikoagulan oral dan aspirin (100 sampai 500 mg sehari) secara signifikan mengurangi kematian dan komplikasi emboli pada pasien dengan katup jantung prostetik, meskipun ini sebagian diimbangi oleh beberapa peningkatan episode pendarahan besar. Namun secara keseluruhan, gambaran bahwa manfaat mungkin melebihi masalah. 23 lain sangat besar skala studi yang membandingkan warfarin saja (INR 4,2-2,5) dengan warfarin ditambah 150 mg aspirin setiap hari (INR 2,8-2,2) menemukan bahwa kelompok aspirin menunjukkan insiden yang lebih tinggi dari pendarahan kecil (2,9% dibandingkan dengan 1,4%) namun kejadian perdarahan yang serius dan fatal adalah sama pada kedua kelompok. 24 Namun penelitian lain menemukan tidak ada perbedaan dalam tingkat pendarahan pada pasien stroke yang diberikan heparin dan / atau warfarin dengan atau tanpa aspirin. 25 Jadi mungkin sekarang ada kasus untuk beberapa pemikiran ulang tentang kepercayaan kita saat ini dalam bahaya interaksi antikoagulan / aspirin

Antikoagulan + AzapropazoneEfek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat oleh azapropazone. Perdarahan akan terjadi jika dosis warfarin tidak jauh berkurang. Para pembuat Efek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat oleh azapropazone. Perdarahan akan terjadi jika dosis warfarin tidak jauh berkurang. Para pembuat contraindicate penggunaan bersamaan.

Bukti klinisSeorang wanita di digoksin, furosemid (frusemid), spironolactone, allopurinol, dan stabil pada warfarin (prothrombin ratio 2,8) mengembangkan hematemesis dalam waktu empat hari mulai mengambil 300 mg azapropazone empat kali sehari. Rasio prothrombin nya ditemukan telah meningkat menjadi 15,7 (prothrombin waktu 220 s). Pemeriksaan gastroscopic berikutnya mengungkapkan ulkus jinak, situs dugaan pendarahan. 1

Setidaknya 12 pasien lainnya dilaporkan telah mengembangkan interaksi ini. Memar atau perdarahan (melena, epistaksis, hematuria, dll) dan waktu prothrombin berkepanjangan terjadi dalam beberapa hari dari mulai azapropazone. 2-7 Tiga tewas. 4-6 Pasien lain pada warfarin dan azapropazone dan juga mengambil diklofenak dan co-proxamol menunjukkan peningkatan prothrombin kali. 8 Interaksi ini telah dikonfirmasi eksperimental pada dua mata pelajaran normal. 9

MekanismeTidak dipahami. Azapropazone warfarin dari situs plasma protein mengikat 9-11 sehingga meningkatkan jumlah molekul bebas dan farmakologi aktif menggantikan, tapi hampir pasti bahwa ini saja tidak sepenuhnya memperhitungkan efek klinis dilaporkan. Perubahan dalam metabolisme warfarin yang mungkin terutama bertanggung jawab.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / azapropazone didirikan dan klinis penting. Kejadian tidak pasti. Karena risiko perdarahan serius pembuat azapropazone mengatakan bahwa itu tidak boleh digunakan dengan warfarin atau antikoagulan lainnya.

Antikoagulan + AzitromisinAzitromisin biasanya tidak berinteraksi dengan warfarin, tapi sangat jarang dan tak terduga INR mengangkat, hypoprothrombinaemia dan perdarahan telah terlihat.

Bukti klinis(A) Warfarin berubah efekSebuah studi skala yang sangat besar pada pasien yang diobati dengan azitromisin tidak menemukan bukti bahwa 1,5 g selama 5 hari memiliki efek pada waktu respon protrombin untuk dosis tunggal warfarin. 1 Sebuah penelitian retrospektif dari 26 pasien pada warfarin tidak menemukan bukti bahwa pengobatan dengan azitromisin memiliki efek pada INR mereka. 2 Sebuah studi pada subjek normal menemukan bahwa azitromisin tidak mengubah efek antikoagulan tunggal dosis 15 mg warfarin. 3

(B) efek Warfarin meningkat

Seorang wanita 41 tahun pada hemodialisis dan mengambil warfarin diberikan kursus singkat azitromisin (500 mg pada hari 1, dikurangi menjadi 250 mg sehari selama 4 hari berikutnya). Tiga hari setelah menyelesaikan azitromisin yang INR wanita ditemukan telah meningkat menjadi 4,88 dari rentang normal 1,5 sampai 2,7. 4

Seorang pria 53-tahun yang sudah memakai warfarin selama beberapa tahun (INR 2,0-2,8) setelah penggantian katup mitral, dirawat di rumah sakit beberapa hari setelah mulai batuk darah dan darah-melesat lendir. Dia telah menyelesaikan kursus 5 hari azitromisin 2 hari sebelumnya (500 mg pada hari 1, dikurangi menjadi 250 mg selama 4 hari berikutnya). Waktu prothrombin Nya ditemukan telah meningkat menjadi 106 detik. Warfarin dihentikan dan phytonadione diberikan, namun ia kemudian meninggal karena serangan jantung. 5

Seorang pria 71-tahun stabil pada warfarin dengan INR antara 2,5 dan 3,6 mengembangkan INR 15.16 dari enam hari setelah memulai kursus 5 hari azitromisin. 6

Para pembuat 7 azitromisin dikutip sebagai memiliki catatan mereka pada 14 laporan ". . . potensi kenaikan efek hypoprothrombinaemic warfarin selama atau segera setelah kursus azitromisin "Dua kasus belum dikonfirmasi dari kemungkinan interaksi. telah dilaporkan ke Badan Pengawasan Obat-obatan (MCA) di Inggris, 8 dan 2 kasus lainnya telah dilaporkan dari Australia . 9

MekanismeTidak dipahami.

Pentingnya dan manajemenBiasanya interaksi tidak terjadi, tapi karena sangat jarang dan tak terduga efek warfarin meningkat, semua pasien harus baik dipantau ketika azitromisin diberikan terlebih dahulu, mengingat bahwa karena selama paruh interaksi azitromisin ini yang mungkin dapat tidak menjadi nyata sampai beberapa hari setelah kursus singkat (yaitu 5 hari) azitromisin telah dihentikan. Tindakan pencegahan ini sejalan dengan rekomendasi pembuat. 3 Informasi tentang antikoagulan oral lainnya yang kurang tetapi akan lebih bijaksana untuk mengikuti tindakan yang sama disarankan untuk warfarin.

Antikoagulan + aztreonamAztreonam sesekali menyebabkan perpanjangan di masa protrombin yang secara teori mungkin saja aditif dengan efek antikoagulan konvensional.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenBeberapa pasien di aztreonam mengembangkan kali prothrombin berkepanjangan yang menanggapi pengobatan vitamin K. Kejadian rendah. Dalam tiga studi berkisar dari 1 sampai 10%. 1-3 The parsial tromboplastin waktu juga meningkat. Tampaknya ada ada laporan yang merugikan dikonfirmasi tentang pasien yang memakai antikoagulan oral dan aztreonam bersama-sama, tetapi tampaknya mungkin bahwa efek hypoprothrombinaemic mereka mungkin aditif. Jika Anda menambahkan aztreonam ke rejimen didirikan dengan warfarin atau antikoagulan lain, Anda harus memonitor efek.

Beritahu pasien untuk waspada untuk setiap bukti memar yang tidak jelas penyebabnya atau perdarahan.

Antikoagulan + BarbituratEfek dari antikoagulan dikurangi dengan penggunaan bersamaan dari barbiturat. Antikoagulasi terapi penuh hanya dapat dicapai dengan meningkatkan dosis antikoagulan sekitar 30 sampai 60%. Jika barbiturat itu kemudian ditarik, dosis antikoagulan harus dikurangi untuk menghindari risiko perdarahan. Primidone dimetabolisme untuk fenobarbital (phenobarbitone) dan diharapkan untuk berinteraksi sama, tetapi tidak pasti apakah itu terjadi.

Bukti klinisDua contoh dari banyak:

Sebuah studi pada 16 pasien pada pengobatan jangka panjang warfarin menunjukkan bahwa ketika mereka juga diberikan 2 mg / kg fenobarbital (phenobarbitone), rata-rata harian mereka warfarin persyaratan naik selama 4 minggu sebesar 25% (5,7-7,1 mg sehari) . 1

Sebuah penyelidikan pada 12 pasien yang memakai warfarin baik atau phenprocoumon menunjukkan bahwa ketika diberikan bersamaan secbutabarbital (secbutobarbitone) natrium, 60 mg sehari selama minggu pertama dan 120 mg sehari selama dua minggu ke depan, persyaratan antikoagulan mereka naik sebesar 35 sampai 60%, mencapai maksimal setelah 4 sampai 5 minggu. 2

Interaksi ini telah dijelaskan di man antara warfarin dan amobarbital (amylobarbitone), 3-6 butobarbital (butobarbitone), 7 heptabarb (heptabarbitone), 8,9 fenobarbital (phenobarbitone), 10-14 secobarbital (quinalbarbitone) 3,4,6, 14-17 dan secbutobarbital (secbutobarbitone); 2 antara dicoumarol dan aprobarbitone (aprobarbital), 18 heptabarb (heptabarbitone), 19,20 fenobarbital (phenobarbitone), 21-23 dan vinbarbital (vinbarbitone); 18 antara biscoumacetate etil dan amobarbital (amylobarbitone) , 19,24 pentobarbital (pentobarbiton), 25 dan fenobarbital (phenobarbitone); 24 antara phenprocoumon dan secbutobarbital (secbutobarbitone), 2 dan antara acenocoumarol (nicoumalone) dan pentobarbital (pentobarbiton) 26 dan heptabarb (heptabarbitone). 20

MekanismeStudi pada manusia dan hewan 4,8,10,13,16 jelas menunjukkan bahwa barbiturat yang ampuh hati agen merangsang enzim yang meningkatkan metabolisme dan clearance dari antikoagulan dari tubuh. Mereka juga dapat mengurangi penyerapan dicoumarol dari usus. 20

Pentingnya dan manajemenThe antikoagulan / barbiturat interaksi secara klinis penting dan sangat baik didokumentasikan. Efek antikoagulan berkurang mengekspos pasien untuk risiko pembentukan trombus jika dosis tidak tepat meningkat. Sebuah jumlah yang sangat besar pasangan antikoagulan / barbiturat telah ditemukan untuk berinteraksi dan orang lain dapat diharapkan untuk berperilaku sama. Satu-satunya pengecualian dikenal adalah secobarbital (quinalbarbitone) yang dalam dosis harian 100 mg tampaknya memiliki sedikit atau tidak ada efek 14 6,15,16 pada dicoumarol atau warfarin, tetapi

dalam dosis harian 200 mg berinteraksi seperti barbiturat lainnya. 6,15 The barbiturat kurang berinteraksi dengan R-warfarin dari S-warfarin, tetapi dalam prakteknya R-warfarin tampaknya memiliki sedikit keuntungan atas campuran rasemat RS-biasa. 27,28

Penurunan efek antikoagulan dimulai dalam waktu seminggu, kadang-kadang dalam waktu 2 sampai 4 hari, mencapai maksimum setelah sekitar 3 minggu, dan masih mungkin terlihat sampai 6 minggu setelah menghentikan obat tidur tersebut. Tanggapan 2 Pasien 'dapat bervariasi. Kontrol antikoagulan yang stabil dapat didirikan kembali 5 di hadapan barbiturat dengan meningkatkan dosis antikoagulan oleh sekitar 30 sampai 60%. 1,2,12,23 ini mungkin diperlukan untuk pasien epilepsi. 5 Perawatan harus diambil untuk tidak menarik barbiturat tanpa juga mengurangi dosis antikoagulan, jika tidak akan terjadi pendarahan. 1,5,12 Alternatif non-berinteraksi obat penenang dan hipnotis yang lebih aman (?) Dan lebih mudah digunakan termasuk nitrazepam, chlordiazepoxide, diazepam, dan flurazepam. Lihat 'Antikoagulan + Benzodiazepin'. Informasi yang kurang tentang antikoagulan selain yang disebutkan, tetapi mereka diharapkan untuk berinteraksi sama.

Primidone dimetabolisme dalam tubuh untuk fenobarbital (phenobarbitone) dan karena itu diharapkan untuk berinteraksi seperti fenobarbital, meskipun ada tampaknya ada laporan dari interaksi antikoagulan / primidone. Meskipun itu akan lebih bijaksana untuk mewaspadai efek antikoagulan berkurang jika primidone diberikan bersamaan

Antikoagulan + BenfluorexBenfluorex tidak mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDua puluh lima pasien phenprocoumon tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam waktu prothrombin mereka saat mengambil 450 mg sehari selama 9 benfluorex minggu jika dibandingkan dengan periode sama sebelum dan setelah beberapa saat tidak mengambil benfluorex. 1 Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lain

Antikoagulan + BenzbromaroneEfek antikoagulan warfarin yang meningkat sebesar benzbromarone. Perdarahan dapat terjadi jika dosis warfarin tidak berkurang sekitar satu-ketiga. Antikoagulan lain (acenocoumarol (nicoumalone), etil biscoumacetate, phenindione) dikatakan tidak berinteraksi tetapi informasi yang tersedia sangat terbatas.

Bukti klinisPengamatan bahwa pasien 2 berdarah (hematuria, perdarahan gastrointestinal) ketika diberi warfarin dan benzbromarone untuk gout, mendorong penelitian yang lebih rinci dalam 7 pasien lainnya. Nilai-nilai thrombotest dari 7 rata-rata 24,7% saat mengambil warfarin baik dan benzbromarone (rata-rata dosis 57,1 mg per hari), tetapi ketika benzbromarone dihentikan selama seminggu mereka naik menjadi 47,3%. Pada restart benzbromarone yang nilai thrombotest jatuh kembali ke 30,3%. Perubahan Faktor II aktivitas dan Pivka-II konsentrasi berjalan secara paralel dengan nilai-nilai thrombotest. The plasma total warfarin tingkat jatuh selama periode ketika benzbromarone telah dihentikan. 1 Penelitian lain kemudian dikontrol menemukan bahwa

benzbromarone mengurangi persyaratan warfarin dari 13 pasien dengan 36% (3,9-2,5 mg per hari). 2 Kedua penelitian mengkonfirmasi pengamatan pada pasien lain dengan penggantian katup prostetik yang menunjukkan kecenderungan perdarahan ketika diberikan kedua obat. 3

Sebaliknya telah mengklaim bahwa tidak ada peningkatan efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone), biscoumacetate etil atau phenindione terlihat pada beberapa pasien yang diberikan benzbromarone. 4

MekanismeBenzbromarone selektif menghambat metabolisme (S)-warfarin sehingga kerugiannya dari tubuh berkurang dan efeknya meningkat. The metabolisme (R)-warfarin tetap tidak berubah. 2

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / benzbromarone didirikan dan klinis penting. Jika benzbromarone ditambahkan untuk pengobatan warfarin didirikan, waspada untuk kebutuhan untuk mengurangi dosis sekitar sepertiga untuk mencegah over-antikoagulasi dan pendarahan mungkin. Informasi tentang antikoagulan lain sangat terbatas namun apa yang diketahui menunjukkan bahwa acenocoumarol (nicoumalone), etil biscoumacetate, phenindione tidak berinteraksi, namun akan lebih bijaksana untuk memantau hasil ketika benzbromarone pertama kali ditambahkan ke pengobatan dengan salah satu dari mereka. Studi lebih lanjut diperlukan.

Antikoagulan + BenziodaroneEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), biscoumacetate etil, diphenadione dan warfarin yang meningkat sebesar benziodarone. Dosis antikoagulan harus dikurangi tepat. Chlorindione, dicoumarol dan indandione tidak berinteraksi, tetapi situasi dengan phenprocoumon tidak jelas.

Bukti klinis90 pasien diberi antikoagulan 200 mg benziodarone tiga kali sehari selama dua hari dan 100 mg tiga kali sehari setelahnya. Untuk menjaga persentase PP konstan dosis antikoagulan berkurang sebagai berikut: biscoumacetate etil 17% (9 pasien), diphenadione 42% (8 pasien), acenocoumarol (nicoumalone) 25% (7 pasien) dan warfarin 46% (15 pasien). Tidak ada perubahan yang diperlukan pada mereka chlorindione mengambil (5 pasien), dicoumarol (9 pasien), phenindione (10 pasien) atau phenprocoumon (8 pasien). Sebuah studi paralel pada 12 subyek normal menegaskan interaksi dengan warfarin. 1

Tidak adanya interaksi dengan dicoumarol menegaskan penelitian sebelumnya, 2 namun studi lain menemukan bahwa 300 sampai 600 mg benziodarone harian meningkat efek antikoagulan dari phenprocoumon di 9 dari 29 pasien dan ekimosis diamati lebih sering dan lebih besar. 3 Metabolisme biscoumacetate etil tampaknya meningkat benziodarone. 3

MekanismeTidak dipahami. Benziodarone sendiri tidak memiliki efek yang pasti pada aktivitas protrombin atau faktor VII, IX atau X.

Pentingnya dan manajemen

Informasi tampaknya terbatas pada penelitian yang dikutip, tapi interaksi tampaknya akan dibentuk. Dosis dari antikoagulan berinteraksi dan mungkin dari phenprocoumon harus dikurangi secara tepat untuk mencegah perdarahan. Tidak ada tindakan pencegahan khusus diperlukan dengan non-berinteraksi antikoagulan

Antikoagulan + BenzodiazepinEfek antikoagulan warfarin tidak terpengaruh oleh chlordiazepoxide, diazepam, nitrazepam flurazepam, atau triazolam. Efek dari phenprocoumon tidak terpengaruh oleh nitrazepam atau oxazepam, atau biscoumacetate etil oleh chlordiazepoxide. Interaksi antara setiap antikoagulan oral dan benzodiazepin tidak mungkin, tetapi ada tiga kasus yang tidak dapat dijelaskan dan belum dikonfirmasi dikaitkan dengan interaksi.

Bukti klinisSejumlah penelitian pada jumlah yang sangat besar pasien diberi antikoagulan dan benzodiazepin untuk waktu yang lama mengkonfirmasi adanya interaksi antara warfarin dan chlordiazepoxide, 1-5 diazepam, 1,4,5 flurazepam, 6 nitrazepam 1,4,7 atau triazolam ; 8 antara biscoumacetate etil dan chlordiazepoxide, 9 dan antara phenprocoumon, oxazepam 10 dan nitrazepam. 11

Ada tiga laporan sumbang: Seorang pasien pada warfarin menunjukkan respon antikoagulan meningkat ketika diberi diazepam. 12 Seorang pasien di dicoumarol mengembangkan ekimosis ganda dan waktu prothrombin dari 53 s dalam dua minggu dari mulai mengambil 20 diazepam mg per hari. Dan 13 pasien menunjukkan penurunan kadar serum dan warfarin dalam respon antikoagulan bila diberikan chlordiazepoxide. 7 Hal ini tidak berarti tertentu bahwa tanggapan adalah akibat interaksi.

MekanismeTiga laporan sumbang tidak dipahami. Induksi enzim merupakan penjelasan yang mungkin dalam satu kasus 7 karena peningkatan ekskresi urin 6-hydroxycortisol beta-telah dijelaskan selama penggunaan chlordiazepoxide. 1,7

Pentingnya dan manajemenDidokumentasikan dengan baik dan mapan. Berat bukti dan pengalaman umum menunjukkan bahwa benzodiazepin biasanya tidak berinteraksi dengan antikoagulan. Tidak semua pasangan antikoagulan / benzodiazepine telah diperiksa, namun tidak satupun dari mereka akan diharapkan untuk berinteraksi.

Antikoagulan + Benzydamine HidrokloridaBenzydamine tidak mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenEmpat belas pasien pada phenprocoumon tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam respon antikoagulan mereka saat mengambil 150 mg benzydamine sehari selama 2 minggu, meskipun ada beberapa bukti penurunan kadar darah antikoagulan tersebut. 1 Tidak ada tindakan pencegahan

tertentu akan tampak diperlukan selama penggunaan bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang

Antikoagulan + Beta-blockerEfek dari antikoagulan oral biasanya tidak terpengaruh oleh penggunaan bersamaan beta-blocking obat meskipun satu atau dua kasus terisolasi dan tidak dapat dijelaskan telah dilaporkan.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenTidak ada interaksi klinis penting terlihat pada 5 pasien pada warfarin dan acebutolol, 1 di 8 mata pelajaran pada warfarin dan Betaxolol, 2 dalam 6 mata pelajaran pada warfarin dan bisoprolol, 3 dari 10 pria di warfarin dan esmolol, 4 dalam 15 pasien phenprocoumon dan pindolol, 5 atau pada 9 pasien acenocoumarol (nicoumalone) atau warfarin diberikan atenolol atau metoprolol. 6 Kenaikan 15% di tingkat warfarin serum 6 subyek terlihat setelah mengambil 80 mg dua kali sehari propranolol, 7 tapi sementara ini signifikan secara statistik itu tidak mungkin secara klinis relevan. Studi dosis tunggal pada 6 mata pelajaran pada warfarin dan propranolol, metoprolol atau atenolol juga menunjukkan tidak ada interaksi klinis yang signifikan. 8 Kenaikan transient dalam tingkat phenprocoumon terlihat dalam studi dosis tunggal yang diberikan dalam mata pelajaran metoprolol, 9 tetapi tidak ketika diberi atenolol 9 atau carvedilol. 10,11 carvedilol juga dilaporkan tidak mengubah dalam mengikat protein in vitro warfarin. 12

Sebaliknya, seorang pasien pada warfarin menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam Rasio Inggris-nya Dikoreksi bila diberikan propranolol. 13 kecenderungan hemoragik tanpa perubahan apapun dalam waktu cepat atau penurunan lain koagulasi telah dijelaskan pada 2 pasien phenindione dan propranolol. 14

Temuan ini mengkonfirmasi pengalaman klinis umum bahwa efek dari antikoagulan oral biasanya tidak terpengaruh oleh beta-blocker, tapi sangat jarang dan cukup tak terduga beberapa perubahan dapat dilihat. Memantau jika propranolol digunakan, tetapi efek klinis hanya kecil atau sepele diharapkan terjadi pada sebagian besar individu

Antikoagulan + bicalutamideSaran yang bicalutamide mungkin berinteraksi dengan warfarin tampaknya sebagian besar didasarkan pada pertimbangan teoritis dipertanyakan.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenPara pembuat mengatakan bahwa 1 "in vitro penelitian telah menunjukkan bahwa bicalutamide dapat menggantikan antikoagulan kumarin, warfarin, dari situs protein yang mengikat. Oleh karena itu disarankan bahwa jika Casodex 150 mg dimulai pada pasien yang sudah menerima antikoagulan kumarin, waktu protrombin harus dimonitor "Dulu dianggap bahwa perpindahan dari warfarin dari situs mengikat protein oleh obat lain yang biasanya mengakibatkan klinis. interaksi yang penting, tapi yang sekarang dikenal tidak benar. Jadi, jika akhirnya ternyata bicalutamide berinteraksi dengan warfarin, bukan tidak mungkin untuk melakukannya semata-mata oleh perpindahan protein yang mengikat. Para pembuat mengatakan bahwa mereka tidak mengetahui adanya laporan warfarin / interaksi bicalutamide, selain dari kasus yang terisolasi dari INR dibesarkan di satu pasien pada

warfarin yang diminum tiga kali dosis yang dianjurkan bicalutamide, tapi tidak ada hubungan kausal dengan bicalutamide didirikan . Ada 2 sehingga akan tampak sedikit alasan pada saat ini untuk percaya bahwa bicalutamide dalam dosis normal berinteraksi dengan warfarin, namun sampai lebih dikenal tampaknya bijaksana untuk memantau efek jika dimulai.

Antikoagulan + Boldo atau FenugreekLaporan menggambarkan seorang wanita warfarin yang INR naik moderat ketika dia mulai mengambil Boldo dan fenugreek.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita diobati dengan warfarin untuk fibrilasi atrium yang INR biasanya jatuh dalam kisaran 2 sampai 3 menunjukkan sedikit kenaikan INR ke 3.4, tampaknya menjadi akibat penggunaan tambahan 10 tetes Boldo setelah makan dan satu kapsul fenugreek sebelum makan untuk membantu hatinya. Seminggu setelah menghentikan kedua obat herbal INR nya telah jatuh menjadi 2,6. Ketika dia ulang mereka, INR nya naik menjadi 3,1 setelah seminggu dan 3,4 setelah 2 minggu. INR-nya kemudian restabilised dalam batas normal di hadapan kedua obat dengan mengurangi dosis warfarin sebesar 15%. 1 Mekanisme interaksi ini jelas tetap tidak diketahui, dan tidak diketahui apakah kedua herbal atau hanya satu bertanggung jawab atas apa yang terjadi. Boldo berasal dari boldus Peumas dan fenugreek dari Trigonelle foenum-graecum, baik yang diakui sebagai memiliki aktivitas baik antikoagulan atau antiplatelet.

Pasien ini tidak menunjukkan reaksi yang tidak diinginkan (misalnya memar atau perdarahan), namun hal ini berfungsi untuk menarik perhatian pada kemungkinan interaksi pada pasien lain pada antikoagulan jika obat-obat herbal yang diambil secara bersamaan.

Antikoagulan + bosentanBosentan dapat mengurangi efek antikoagulan dari warfarin.

Bukti klinisDalam sebuah penelitian double-blind acak placebo-controlled crossover, 12 subyek sehat diberi bosentan 500 mg dua kali sehari atau plasebo selama 10 hari, dengan dosis 26 mg-tunggal warfarin diberikan pada hari ke 6. Bosentan mengurangi AUC (R)-warfarin sebesar 38% dan (S)-warfarin sebesar 29%. Sebuah penurunan yang signifikan dalam efek antikoagulan dari warfarin juga mencatat, dengan penurunan 23% dalam waktu protrombin terjadi dengan bosentan. 1

Satu kasus menyoroti signifikansi klinis dari interaksi ini. Seorang wanita 35 tahun pada warfarin dengan INR stabil 2 sampai 3 selama tiga bulan dimulai pada bosentan 62,5 mg dua kali sehari. Setelah 10 hari INR nya adalah 1,7, dan tetap pada tingkat ini selama 4 minggu ke depan, meskipun peningkatan dosis warfarin mingguannya 27,5-40 mg. Dosis bosentan kemudian meningkat ke dosis pemeliharaan 125 mg dua kali sehari, dan dua kenaikan mingguan lebih lanjut dalam dosis warfarin dibuat. INR kemudian tinggi (3,2-4,1) selama 3 minggu, sebelum ia akhirnya stabil pada warfarin 45 mg setiap minggu. 2

Namun, pembuat catatan bosentan bahwa pengalaman klinis penggunaan bersamaan dengan

warfarin bosentan tidak menimbulkan perubahan klinis yang relevan dalam INR atau dosis warfarin. Tidak ada perbedaan dalam frekuensi perubahan dosis warfarin (karena perubahan INR atau efek samping) antara bosentan atau penerima plasebo. 3

MekanismeIa telah mengemukakan bahwa bosentan menginduksi baik isoenzim sitokrom P450 CYP3A4 dan CYP2C9, yang terlibat dalam metabolisme (S) - dan (R)-warfarin masing-masing. 1

Pentingnya dan manajemenKedua laporan menunjukkan bahwa interaksi klinis yang signifikan antara warfarin dan bosentan adalah mungkin, meskipun persis seberapa sering hal ini mungkin terjadi tidak jelas, karena tidak terdeteksi dalam uji klinis. Namun, INR harus diawasi secara ketat dalam setiap pasien pada warfarin selama periode yang bosentan dimulai atau dihentikan, atau jika dosis diubah.Antikoagulan + BroxuridineEfek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat pada pasien setelah menerima sejumlah program broxuridine.

Antikoagulan + BroxuridineEfek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat pada pasien setelah menerima sejumlah program broxuridine.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria 65-tahun dengan grade astrocytoma anaplastik III di bawah pengobatan dengan warfarin diberikan sejumlah kursus dari 1400 mg sehari broxuridine intravena sebagai radiosensitiser a. Kali prothrombin Nya tidak terpengaruh oleh kursus 4-hari pertama broxuridine, tetapi mereka menjadi lebih lama dengan kursus berturut-turut dan setelah kursus keempat waktu protrombin naik menjadi sekitar 45 s yang diobati dengan 10 mg vitamin K. Sebuah peningkatan yang signifikan juga mengambil tempat ketika siklus kelima 990 mg broxuridine diberikan sehingga warfarin harus dihentikan. 1 Alasan untuk reaksi ini tidak dipahami. Mereka menggunakan broxuridine harus menyadari bahwa interaksi yang merugikan telah terjadi....

Antikoagulan + BucolomeBucolome meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Dosis warfarin harus dikurangi.

Bukti klinisSebuah studi pada pasien Jepang pada warfarin menemukan bahwa penambahan 300 mg bucolome hari pada 21 pasien meningkat INR mereka 1,5 kali lipat (meskipun penurunan warfarin 58% dosis) bila dibandingkan dengan kelompok lain dari 34 pasien pada warfarin tidak menerima bucolome. 1 Dalam studi lain 7 hari, 25 pasien Jepang dengan penyakit jantung pada warfarin dan bucolome (300 mg sehari) dibandingkan dengan kelompok lain kontrol 30 mengambil warfarin saja. Ditemukan bahwa bucolome tidak berpengaruh pada tingkat serum (R)-warfarin namun keduanya tingkat serum (S)-warfarin dan waktu prothrombin meningkat. Perubahan ini selesai dalam waktu 7 hari. Laporan penelitian ini menyajikan hasil dalam bentuk serum konsentrasi / dosis dan rasio waktu protrombin /

dosis rasio yang mengaburkan tingkat perubahan ini, tetapi penulis laporan ini menyimpulkan bahwa dosis warfarin harus dikurangi oleh 30 sampai 60 % jika bucolome ditambahkan untuk pengobatan warfarin didirikan. 2 Para penulis studi ini 2 juga mengatakan bahwa bucolome ". . . telah banyak digunakan sebagai peningkat untuk efek anticoagulatory warfarin di Jepang. . . "

MekanismePenelitian secara in vitro menunjukkan bahwa bucolome dapat menghambat metabolisme enansiomer lebih kuat (S)-warfarin oleh sitokrom P450 isoenzim CYP2C9, sehingga mengurangi izin dan meningkatkan dampaknya. 1

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan yang dikutip di sini tapi interaksi tampaknya akan dibentuk dan secara klinis penting. Sebuah dosis warfarin berkurang (studi dikutip di atas menunjukkan pengurangan 30 sampai 60%) 2 akan diperlukan jika kedua obat tersebut digunakan secara bersamaan untuk menghindari antikoagulasi berlebihan dan pendarahan mungkin. Informasi tentang antikoagulan lain kurang tetapi waspada untuk interaksi dengan salah satu dari mereka. Studi lebih lanjut diperlukan.

Antikoagulan + blocker Calcium channelAmlodipine, diltiazem dan felodipin tampaknya tidak mempengaruhi efek antikoagulan dari warfarin secara signifikan, atau prenylamine efek phenprocoumon.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenPara pembuat mengatakan bahwa penelitian pada subjek normal menunjukkan bahwa amlodipine tidak secara signifikan mengubah efek warfarin pada waktu protrombin. 1 felodipin 10 mg setiap hari selama 14 hari ditemukan tidak mengubah efek antikoagulan dari warfarin pada subyek normal. 2 Dalam studi lain, 10 orang diberi rasemat warfarin, 8 (R)-warfarin sebagai single 1,5 mg / kg dosis intravena, dan 10 diberi (S)-warfarin sebagai single 0,75 mg / kg dosis intravena. Setelah mengambil 120 mg diltiazem tiga kali sehari selama 4 hari pembersihan (R)-warfarin menurun sekitar 20% tetapi (S) lebih kuat-warfarin tetap tidak terpengaruh. Respon antikoagulan Total tetap tidak berubah. 3 Dua studi terkait oleh penulis yang sama menemukan bahwa 30 mg diltiazem tiga kali sehari selama seminggu tidak menimbulkan perubahan klinis yang relevan dalam efek antikoagulan dari warfarin dalam 20 mata pelajaran normal. 4,5 Penambahan 60 mg prenylamine tiga kali sehari selama 3 minggu tidak berpengaruh pada waktu protrombin dari 30 pasien dengan angina mengambil phenprocoumon. 6

Tidak ada tindakan pencegahan khusus sehingga tampaknya akan diperlukan selama penggunaan bersamaan dari salah satu antikoagulan / kalsium channel blocker pasang. Informasi tentang antikoagulan lain dan blockers kalsium lainnya channel tampaknya kurang, tetapi tidak adanya laporan yang merugikan tentang obat sangat banyak digunakan menunjukkan bahwa penggunaan bersamaan biasanya lancar.

Antikoagulan + Carbamazepine atau oxcarbazepineEfek antikoagulan warfarin dapat nyata dikurangi dengan carbamazepine. Dosis yang mungkin perlu

sekitar dua kali lipat untuk mengakomodasi interaksi ini. Oxcarbazepine tampaknya tidak berinteraksi. Penurunan efek antikoagulan dari phenprocoumon karena karbamazepin juga telah dijelaskan dalam dua pasien.

Bukti klinis(A) Phenprocoumon + CarbamazepineSeorang pria berusia pertengahan dua puluhan dikembangkan episode trombotik beberapa karena resistensi turun-temurun ke C. protein diaktifkan Karena stroke emboli serebral ia mengembangkan serangan epilepsi yang telah dimulai sejak 400 hari mg carbamazepine, diikuti 6 hari kemudian oleh phenprocoumon. Ditemukan bahwa dosis yang relatif besar (8 mg per hari) harus diberikan untuk mencapai antikoagulasi yang memadai (waktu protrombin rasio 50 sampai 60%) sampai karbamazepin ditarik, dimana dosis phenprocoumon dapat dikurangi menjadi 1,5 mg per hari dengan prothrombin waktu rasio 30 sampai 40%. 1 Pasien lain pada phenprocoumon menunjukkan peningkatan dramatis dalam rasio waktu protrombin bila diberikan karbamazepin. Nilai kembali normal ketika karbamazepin dihentikan. 2

(B) Warfarin + CarbamazepineDua pasien pada warfarin diberikan carbamazepine (200 mg sehari selama minggu pertama, 400 mg sehari untuk kedua dan 600 mg untuk ketiga) menunjukkan penurunan sekitar 50% di tingkat warfarin serum yang tercermin dalam kenaikan tajam persentase PP mereka. 3 Waktu paruh warfarin dalam tiga pasien lainnya turun sebesar 53, 11 dan 60% masing-masing pada saat yang sama diperlakukan. 3

Interaksi ini telah dijelaskan dalam 6 laporan lainnya. 4-9 Salah satunya menggambarkan seorang pasien distabilkan pada kedua obat yang dikembangkan ekimosis dermal luas dan waktu prothrombin dari 70 minggu sa setelah menghentikan karbamazepin. Dia restabilised pada sekitar setengah dosis warfarin dalam ketiadaan dari karbamazepin. 9

(C) Warfarin + oxcarbazepineSebuah studi di 10 subyek pada warfarin menemukan bahwa 450 mg dua kali sehari oxcarbazepine selama seminggu meningkatkan nilai Cepat dari 41 menjadi hanya 46. 10 Sebuah studi sangat mirip dengan para pekerja yang sama menemukan perubahan nilai Cepat 36,6-38,1% karena oxcarbazepine. 11

MekanismePasti, namun bukti yang ada menunjukkan bahwa peningkatan karbamazepin metabolisme warfarin oleh hati, sehingga meningkatkan kerugiannya dari tubuh dan mengurangi dampaknya. 3,4 Hal ini mungkin juga menjelaskan kemungkinan interaksi phenprocoumon. Oxcarbazepine di sisi lain memiliki aktivitas enzim merangsang relatif sedikit.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / karbamazepin yang cukup terdokumentasi dengan baik, mapan dan klinis penting. Kejadian tidak pasti tetapi memonitor respon antikoagulan jika carbamazepine ditambahkan untuk pengobatan didirikan dengan warfarin dan mengantisipasi kebutuhan untuk melipatgandakan dosis. Oxcarbazepine tampaknya menjadi alternatif yang relatif non-berinteraksi.

Informasi tentang phenprocoumon / interaksi karbamazepin tampaknya terbatas pada dua laporan yang dikutip, namun sekarang akan lebih bijaksana untuk memantau penggunaan bersamaan dalam setiap pasien, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk meningkatkan dosis phenprocoumon. Tindakan yang sama akan tampak masuk akal dengan antikoagulan oral lainnya tetapi informasi tampaknya kurang.

Antikoagulan + Karbon tetrakloridaSebuah laporan kasus tunggal menggambarkan peningkatan efek antikoagulan dari dicoumarol pada pasien yang sengaja minum beberapa karbon tetraklorida.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pasien, baik stabil pada dicoumarol, sengaja minum 0,1 ml karbon tetraklorida. Hari berikutnya waktu prothrombin nya meningkat menjadi 41 s (jatuh aktivitas protrombin 18-10%). Nilai-nilai ini adalah sekitar hari berikutnya sama meskipun dicoumarol telah ditarik, dan hypoprothrombinaemia ditandai bertahan selama 5 hari. 1

Alasan kemungkinan untuk reaksi ini adalah bahwa karbon tetraklorida sangat beracun untuk hati, respon antikoagulan berubah menjadi manifestasi dari ini. Karbon tetraklorida, pernah digunakan sebagai obat cacing pada manusia, tidak lagi digunakan dalam pengobatan manusia, tetapi masih bekerja sebagai agen pelarut dan pembersih industri. Atas dasar teori itu akan tampak mungkin bagi pasien antikoagulasi terkena sejumlah besar uap untuk mengalami interaksi ini tapi ini belum dilaporkan.

Antikoagulan + CarnitineSebuah laporan terisolasi menggambarkan perdarahan gastrointestinal dan peningkatan tajam dalam efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone) pada pasien yang diberikan L-karnitin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita yang telah mengambil acenocoumarol (nicoumalone) selama 17 tahun karena katup aorta dan mitral prostetik, dirawat di rumah sakit dengan melena dalam waktu 5 hari dari mulai mengambil 1 g L-karnitin harian. INR-nya telah meningkat 2,1-7. Endoskopi dan kolonoskopi mengungkapkan perdarahan berdifusi dari erosi dangkal dalam usus. Dia habis 10 hari kemudian pada dosis yang sama acenocoumarol dengan INR dari 2,1 tanpa karnitin tersebut. 1 Alasan untuk ini interaksi jelas tidak diketahui.

Hal ini tampaknya kasus pertama dan hanya tercatat interaksi antara antikoagulan oral dan karnitin, tapi sekarang akan lebih bijaksana untuk memantau hasilnya jika karnitin ditambahkan ke sebuah rezim yang stabil dengan antikoagulan oral, menjadi peringatan untuk respon meningkat.

Antikoagulan + CelecoxibAda bukti yang baik bahwa celecoxib biasanya tidak berinteraksi dengan warfarin, kecuali beberapa kasus terisolasi dan jarang beberapa INR mengangkat disertai dengan perdarahan telah dikaitkan

dengan penggunaan bersamaan warfarin dan celecoxib.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen24 orang normal diberi 2 sampai 5 mg warfarin setiap hari untuk menghasilkan waktu prothrombin stabil 1,2-1,7 kali nilai pretreatment mereka untuk setidaknya 3 hari berturut-turut. Mereka kemudian diberi tambahan 200 mg celecoxib atau plasebo dua kali sehari selama seminggu. Ditemukan bahwa farmakokinetik baik S dan R-enansiomer-warfarin dan waktu prothrombin tidak berubah dengan kehadiran celecoxib tersebut. 1,2

Namun, sebaliknya, laporan menjelaskan INR meningkat dan perdarahan (hemoptisis), orthopnoea dan dyspnoea pada latihan yang dikembangkan pada wanita 73-tahun pada warfarin 5 minggu setelah celecoxib ditambahkan. Pasien ini juga memiliki hipotiroidisme dan gagal jantung. INR nya restabilised ketika warfarin dan celecoxib dihentikan dan vitamin K diberikan. 3 Apa yang tidak jelas adalah apakah celecoxib sendiri bertanggung jawab atas apa yang terjadi. Laporan lain menggambarkan seorang wanita dari 88 pada warfarin yang juga menunjukkan kenaikan INR ketika 200 mg celecoxib dimulai. Setelah penyesuaian dosis warfarin beberapa ia kemudian restabilised pada dosis warfarin 25% lebih rendah. 4 Para pembuat juga melaporkan bahwa 5 ". . . peristiwa pendarahan telah dilaporkan, terutama pada orang tua, berkaitan dengan peningkatan waktu protrombin pada pasien yang menerima Celebrex (celecoxib) bersamaan dengan warfarin. "

Kasus-kasus interaksi perlu diatur dalam konteks yang luas dari 4 juta resep untuk celecoxib yang dibagikan selama periode 18-bulan dari Desember 1998, sekitar 1% dari yang diperkirakan adalah untuk pasien yang akan berada di warfarin, 5 sehingga kejadian ini interaksi yang merugikan jelas sangat rendah memang. Meski begitu sekarang akan tampak bijaksana untuk memantau INR pada pasien warfarin jika celecoxib ditambahkan atau dihapus sehingga setiap kasus yang jarang terjadi interaksi dapat diidentifikasi dan ditangani dengan sesuai. Informasi tentang antikoagulan lain tampaknya kurang tapi tindakan yang sama akan tampak tepat.

Antikoagulan + sefalosporin atau VankomisinSefalosporin Kebanyakan tidak berinteraksi dengan antikoagulan oral, tetapi mereka dengan rantai samping N-methylthiotetrazole dan beberapa orang lain kadang-kadang dapat menyebabkan hypoprothrombinaemia cukup untuk pendarahan terjadi bila digunakan sendiri. Efek ini dapat menjadi aditif dengan orang-orang dari antikoagulan konvensional. Lihat teks untuk obat bernama. Vankomisin mungkin menyebabkan sedikit peningkatan efek warfarin.

Bukti klinisSebuah studi dari interaksi ini dipicu oleh 2 pasien yang dikembangkan biasa kali tinggi prothrombin (salah satu dari mereka berdarah) ketika diberi warfarin dan sefamandol (cephamandole). Enam puluh pasien lainnya menjalani operasi jantung penggantian katup diberi antibakteri profilaktik sebelum insisi dada dibuat, dan pada enam-jam interval sesudahnya selama sekitar 72 jam. Mereka diberikan 2 g sefamandol (44 pasien) dan sampai batas yang lebih rendah cefazolin (cephazolin) menunjukkan respon antikoagulan yang jauh lebih besar daripada yang diberikan 500 mg vankomisin (16 pasien). 1 Sebuah studi kemudian oleh pekerja yang sama mengkonfirmasi temuan ini. Setelah tiga hari penggunaan bersamaan waktu prothrombin sebagai persentase kegiatan adalah sebagai

berikut: sefamandol 29%, 38% cefazolin, vankomisin 51%.

Pendarahan yang serius setelah penggunaan sefamandol (tanpa adanya sebuah antikoagulan) telah dijelaskan dalam 3 dari 37 pasien dalam laporan yang lain, 3 Tujuh kasus lainnya yang dijelaskan di tempat lain.

Sefalosporin lainnya yang bila digunakan sendiri telah dilaporkan menyebabkan hypoprothrombinaemia termasuk cefoperazone, 5-9 cefotetan, 10 cefoxitin, 11 ceftriaxone, 12 cefalotin (sefalotin), 13 cefazolin, 14-16 dan latamoxef (moxalactam). 11,17 kali prothrombin diperpanjang juga dikatakan terjadi dengan cefaloridine (cephaloridine).

Cefixime dengan antikoagulan (warfarin, phenindione) juga telah terlibat dalam beberapa kasus perdarahan dan / atau INR meningkat, namun bukti-bukti yang meyakinkan 19 dan tidak ada masalah yang ditemukan dalam studi lain kecil di mana cefixime digunakan. 20 Di Inggris itu CSM 'Obat Analisis Print' yang mencakup periode 1979-1997 sangat singkat catatan mengangkat INR dalam tiga pasien pada acenocoumarol, warfarin atau antikoagulan diketahui ketika diberi cefaclor. Bila diatur terhadap penggunaan luas cefaclor selama hampir 30 tahun, interaksi ini jelas sangat jarang memang.

Perdarahan berat telah dilaporkan pada 3 pasien acenocoumarol (nicoumalone) ketika diobati dengan cefotiam. Satu mengembangkan hematoma perut dan INR dari 10,4 dalam waktu 2 hari. Lain memiliki perdarahan gastrointestinal dan melena setelah digunakan satu hari. Yang ketiga meninggal karena perdarahan intrakranial pada hari ia mulai cefotiam. 23 Sebuah studi di sembilan pasien pada warfarin gagal menemukan interaksi klinis yang relevan dengan cefonicid, 24 namun sebuah penelitian kemudian diidentifikasi 9 pasien acenocoumarol (nicoumalone) yang menunjukkan INR meningkat dalam 3 sampai 8 hari yang diberikan cefonicid. Mereka membutuhkan penurunan dosis antikoagulan antara sekitar sepertiga sampai setengah. 25 Seorang pasien di acenocoumarol berdarah setelah diberi tambahan cefonicid. 26

MekanismeCephalosporins dengan rantai samping N-methylthiotetrazole dapat bertindak seperti antikoagulan oral sebagai antagonis vitamin K untuk mengurangi produksi faktor pembekuan darah. Oleh karena itu mereka dapat menyebabkan perdarahan pada mereka sendiri dan memperburuk risiko perdarahan dengan penambahan sederhana jika diberikan dengan antikoagulan konvensional. Selain itu beberapa dari mereka juga dapat menghambat fungsi trombosit. 27 Ceftriaxone tampaknya bertindak sama meskipun memiliki cincin N-methylthiotriazine gantinya.

Pentingnya dan manajemenKebanyakan sefalosporin biasanya tidak menyebabkan perdarahan atau berinteraksi dengan antikoagulan oral. Hal ini ditegaskan oleh pengalaman umum dan oleh sebuah penelitian kecil pada pasien yang diberikan warfarin dan cefuroxime, cefalexin (cephalexin) atau cefradine (cephradine 20). Sebaliknya, para 'berisiko' sefalosporin adalah mereka dikutip di atas 'Bukti Klinis', yaitu cefaclor, cefaloridine (cephaloridine), cefalotin (sefalotin), cefazolin (cephazolin), cefixime, cefonicid, cefoperazone, cefotetan, cefotiam, cefoxitin, ceftriaxone , cephamandole dan latamoxef

(moxalactam). Semua ini kadang-kadang menimbulkan pendarahan sendiri atau di hadapan antikoagulan. Kejadian sangat bervariasi: dalam beberapa kasus hanya kasus terisolasi telah dilaporkan sedangkan tingkat perdarahan a15% ditemukan dalam satu studi dengan latamoxef saja, 22% di negara lain, tetapi hanya 8% dengan cefoxitin saja. 11,28 Pasien paling berisiko tampaknya mereka yang asupan vitamin K dibatasi (pola makan yang buruk, malabsorpsi sindrom, dll) dan mereka dengan gagal ginjal. Penggunaan antikoagulan hanya mewakili faktor lain yang dapat memicu perdarahan.

Sebuah solusi untuk masalah ini adalah dengan menggunakan non-berinteraksi cephalosporin. Atau Anda harus memantau hasil erat, terutama pada tahap awal pengobatan, menyesuaikan dosis antikoagulan jika perlu. Hypoprothrombinaemia berlebihan dapat dikontrol dengan vitamin K.

Sejumlah sefalosporin yang juga memiliki N-methylthiotetrazole side-chain diharapkan untuk berperilaku sama, namun sejauh ini belum dilaporkan untuk melakukannya. Ini termasuk cefazaflur, cefmenoxime, cefmetazole, cefminox, ceforanide dan cefpiramide. Situasi dengan sefiksim masih belum pasti. 19,20

Penelitian 1 tersebut di atas di mana pasien bedah diberi warfarin dengan baik sefalosporin atau vankomisin menunjukkan vankomisin yang berinteraksi dengan warfarin namun peningkatan prothrombin kali tampaknya tidak menjadi besar. Tampaknya ada ada laporan masalah dengan vankomisin dan warfarin atau antikoagulan lain, tapi tampaknya bijaksana untuk memantau waktu prothrombin jika kedua obat tersebut digunakan

Antikoagulan + CetirizineSebuah laporan terisolasi menggambarkan perdarahan dan INR nyata dibesarkan di orang tua pada acenocoumarol (nicoumalone) ketika diberi cetirizine.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria dari 88 mengambil acenocoumarol (nicoumalone) untuk trombosis vena mengembangkan epistaksis akut dan parah setelah jatuh dalam waktu 3 hari dari mulai untuk mengambil 10 mg setiap hari untuk cetirizine rhinitis alergi. 1 Dia juga mengambil amitriptyline, amlodipine dan spironolactone. INR Nya ditemukan telah meningkat 1,5-14. Para penulis laporan ini menunjukkan bahwa konsentrasi cetirizine mungkin sangat tinggi karena beberapa kerusakan ginjal, dan bahwa pengungsi acenocoumarol dari protein yang mengikat situs plasma sehingga meningkatkan efeknya, namun harus dikatakan bahwa mekanisme interaksi pada perusahaan sendiri adalah sekarang sebagian besar didiskreditkan sebagai penjelasan atas interaksi antara antikoagulan dan obat-obatan yang sangat terikat. Hal ini tampaknya menjadi laporan pertama dan satu-satunya dari interaksi antikoagulan / cetirizine dan tampaknya tidak mungkin penting umum.

Antikoagulan + kloral hidrat betaine, kloral atau TriclofosEfek antikoagulan warfarin yang transiently meningkat kloral hidrat, tapi ini biasanya penting secara klinis sedikit atau tidak ada. Betaine kloral, petrichloral dan triclofos mungkin diharapkan untuk berperilaku sama.

Bukti klinisSebuah studi retrospektif pada 32 pasien baru mulai pada warfarin menunjukkan bahwa sementara dosis pemuatan warfarin dalam kontrol dan kloral hidrat yang diobati kelompok yang sama, persyaratan warfarin kelompok kloral selama 4 hari pertama turun sekitar sepertiga, namun bangkit kembali normal pada hari kelima. 1

Sebuah studi pada 10 pasien dan 4 orang normal mengambil warfarin menunjukkan bahwa ketika diberikan 1 hidrat g chloral setiap malam, ada peningkatan, ringan secara klinis tidak penting dan singkat dalam waktu protrombin dari 5 dari mereka selama beberapa hari pertama pengobatan bersamaan , tapi tidak ada perubahan dalam kontrol jangka panjang antikoagulan keseluruhan terjadi. 2

Hasil serupa telah dijelaskan dalam penelitian lain pada sejumlah besar pasien yang memakai warfarin hidrat dan kloral 3-8 atau triclofos. 9 betaine kloral tampaknya berperilaku sama. 10 Sebuah terisolasi dan tidak berarti kasus sepenuhnya dijelaskan dari hypoprothrombinaemia fatal pada pasien pada dicoumarol yang diberi kloral selama 10 hari, kemudian digantikan oleh secobarbital, telah dilaporkan. 11 Pasien lain pada dicoumarol dan kloral menunjukkan penurunan kali protrombin. 11

MekanismeKloral hidrat terutama dimetabolisme menjadi asam trikloroasetat yang kemudian berhasil bersaing dengan warfarin untuk situs pengikatan pada protein plasma. 6 Akibatnya, molekul bebas dan aktif banjir warfarin ke dalam air plasma dengan perpindahan sehingga efek warfarin yang meningkat. Tapi ini hanya berumur pendek karena molekul warfarin menjadi terkena metabolisme oleh hati, sehingga efek mereka berkurang lagi.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / kloral terdokumentasi dengan baik dan dipahami dengan baik, tetapi biasanya penting secara klinis sedikit atau tidak ada. Ada bukti yang sangat baik bahwa penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari, 1-8 namun ultracautious mungkin ingin mengawasi respon antikoagulan selama 4 sampai 5 hari pertama. Hal ini tidak pasti apakah antikoagulan lain berperilaku dengan cara yang sama karena bukti tersebut sangat jarang, tidak langsung dan tidak meyakinkan, 11-13 tapi apa yang diketahui menunjukkan bahwa mereka mungkin melakukan.

Triclofos 9 dan betaine kloral 10 tampaknya berperilaku seperti kloral hidrat, dan petrichloral juga dapat diharapkan untuk melakukannya. Dichloralphenazone di sisi lain berinteraksi cukup berbeda (lihat 'Antikoagulan + dichloralphenazone')

Antikoagulan + ChloramphenicolAda beberapa bukti yang terbatas bahwa efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone), dicoumarol dan biscoumacetate mungkin etil dapat ditingkatkan dengan penggunaan bersamaan kloramfenikol oral. Sebuah laporan terisolasi atribut kenaikan INR ditandai pada pasien pada warfarin untuk penggunaan tetes mata kloramfenikol.

Bukti klinisSebuah studi di 4 pasien menunjukkan bahwa paruh dicoumarol meningkat rata-rata dengan faktor tiga (8-25 jam) ketika diobati dengan 2 g kloramfenikol sehari selama 5 sampai 8 hari. 1

Tiga dari 9 pasien yang memakai antikoagulan yang tidak disebutkan namanya menunjukkan penurunan Prothrombin-Proconvertin mereka nilai dari kisaran 10 sampai 30% turun menjadi kurang dari 6% bila diberikan 1 sampai 2 g kloramfenikol setiap hari selama 4 sampai 6 hari. Satu pasien menunjukkan penurunan yang lebih kecil. 2 Ada laporan lain dari respon antikoagulan meningkat melibatkan acenocoumarol (nicoumalone), dan komentar singkat berimplikasi, tetapi tidak membenarkan, interaksi yang melibatkan dicoumarol dan biscoumacetate etil. 3

Sebuah laporan terisolasi menggambarkan seorang wanita dari 83 pada warfarin yang menunjukkan kenaikan INR ke 8.92 dari kisaran normal 1,9-2,8 dalam waktu 2 minggu dari mulai menggunakan obat tetes mata yang mengandung kloramfenikol 5 mg, deksametason sodium fosfat 1 mg dan hidroklorida tetrahydrozoline 0,25 mg dalam setiap ml. Dia menggunakan satu tetes di mata masing-masing empat kali sehari. 4 Hypoprothrombinaemia dan perdarahan juga telah dijelaskan pada pasien kloramfenikol dalam ketiadaan antikoagulan. 5,6

MekanismePasti. Salah satu saran adalah bahwa kloramfenikol yang menghambat enzim hati terkait dengan metabolisme antikoagulan sehingga efek mereka berkepanjangan dan meningkat. 1 lain adalah bahwa antibakteri menggerus bakteri usus sehingga mengurangi sumber vitamin K, tetapi diragukan jika bakteri ini biasanya merupakan sumber penting dari vitamin kecuali dalam kasus luar biasa di mana tingkat diet sangat tidak memadai. 7 Sebuah saran ketiga adalah bahwa kloramfenikol blok produksi prothrombin oleh hati. 5

Pentingnya dan manajemenDokumentasi untuk interaksi chloramphenicol antikoagulan / oral sangat jarang dan miskin (yang terbaik menjadi laporan tentang dicoumarol) sehingga interaksi ini tidak berarti secara memadai ditetapkan. Ada karena itu akan tampak sedikit alasan untuk menghindari penggunaan bersamaan, tetapi untuk keselamatan lengkap mungkin bijaksana untuk memantau waktu prothrombin jika kloramfenikol oral dimulai pada pasien yang memakai antikoagulan manapun, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk mengurangi dosis antikoagulan.

Laporan mengenai jelas warfarin / interaksi kloramfenikol topikal sangat mengejutkan karena jumlah kloramfenikol diserap dari tetes mata relatif kecil dan karena, meskipun penggunaan yang sangat luas warfarin dan kloramfenikol selama bertahun-tahun sangat banyak, laporan ini tampaknya menjadi satu-satunya melibatkan warfarin dan kloramfenikol dalam bentuk apapun. Hal ini menunjukkan bahwa setiap interaksi tersebut sangat tidak mungkin memang, namun ultracautious mungkin ingin memantau hasilnya jika kloramfenikol topikal digunakan.

Antikoagulan + CilostazolCilostazol tampaknya tidak berinteraksi sampai batas klinis yang relevan dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenA, acak, double-blind, dua arah crossover studi di 15 subyek sehat menemukan bahwa cilostazol 100 mg dua kali sehari selama 7 atau 13 hari tidak mengubah farmakokinetik, atau waktu protrombin dan aPTT dosis 25 mg-tunggal warfarin. 1 Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada interaksi kemungkinan selama penggunaan bersamaan, tapi sampai pengalaman lebih telah diperoleh dalam praktek klinis akan lebih bijaksana untuk memantau hasil dari penggunaan bersamaan. Antikoagulan + KlaritromisinSebuah peningkatan tajam dalam efek warfarin dengan perdarahan telah terlihat pada beberapa pasien saat bersamaan diobati dengan klaritromisin. Sebuah peningkatan yang ditandai INR terjadi pada enam pasien acenocoumarol (nicoumalone) dan di lain pada phenprocoumon saat diberi klaritromisin.

Antikoagulan + KlaritromisinSebuah peningkatan tajam dalam efek warfarin dengan perdarahan telah terlihat pada beberapa pasien saat bersamaan diobati dengan klaritromisin. Sebuah peningkatan yang ditandai INR terjadi pada enam pasien acenocoumarol (nicoumalone) dan di lain pada phenprocoumon saat diberi klaritromisin.

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone)Seorang wanita dari 75 pada pengobatan jangka panjang dengan acenocoumarol menunjukkan kenaikan INR nya 2,1-9 dalam waktu seminggu dari mulai untuk mengambil 250 mg dua kali sehari klaritromisin. 1 Lima pasien pada acenocoumarol menunjukkan peningkatan berarti dalam INR mereka 2,46-5,51 ketika diobati dengan klaritromisin. 2 Peningkatan terbesar adalah 1,95-7,01.

(B) PhenprocoumonSeorang wanita dari 70 menggunakan phenprocoumon kronis mengembangkan peningkatan yang ditandai dalam waktu protrombin tetapi tidak ada pendarahan dalam waktu empat hari mulai dari 500 mg sehari klaritromisin. Phenprocoumon dihentikan dan phytomenadione diberikan. Ketika antibakteri ditarik dia restabilised pada dosis asli phenprocoumon. 3

(C) WarfarinSeorang pria dari 68 pada warfarin untuk penggantian katup jantung dan juga mengambil sertraline dan metoprolol, dimulai pada kursus 5-hari klaritromisin (dosis tidak lain). Dia sangat cepat berkembang hematuria dan ditemukan memiliki waktu protrombin dari 57 s. Warfarin dihentikan dan setelah dua dosis vitamin K ia diberhentikan pada dosis biasa nya 5-mg warfarin. Pasien lain kali dikembangkan protrombin di 20-an tinggi dalam seminggu mulai 1 g setiap hari dan klaritromisin nya warfarin dosis yang sesuai dibelah dua. Ketika klaritromisin dihentikan dan dosis warfarin dinaikkan lagi untuk dosis biasa nya prothrombin kali jatuh lagi ke nilai semula. Seorang pria di warfarin dengan INR dalam kisaran 1,61-3,99 mengembangkan INR dari 16,8 dalam waktu 17 hari dari mulai 500 klaritromisin mg dua kali sehari. 4 Dua pasien pada warfarin menunjukkan peningkatan ditandai INR (untuk 9,03 dan 5,6) 5 hari setelah memulai klaritromisin. 5 Seorang wanita dari 72 distabilkan pada warfarin mengembangkan INR dari 7,3 dalam waktu 12 hari dari mulai untuk mengambil 500 mg tiga kali sehari klaritromisin. 6 perdarahan Suprachoroidal terjadi pada seorang wanita pada

warfarin setelah mengambil 500 mg klaritromisin sehari selama seminggu. INR-nya telah meningkat 2,3-8,2. 7 Satu dari 12 pasien pada warfarin dan klaritromisin dalam sebuah studi klinis menunjukkan efek antikoagulan potensial (purpura) yang tidak dianggap oleh penyidik terkait dengan penggunaan klaritromisin, namun produsen klaritromisin memiliki sejumlah laporan kasus individual pada catatan menggambarkan pasien di seluruh dunia pada warfarin yang telah menunjukkan peningkatan prothrombin kali (kadang disertai pendarahan serius) ketika mereka diperlakukan dengan klaritromisin. 8 tahun 1992 CSM yang diberitahukan 9 resep di Inggris dari kasus seorang wanita mengambil warfarin untuk penyakit katup mitral yang mengalami perdarahan serebrovaskular mematikan 3 hari setelah memulai untuk mengambil klaritromisin. INR-nya di atas 10.

MekanismeTidak diketahui. Klaritromisin adalah macrolide berhubungan dengan eritromisin. Ini mungkin mengikat dalam cara yang mirip dengan sitokrom P450 untuk membentuk kompleks aktif yang mengurangi metabolisme antikoagulan tersebut, menghasilkan penurunan dalam bea dan peningkatan efek mereka.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / klaritromisin didirikan dan berpotensi serius, tapi tak terduga dan tidak biasa. Jauh lebih sedikit yang diketahui tentang interaksi klaritromisin dengan phenprocoumon dan acenocoumarol (nicoumalone), terbatas tampaknya untuk laporan dikutip di sini, tetapi interaksi ini sama-sama tak terduga dan biasa. Karena tidak diketahui siapa yang mungkin akan terpengaruh, Anda harus memantau kali protrombin pada pasien apapun ketika klaritromisin pertama kali ditambahkan karena reaksi ketika terjadi bisa cepat. Eritromisin bukanlah alternatif yang baik antibakteri karena tampaknya berinteraksi sama, tetapi ada bukti yang baik bahwa azitromisin dan diasetat midecamycin (miocamycin) biasanya non-berinteraksi macrolides alternatif, namun melihat monograf individu untuk rincian. Informasi tentang antikoagulan oral lainnya tampaknya kurang tapi tampaknya bijaksana untuk menggunakan tindakan yang sama dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + KlindamisinSebuah laporan terisolasi menggambarkan pendarahan dan INR nyata meningkat pada seorang wanita sementara dikaitkan dengan interaksi warfarin / klindamisin. Dia memiliki beberapa kondisi medis dan juga mengambil berbagai macam obat lain.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita dari 47 dengan beberapa masalah medis pada warfarin (dan juga mengambil azathioprine, captopril, furosemid (frusemid), insulin, captopril, prednison, tiroksin, asam valproik dan zolpidem) memiliki semua giginya dihapus di bawah anestesi umum. Enam belas hari kemudian ia membutuhkan abses gigi dikeringkan dan dimulai pada 300 mg klindamisin lisan empat kali sehari dengan 600 mg ibuprofen untuk rasa tidak nyaman. Pada hari ke-17 ia membutuhkan jahitan untuk menghentikan pendarahan dan beberapa INR nya ditemukan menjadi 3,5. Pada siang hari 20 ia dikembangkan lebih perdarahan lisan parah yang membutuhkan perawatan gawat darurat. INR-nya ditemukan telah meningkat menjadi 13 dan dia hematokrit 18%. Dia berhasil diobati dengan transfusi darah dan vitamin K. 1

Hal ini tampaknya menjadi kasus yang terisolasi dari mana tidak ada kesimpulan umum harus ditarik karena seluruh gambar sangat jelas dan tidak pasti. Wanita ini memiliki riwayat demam rematik, katup jantung buatan, hipertensi, diabetes, arthritis, anemia hemolitik autoimun, stroke minor utama dan beberapa ulserasi lambung, hipotiroidisme, trombosis vena ginjal, ginjal tunggal, kejang, lupus eritematosus sistemik dan parsial disfungsi hati.

Antikoagulan + Colestyramine atau colestipolEfek antikoagulan dari warfarin phenprocoumon dan dapat dikurangi dengan colestyramine. Memisahkan dosis sebanyak mungkin dapat membantu untuk meminimalkan efek dari interaksi ini. Sebuah laporan terisolasi dan tidak dapat dijelaskan menggambarkan peningkatan paradoks dalam efek warfarin. Tidak ada interaksi yang penting terjadi antara phenprocoumon atau warfarin dan colestipol.

Bukti klinis(A) Phenprocoumon atau warfarin + colestipolPhenprocoumon serum tingkat dan respon protrombin tidak terpengaruh dalam empat mata pelajaran normal dengan administrasi simultan dari 8 g colestipol. 1 Tidak ada perubahan dalam penyerapan tunggal 10 dosis warfarin di hadapan 10 g colestipol terlihat dalam penelitian lain. 2

(B) Phenprocoumon atau warfarin + colestyramine10 subyek dirawat selama satu minggu periode baik dengan warfarin sendiri atau warfarin dengan 8 g colestyramine diberikan tiga kali sehari. Dengan warfarin puncak kadar serum saja mencapai 5,6 mikrogram / ml dan prothrombin kali yang diperpanjang oleh 11 s. Dengan colestyramine diberikan 30 menit setelah warfarin, tingkat puncak dikurangi menjadi 2,7 mikrogram / ml dan waktu prothrombin yang diperpanjang oleh 8 s, sedangkan bila colestyramine itu diberikan 6 jam setelah warfarin, tingkat puncak mencapai 4,7 mikrogram / ml dan waktu prothrombin lagi-lagi diperpanjang oleh 11. 3

Hasil yang sebanding telah ditemukan dalam penelitian lain menggunakan dosis tunggal warfarin atau phenprocoumon. 4

Sebuah laporan terisolasi dan tidak dapat dijelaskan menggambarkan peningkatan yang sangat ditandai dalam efek warfarin (waktu protrombin 78,9 s) pada pasien yang sangat tua dengan patologi beberapa saat diberikan colestyramine. 5

MekanismeColestyramine mengikat asam empedu di dalam usus dan juga untuk antikoagulan, sehingga mencegah penyerapan mereka. Karena kedua 4,6-9 warfarin dan phenprocoumon menjalani daur ulang enterohepatik, kontak lebih lanjut dengan terus menerus colestyramine dapat terjadi. 10,11 Colestyramine juga mengurangi penyerapan vitamin larut lemak seperti vitamin K sehingga dapat memiliki beberapa efek langsung hypoprothrombinaemic sendiri. 12,13 Hal ini dapat mengimbangi sampai batas tertentu efek penuh dari interaksinya dengan antikoagulan. Colestipol di sisi lain tampaknya tidak mengikat ke sebagian besar pada nilai pH di dalam usus. 1 Peningkatan paradoks dalam efek warfarin dalam kasus terisolasi dikutip di atas tetap tidak terjelaskan. 5

Pentingnya dan manajemenThe phenprocoumon / colestyramine dan warfarin / colestyramine interaksi ditetapkan, namun besarnya mereka dan klinis penting masih belum pasti. Jika penggunaan bersamaan dianggap perlu, kali prothrombin harus dimonitor dan dosis antikoagulan meningkat tepat. Memberikan colestyramine 3 sampai 6 jam setelah antikoagulan telah terbukti untuk meminimalkan efek dari interaksi ini. 3,14 Informasi tentang antikoagulan lain kurang tetapi sebagai colestyramine berinteraksi dengan biscoumacetate dicoumarol dan etil pada hewan 9 itu akan lebih bijaksana untuk mengharapkan mereka untuk berinteraksi sama pada manusia.

Tidak ada tindakan pencegahan khusus diperlukan jika muncul warfarin atau phenprocoumon dan colestipol diberikan bersamaan. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lainnya

Antikoagulan + Kontrasepsi (oral) dan hormon seks yang terkaitEfek antikoagulan dari dicoumarol dan phenprocoumon dapat menurun, dan efek dari acenocoumarol (nicoumalone) meningkat dengan penggunaan kontrasepsi oral bersamaan. Sebuah penyesuaian dosis sederhana mungkin diperlukan. Kontrasepsi oral biasanya harus dihindari oleh mereka yang memakai antikoagulan oral. Sebuah laporan terisolasi menggambarkan peningkatan INR ditandai pada seorang wanita pada warfarin bila diberikan kontrasepsi darurat levonorgestrel dengan. Laporan menggambarkan seorang wanita yang membutuhkan lebih acenocoumarol saat perawatannya HRT dengan estrogen terkonjugasi oral (estrogen) diubah menjadi estriol transdermal (estriol).

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone) + kontrasepsi oral atau estrogenSebuah survei pada 12 pasien yang memakai acenocoumarol menunjukkan bahwa saat mengambil kontrasepsi oral, di atas rata-rata 2 tahun antikoagulan mereka persyaratan dosis telah berkurang sekitar 20%. Bahkan kemudian mereka antikoagulan ke tingkat yang lebih tinggi (rasio protrombin dari 1,67 dibandingkan dengan 1,50) dibandingkan dengan antikoagulan saja. Kontrasepsi yang digunakan adalah Neogynona, Microgynon, Eugynon (etinilestradiol (etinilestradiol) dengan levonorgestrel) atau Topasel (ampul intramuskular enantat estradiol dengan algestone).

Seorang wanita postmenopause dari 53 diperlukan peningkatan dosis harian nya acenocoumarol 2,0-3,5 mg ketika hormon pengganti nya pengobatan (HRT) telah berubah dari 0,625 mg estrogen terkonjugasi lisan setiap hari untuk 50 mikrogram estriol transdermal setiap hari. Ketika estrogen terkonjugasi oral ulang, persyaratan acenocoumarol nya jatuh ke tingkat semula.

(B) Dicoumarol + kontrasepsi oralSebuah studi pada 4 subyek sehat yang diberikan tunggal 150 atau 200-mg dosis dicoumarol setelah kursus 20-hari Enovid (norethynodrel dan mestranol) menunjukkan bahwa efek antikoagulan mengalami penurunan dalam tiga dari empat, meskipun paruh dicoumarol tetap tidak berubah .

(C) Phenprocoumon + kontrasepsi oralSebuah studi terkontrol pada 14 wanita menunjukkan bahwa saat mengambil kontrasepsi oral

kombinasi pembersihan dosis tunggal 0,22 mg / kg phenprocoumon mengalami peningkatan sebesar 25% (1,61-1,96 ml / menit / kg).

(D) Unnamed antikoagulanMegestrol dilaporkan meningkatkan waktu perdarahan dengan antikoagulan (tidak disebutkan namanya) dalam sebuah laporan yang sangat singkat tentang satu pasien.

(E) Warfarin + LevonorgestrelSeorang wanita dari 39 keluarga dengan 1 jenis defisiensi antithrombin dan riwayat trombosis vena dalam dan luas emboli paru, diobati dengan warfarin, diberi levonorgestrel untuk kontrasepsi darurat. Dalam waktu 3 hari INR nya meningkat 2,1-8,1. Perdarahan tidak terjadi. INR nya jatuh ke normal setelah menghentikan warfarin selama 2 hari. 6 Hal ini tampaknya sejauh ini menjadi kasus yang terisolasi sehingga kepentingan umum tidak diketahui.

MekanismeTidak dipahami. Para kontrasepsi oral meningkatkan tingkat plasma dari beberapa faktor pembekuan darah (terutama faktor X dan fibrinogen) dan menurunkan kadar antitrombin III. 7 Mereka ternyata dapat meningkatkan metabolisme (glucuronidation) dari phenprocoumon. 4,8 Para penulis laporan tentang levonorgestrel menunjukkan bahwa mungkin telah menggantikan posisi warfarin dari situs mengikat sehingga meningkatkan kegiatannya, meskipun mekanisme ini sekarang umumnya diskon.

Pentingnya dan manajemenInformasi langsung tampaknya terbatas pada laporan ini. Kontrasepsi oral biasanya kontraindikasi pada mereka dengan gangguan tromboemboli tetapi jika mereka harus digunakan, waspada untuk setiap perubahan dalam respon antikoagulan jika kontrasepsi oral dimulai atau dihentikan. Satu studi menunjukkan bahwa progestogen kontrasepsi tidak dapat mempengaruhi coagulability darah sebanyak estrogen / progestogen kontrasepsi kombinasi, tapi apakah ini tercermin dalam tidak adanya interaksi dengan antikoagulan oral tidak didokumentasikan. 9 Laporan tentang interaksi warfarin / levonorgestrel jelas tampaknya sejauh ini menjadi terisolasi sehingga kepentingan umum tidak diketahui. Informasi tentang pengobatan pengganti hormon (HRT) / interaksi estrogen tampaknya terbatas pada laporan dikutip, tetapi waspada untuk setiap perubahan dalam persyaratan antikoagulan jika rute administrasi berubah.

Antikoagulan + Kortikosteroid atau kortikotropin (corticotrophin, ACTH)Hanya perubahan kecil (kenaikan atau penurunan) dalam antikoagulasi biasanya terjadi selama pengobatan bersamaan dengan antikoagulan oral dan rendah sampai sedang dosis kortikosteroid atau kortikotropin (corticotrophin, ACTH), tetapi satu pasien berdarah parah ketika diberikan kortikotropin. Tujuh pasien lainnya telah menunjukkan sangat ditandai peningkatan prothrombin waktu ketika diberikan kortikosteroid dosis tinggi.

Bukti klinis(A) Peningkatan efek antikoagulanSepuluh dari 14 pasien pada pengobatan jangka panjang dengan baik dicoumarol atau phenindione

menunjukkan peningkatan kecil tapi pasti dalam respon antikoagulan mereka ketika diobati dengan kortikotropin (corticotrophin, ACTH) selama 4 sampai 9 hari. 1 Seorang pasien dikontrol pada biscoumacetate etil mulai berdarah parah dari usus dan saluran kemih dalam waktu tiga hari dari mulai pengobatan dengan kortikotropin (10 mg dalam 500 ml dextrose 5% intravena dua kali sehari). 2 Sebuah studi terkontrol pada 10 pasien, 5 pada fluindione atau acenocoumarol (nicoumalone) dan 5 tanpa antikoagulan, menemukan bahwa pulsa dosis tinggi metilprednisolon intravena meningkatkan INR rata-rata dari mereka yang memakai antikoagulan dari baseline 2,75-8,04. Methylprednisolone saja tidak meningkatkan waktu protrombin. Semua pasien memiliki sindrom antifosfolipid (APS). 3,4 Dua pasien pada warfarin juga dilaporkan telah menunjukkan prolongations signifikan dalam waktu prothrombin mereka ketika diberikan kortikosteroid dosis tinggi (metilprednisolon, deksametason) untuk pengobatan multiple sclerosis. 5

(B) Penurunan efek antikoagulanSebuah studi pada 24 pasien antikoagulan selama beberapa hari dengan dicoumarol menunjukkan bahwa 2 jam setelah menerima 10 mg prednison silikon waktu mereka koagulasi menurun 28-24 menit, dan 2 jam kemudian turun menjadi 22 menit. 6

Penurunan efek antikoagulan dari biscoumacetate etil digambarkan dalam 2 pasien yang diberi corticotropin (corticotrophin, ACTH) dan kortison. 7

MekanismeTidak dipahami. Kortikosteroid dapat meningkatkan coagulability darah tanpa adanya antikoagulan. 8,9 Peningkatan efek telah dijelaskan pada hewan. 2

Pentingnya dan manajemenInteraksi dengan rendah sampai dosis sedang kortikosteroid tidak berarti mapan dan sangat buruk didokumentasikan. Laporan serius sangat sedikit tampaknya telah dilaporkan dalam 30 tahun terakhir menunjukkan bahwa masalah yang jarang terjadi. Hal yang paling konstruktif yang dapat dikatakan adalah bahwa jika salah corticotropin (corticotrophin, ACTH) atau kortikosteroid diberikan kepada pasien yang memakai antikoagulan, efek harus dipantau, tetapi tidak mungkin untuk memprediksi apakah penyesuaian dosis akan ke atas atau ke bawah.

Situasi dengan dosis tinggi metilprednisolon atau deksametason jelas berbeda. Meskipun bukti-bukti yang terbatas, meningkat INR ditandai telah dilaporkan dan INR harus dimonitor (harian telah direkomendasikan 3) jika atau kortikosteroid dosis tinggi ditambahkan ke pengobatan didirikan dengan antikoagulan oral. Studi lebih lanjut diperlukan.

Antikoagulan + Jus CranberryEmpat pasien menunjukkan peningkatan efek antikoagulan dari warfarin setelah minum jus cranberry. Satu menunjukkan peningkatan yang sangat ditandai dan meninggal karena perdarahan. Lainnya menunjukkan pengurangan INR.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenRegister reaksi yang merugikan, disusun oleh CSM Inggris dan MHRA selama periode 1999 hingga

2003, berisi 5 laporan yang menunjukkan interaksi antara warfarin dan jus cranberry (Vaccinium macrocarpon). Kasus paling serius melibatkan seorang pria pada warfarin yang INR nyata meningkat (INR lebih besar dari 50) enam minggu setelah mulai minum jus cranberry. Dia meninggal karena pendarahan gastrointestinal dan perikardial. Meningkat INR kurang ditandai (tidak ditentukan) terlihat pada dua pasien lainnya, salah satunya restabilized pada dosis warfarin yang lebih rendah, sementara yang lain kembali nilai INR normal setelah menghentikan jus cranberry. Seorang pasien dikembangkan lebih lanjut INR stabil, sedangkan dalam kasus akhir INR itu terlihat jatuh. 1

Alasan untuk interaksi ini tidak diketahui, tetapi alasan yang mungkin disarankan adalah bahwa satu atau lebih unsur jus cranberry (mungkin flavonoid, yang dikenal untuk menghambat aktivitas sitokrom P450 2) mungkin menghambat metabolisme warfarin oleh sitokrom P450 isoenzyme CYP2C9, sehingga mengurangi izin nya dari tubuh dan meningkatkan dampaknya. 1

Insiden dan pentingnya klinis umum dari interaksi ini tidak diketahui karena, sejauh ini, informasi muncul terbatas pada laporan tunggal, tetapi rekomendasi saat ini CSM / MHRA adalah bahwa pasien pada warfarin sekarang harus membatasi atau menghindari minum jus cranberry. 1 Informasi tentang kemungkinan efek jus cranberry pada antikoagulan oral lainnya yang kurang.

Antikoagulan + CurbicinPara INR dua pasien meningkat setelah mengambil Curbicin. Salah satunya juga mengambil warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria dari 73 yang mengambil 3 tablet Curbicin harian ditemukan memiliki INR 2,1 (0,9 normal untuk 1.2) meskipun ada pengobatan antikoagulan. Nilai INR membaik (1,3 sampai 1,4) ketika ia diberi vitamin K, tetapi tidak menormalkan (1,0) sampai seminggu setelah menghentikan Curbicin tersebut. Pasien lain pada warfarin dan simvastatin, dengan nilai INR stabil sekitar 2,4, menunjukkan peningkatan INR nya menjadi 3,4 dalam waktu 6 hari dari mulai mengambil 5 tablet Curbicin hari. Dalam seminggu menghentikan Curbicin tersebut, INR nya telah jatuh ke nilai sebelumnya. Curibicin adalah obat herbal yang digunakan untuk masalah berkemih yang berisi ekstrak dari buah Serenoa repens (Saw palmetto) dan benih Cucurbita pepo. 1

Para penulis laporan ini menunjukkan bahwa apa yang terjadi itu mungkin karena adanya vitamin E dalam penyusunan Curbicin (tablet masing-masing juga mengandung 10 mg), vitamin E namun biasanya tidak mempengaruhi INR (lihat 'Antikoagulan + Vitamin E'). Namun, apakah atau tidak mekanisme yang dikenal sekarang akan lebih bijaksana untuk memantau pasien pada warfarin atau antikoagulan oral lainnya jika Curbicin diambil bersamaan

Antikoagulan + sitotoksik (antineoplastik) agenSejumlah laporan kasus menggambarkan peningkatan efek warfarin, disertai dengan pendarahan dalam beberapa kasus, yang disebabkan oleh penggunaan bersamaan rejimen obat sitotoksik yang mengandung carboplatin, Klormetin (mustin), cyclophosphamide, doxorubicin, etoposid, 5-fluorouracil (5 - FU), Tegafur, gemcitabine, ifosfamid / mesna, methotrexate, prokarbazin, sulofenur, Uftoral, vincristine dan vindesine. Penurunan efek warfarin telah terlihat dengan regimen azathioprine, cyclophosphamide, mercaptopurine dan mitotane, penurunan efek phenprocoumon

dengan azathioprine dan penurunan efek acenocoumarol (nicoumalone) dengan mercaptopurine.

Antikoagulan + sitotoksik (antineoplastik) agenSejumlah laporan kasus menggambarkan peningkatan efek warfarin, disertai dengan pendarahan dalam beberapa kasus, yang disebabkan oleh penggunaan bersamaan rejimen obat sitotoksik yang mengandung carboplatin, Klormetin (mustin), cyclophosphamide, doxorubicin, etoposid, 5-fluorouracil (5 - FU), Tegafur, gemcitabine, ifosfamid / mesna, methotrexate, prokarbazin, sulofenur, Uftoral, vincristine dan vindesine. Penurunan efek warfarin telah terlihat dengan regimen azathioprine, cyclophosphamide, mercaptopurine dan mitotane, penurunan efek phenprocoumon dengan azathioprine dan penurunan efek acenocoumarol (nicoumalone) dengan mercaptopurine.

Bukti klinis(A) efek antikoagulan meningkatThe INR seorang pria pada warfarin meningkat dari berbagai dasar sebesar 1,15 to 2,11-12,6 dalam waktu 16 hari dari kursus pertama kemoterapi dengan carboplatin dan etoposid.

Seorang pria di warfarin menunjukkan peningkatan progresif dalam waktu prothrombin ketika diberi infus kontinu fluorouracil. 2 Tiga dari 25 pasien mengembangkan kehilangan darah dari usus ketika diobati dengan warfarin dan fluorouracil intravena cepat yang dikendalikan dengan memberikan transfusi dan menghentikan warfarin tersebut. 3 Seorang pria mengembangkan waktu prothrombin berkepanjangan dengan epistaksis, hematemesis, hematuria dan haemtochezia dikaitkan dengan interaksi antara warfarin dan fluorouracil. 4 The INR dari seorang pria tua pada warfarin meningkat dari 3 menjadi hampir 40 setelah diberi fluorourasil dan levamisol selama 4 minggu, dan sekali lagi dia menunjukkan efek warfarin meningkat ketika rechallenged dengan fluorouracil. 5 Sedikitnya 7 pasien telah dijelaskan yang sama menunjukkan INR meningkat dan diperlukan pengurangan dosis warfarin saat bersamaan menerima fluorouracil.

INR meningkat dan perdarahan (hemoptisis) juga terlihat pada pasien pada warfarin ketika diobati dengan Orzel (urasil / Tegafur dalam rasio 4:01 molar). Tegafur adalah obat pro-fluorourasil untuk yang dimetabolisme dalam tubuh. Pasien ini diperlukan pengurangan 63% dalam dosis warfarin. 9 Uftoral juga mengandung Tegafur / urasil dan pembuat mengatakan bahwa peningkatan ditandai di masa protrombin dan INR telah dilaporkan pada pasien warfarin saat Uftoral ditambahkan.

Seorang wanita stabil pada warfarin mengembangkan hematoma iliopsoas tiga minggu setelah memulai pengobatan dengan siklofosfamid, fluorourasil methotrexate,, vincristine dan prednisone. 11 kali prothrombin The dari 2 perempuan warfarin sekitar dua kali lipat, disertai dengan pendarahan, pada hari 15 dari setiap siklus pengobatan adjuvant dengan CMF (cyclophosphamide methotrexate, dan fluorouracil). 12 The INR seorang wanita pada warfarin naik dari kisaran 2,02-2,80 untuk 4,15-10 demi hari 23 dari siklus pertama PHM.

Seorang pria dari 63 membutuhkan penurunan dosis warfarin mingguan 59,23-50,75 mg saat menerima 2 siklus gemcitabine untuk menjaga INR nya dalam dalam rentang terapeutik (sekitar 2,5). Ketika pengobatan gemcitabine usai nya dosis warfarin harus ditingkatkan lagi. 14 Seorang pria tua pada warfarin menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam prothrombin kali (perpanjangan 8 sampai 15 s) pada dua kesempatan ketika diberi 500 mg dan etoposid 5 vindesine mg. 15 kali

prothrombin ini dari seorang pria tua yang diberikan warfarin meningkat 50 sampai 100% di tengah dari tiga siklus pengobatan dengan ProMace-MOPP (cyclophosphamide, doxorubicin, etoposid, methchlorethamine, vincristine, prokarbazin, methotrexate dan prednison), dan ia mengembangkan subconjunctival perdarahan selama siklus pertama. 15 Tiga pasien pada warfarin menunjukkan peningkatan dan sangat cepat dalam INR ketika diobati dengan ifosfamid / mesna. 16 Tiga pasien mengembangkan peningkatan yang ditandai dalam waktu prothrombin saat menerima warfarin dan sulofenur (LY186641).

(B) efek antikoagulan menurunSebuah survei dari 103 pasien dengan sindrom antifosfolipid menemukan bahwa azathioprine tampaknya meningkatkan persyaratan warfarin. 18 Seorang wanita yang tahan terhadap warfarin (14 sampai 17 mg sehari) saat mengambil azathioprine mulai berdarah (epistaxes, hematemesis) saat azathioprine dihentikan. Dia restabilised pada 5 mg warfarin hari. 19 Mengurangi efek warfarin terlihat pada 2 pasien lainnya saat mengambil azathioprine. 20,21 salah satunya menunjukkan penurunan ditandai tingkat warfarin serum selama pengobatan azatioprin. 21 Dua wanita dengan lupus eritematosus sistemik pada phenprocoumon menunjukkan penurunan ditandai INR selama pengobatan dengan azathioprine, 22 dan wanita lain menunjukkan resistensi warfarin dan membutuhkan hampir 4 kali peningkatan dosis warfarin ketika diberi azathioprine. 23 Seorang pria juga stabil pada warfarin menunjukkan pengurangan ditandai respon antikoagulan pada dua kesempatan ketika diobati dengan mercaptopurine, 24 tapi tidak ada perubahan terjadi ketika diberikan busulfan (busulphan), siklofosfamid, sitarabin atau melphalan. Seorang wanita membutuhkan peningkatan yang ditandai dalam dosis nya acenocoumarol (nicoumalone) - 21-70 mg mingguan - sementara di bawah pengobatan dengan 100 mercaptopurine mg per hari. 25 Seorang wanita di warfarin menunjukkan kenaikan yang nyata dalam waktu protrombin bila perawatannya dengan cyclophosphamide ditarik. 26 efek antikoagulan The warfarin yang semakin berkurang pada seorang wanita saat menerima mitotane. 27 Kemudian efek ini mulai mundur.

Mekanisme, pentingnya dan manajemenHanya mengapa tanggapan terjadi tidak dipahami (kecuali mungkin dengan mercaptopurine yang muncul untuk meningkatkan sintesis atau aktivasi protrombin 28). Bahkan tidak mungkin dalam beberapa kasus untuk mengidentifikasi secara tepat obat (atau obat-obatan) yang bertanggung jawab. Tidak adanya masalah dalam banyak studi menggunakan warfarin sebagai tambahan untuk kemoterapi 29,30 dan sejumlah kecil laporan menggambarkan kesulitan menunjukkan bahwa banyak dari interaksi mungkin peristiwa biasa. Penggunaan bersamaan sebagian besar obat tidak perlu dihindari tapi jelas ada kebutuhan untuk memantau efek warfarin erat baik selama dan setelah pengobatan dengan agen sitotoksik ini dan lainnya untuk memastikan bahwa prothrombin kali terkontrol dengan baik. Dosis antikoagulan mungkin perlu penyesuaian. Ia telah mengemukakan bahwa heparin subkutan harus diberikan daripada warfarin untuk pasien di sulofenur. 17 Informasi tentang antikoagulan lain tampaknya kurang

Antikoagulan + DanshenLaporan kasus dua dan beberapa bukti lain menunjukkan bahwa Danshen, obat herbal Cina, dapat meningkatkan efek warfarin mengakibatkan pendarahan.

Bukti klinisSeorang wanita yang telah menjalani valvuloplasty vena katup mitral dan yang mengambil furosemide (frusemid), digoxin dan warfarin, mulai tambahan untuk mengambil Danshen (akar Salvia miltiorrhiza) setiap hari untuk intermiten gejala influenza seperti. Setelah sekitar satu bulan dia dirawat di rumah sakit dengan malaise, sesak napas, dan demam dan ditemukan untuk menjadi sangat lemah dan lebih-antikoagulasi (waktu protrombin> 60-an, INR> 5.62). Anemia nya dikaitkan dengan klenik perdarahan gastrointestinal dan over-antikoagulasi untuk interaksi dengan Danshen tersebut. Kemudian dia restabilised pada warfarin dalam adanya suatu Danshenwith INR normal (2,5), dan dalam 4 bulan kadar hemoglobinnya normal.

Laporan lain menggambarkan seorang pria warfarin (dan juga pada digoksin, kaptopril dan frusemid) dengan INR sekitar 3,0, yang mengembangkan nyeri dada dan sesak napas sekitar 2 minggu setelah memulai untuk mengambil Danshen. Ia ditemukan memiliki efusi pleura masif, kemudian kehabisan darah, dan INR yang ditinggikan menjadi 8,4. Dia kemudian dibebaskan pada dosis biasa warfarin dalam ketiadaan Danshen dan dengan INR stabil lagi.

MekanismeTidak sepenuhnya dipahami. Studi pada tikus menunjukkan bahwa Danshen dapat meningkatkan bioavailabilitas keduanya (R) - dan (S)-warfarin sehingga meningkatkan efeknya. 3 Hal ini dapat mempengaruhi hemostasis oleh agregasi platelet dan dengan mengganggu koagulasi ekstrinsik, dan juga memiliki antithrombin III-seperti kegiatan dan dapat meningkatkan aktivitas fibrinolitik. Bertindak dalam konser kegiatan ini dapat diharapkan dapat menghasilkan komplikasi perdarahan.

Pentingnya dan manajemenInformasi klinis tampaknya terbatas pada dua laporan kasus dan satu lainnya salisilat yang juga terlibat metil (lihat 'Antikoagulan + Aspirin atau Salisilat lainnya') 4 yang juga dikenal untuk meningkatkan efek warfarin. Interaksi ini karena itu belum sangat mapan tapi sekarang ada bukti yang cukup untuk menunjukkan bahwa biasanya Danshen harus dihindari oleh pasien pada warfarin (meskipun dengan pemantauan sangat berhati-hati dan penyesuaian dosis warfarin penggunaan bersamaan aman mungkin mungkin). Studi lebih lanjut diperlukan. Informasi tentang antikoagulan oral lainnya yang kurang tapi tampaknya masuk akal untuk mengambil tindakan yang sama jika menggunakan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + Dekstropropoksifena (Propoxyphene) atau Co-proxamolTujuh pasien pada warfarin telah menunjukkan peningkatan yang ditandai di masa protrombin dan / atau perdarahan bila diberikan Distalgesic (dekstropropoksifen / parasetamol (asetaminofen), co-proxamol), tapi interaksi tampaknya sangat jarang. Satu kematian yang tak dapat dijelaskan telah terjadi.

Bukti klinis(A) Dextroproxyphene / parasetamol (Co-proxamol, Distalgesic)Seorang pria di 6 mg warfarin harian dikembangkan ditandai hematuria dalam waktu 6 hari dari mulai mengambil dua tablet Distalgesic (dekstropropoksifen 32,5 mg, parasetamol (acetaminophen) 325 mg per tablet) tiga kali sehari. Nya plasma warfarin tingkat telah meningkat sepertiga (1,8-2,4 mikrogram / ml). 1 Seorang wanita dikendalikan selama 6 minggu pada warfarin menunjukkan gross

hematuria dalam waktu hanya 5 jam untuk mengambil enam tablet Distalgesic selama 6-jam. Waktu prothrombin nya meningkat dari sekitar 30-40 s untuk 130 s

Interaksi ini telah terlihat pada 5 pasien lain di warfarin. 2-6 Waktu protrombin salah satu dari mereka naik 28-44 s sampai 80 s dalam waktu 3 hari mengganti parasetamol (acetaminophen) oleh dua tablet Distalgesic empat kali sehari. 3 lain mengembangkan waktu protrombin lebih dari 50 s setelah mengambil 30 tablet Darvocet-N 100 (dekstropropoksifen 100 mg, parasetamol (acetaminophen) 650 mg) dan mungkin jumlah yang tidak diketahui ibuprofen selama 3 hari. Efek warfarin meningkat menyebabkan perdarahan retroperitoneal yang parah juga telah dilaporkan secara singkat pada pasien mengambil co-proxamol (dekstropropoksifen + parasetamol). Methocarbamol mungkin menjadi faktor penyumbang.

(B) DekstropropoksifenaSebuah percobaan double-blind pada 23 pasien dengan antikoagulan kumarin derivatif yang tidak disebutkan namanya dan diberi 450 mg dekstropropoksifen sehari selama 15 hari gagal untuk menunjukkan perubahan waktu protrombin. 7 Kematian karena penyebab yang tidak diketahui pada pasien pada warfarin dan dekstropropoksifen juga telah dijelaskan.

MekanismeTidak dipahami. Tampaknya mungkin bahwa pada manusia, sebagaimana pada hewan, dekstropropoksifen menghambat atau bersaing dengan enzim hati yang bersangkutan dengan izin metabolisme warfarin, sehingga memperpanjang dan meningkatkan dampaknya. Ada juga kemungkinan bahwa parasetamol (acetaminophen) komponen Distalgesic dan Darvocet-N memiliki beberapa bagian untuk bermain (lihat juga 'Antikoagulan + Parasetamol (Asetaminofen)'. Tapi mengapa hanya beberapa individu yang terpengaruh tidak jelas.

Pentingnya dan manajemenInformasi tentang interaksi ini sangat jarang dan tampaknya terbatas pada laporan dikutip. Hal ini menunjukkan bahwa hanya beberapa pasien cenderung mengembangkan interaksi dengan warfarin dan dekstropropoksifen / parasetamol atau dextroproxyphene, tetapi tidak mungkin untuk memprediksi siapa yang akan terpengaruh. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari tetapi akan lebih bijaksana awalnya untuk memantau efek penambahan obat ini, apakah menggunakan warfarin atau antikoagulan lainnya, karena pasien mungkin sesekali menunjukkan respon yang nyata.

Antikoagulan + dichloralphenazoneEfek antikoagulan warfarin dikurangi dengan penggunaan bersamaan dichloralphenazone. Antikoagulan lain mungkin berinteraksi sama.

Bukti klinisLima pasien pada pengobatan jangka panjang warfarin menunjukkan sekitar 50% (20,2 menjadi 68,5%) penurunan tingkat plasma warfarin, dan penurunan respon antikoagulan, bila diberikan dosis 1,3 g dichloralphenazone setiap malam selama dua minggu. Pasien lain yang diberikan dosis yang sama setiap malam lebih dari satu bulan menunjukkan penurunan 70% di tingkat plasma warfarin dan kenaikan persentase thrombotest 9-55%. Nilai-nilai ini kembali normal ketika hipnotis

ditarik.hasil serupa telah dijelaskan dalam laporan lain.

MekanismeThe phenazone (antipyrine) komponen hipnosis adalah enzim hati ampuh merangsang agen yang meningkatkan metabolisme dan pembersihan warfarin, sehingga mengurangi dampaknya. 1,3 Efek dari kloral tampaknya minimal (lihat 'Antikoagulan + kloral hidrat, betaine kloral atau Triclofos').

Pentingnya dan manajemenInformasi terbatas, tetapi tampaknya menjadi mapan dan interaksi klinis penting, mungkin mempengaruhi sebagian besar pasien. Dosis warfarin akan perlu ditingkatkan untuk mengakomodasi interaksi ini. Non-berinteraksi alternatif untuk dichloralphenazone dapat ditemukan di antara benzodiazepin (lihat 'Antikoagulan + Benzodiazepin' dalam bab ini). Jika dosis warfarin telah terganggu oleh menggunakan dichloralphenazone, mungkin diperlukan waktu hingga satu bulan untuk itu untuk restabilise. Ini akan lebih bijaksana untuk mengharapkan antikoagulan oral lainnya untuk berinteraksi sama, tetapi tidak ada bukti langsung belum bahwa mereka melakukannya.

Antikoagulan + DiflunisalAda beberapa bukti terbatas yang diflunisal dapat meningkatkan efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone) dan mungkin warfarin, namun phenprocoumon tampaknya tidak terpengaruh. Kali protrombin harus diperiksa jika diflunisal ditambahkan atau ditarik pada pasien yang memakai antikoagulan manapun.

Bukti klinisTingkat warfarin serum dari 5 subyek normal pada dosis subterapeutik turun sekitar sepertiga (741-533 ng / ml) bila diberikan 500 mg diflunisal selama 2 minggu, tapi respon antikoagulan tidak terpengaruh. Ketika diflunisal itu ditarik, warfarin serum meningkat sekali lagi sedangkan respon antikoagulan jatuh. 1 Laporan lain sangat singkat menjelaskan INR meningkat selama penggunaan bersamaan.

Sebuah laporan singkat menyatakan bahwa 3 dari 6 mata pelajaran pada acenocoumarol (nicoumalone) peningkatan yang signifikan berpengalaman dalam waktu protrombin bila diberikan 750 mg diflunisal setiap hari, tapi tidak ada interaksi terlihat pada 2 mata pelajaran pada phenprocoumon.

MekanismePasti. Diflunisal dapat menggantikan warfarin dari situs plasma protein mengikat 1 tapi ini sendiri hampir pasti bukan penjelasan lengkap.

Pentingnya dan manajemenInteraksi ini tidak didefinisikan dengan baik dan terdokumentasi dengan baik. Pentingnya adalah pasti, namun laporan dikutip dan literatur produsen menunjukkan bahwa efek antikoagulan meningkat harus dicari jika diflunisal ditambahkan untuk pengobatan didirikan dengan antikoagulan manapun. Sebuah efek penurunan akan diharapkan jika diflunisal ditarik. Phenprocoumon mungkin

adalah pengecualian, dan tampaknya tidak berinteraksi. Risiko perdarahan (karena perubahan dalam aktivitas platelet atau iritasi gastrointestinal) tampaknya kurang dibandingkan dengan aspirin.

Antikoagulan + dipyridamolePerdarahan ringan kadang-kadang dapat terjadi jika antikoagulan dan dipyridamole digunakan secara bersamaan, meskipun prothrombin kali tetap stabil dan baik dalam kisaran terapeutik.

Bukti klinis30 pasien stabil di kedua warfarin (28 pasien) atau phenindione (dua pasien) tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam waktu protrombin bila diberikan dalam dosis dipyridamole sampai 400 mg sehari selama sebulan, namun 3 pasien mengembangkan perdarahan ringan (epistaksis, memar, hematuria) yang diselesaikan ketika kedua obat tersebut ditarik atau dosis yang dikurangi.

Dua laporan lain menyatakan bahwa protrombin rasio tetap tidak berubah ketika dipyridamole diberikan dengan warfarin, dan mengklaim bahwa tidak ada risiko perdarahan. 2,3 Tidak ada masalah pendarahan yang dijelaskan dalam sebuah studi dari nilai penggunaan gabungan (300 mg sehari dipyridamole) pada pasien dengan penggantian katup jantung.

MekanismePasti. Penurunan kelengketan platelet atau agregasi disebabkan oleh dipyridamole mungkin telah bertanggung jawab.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya sangat terbatas. Karena pendarahan kadang-kadang dapat terjadi bahkan ketika nilai prothrombin berada dalam kisaran terapi, sebagian kehati-hatian sesuai. Para penulis penelitian yang dikutip menunjukkan bahwa aktivitas prothrombin harus dipertahankan pada ujung atas kisaran terapeutik sebagai tindakan pencegahan. 1 Hanya warfarin dan phenindione telah terlibat, tetapi akan masuk akal untuk menerapkan tindakan yang sama dengan antikoagulan manapun.

Antikoagulan + DisopyramideEfek antikoagulan warfarin dikurangi sampai batas tertentu oleh disopyramide pada banyak pasien, namun ada dua laporan pasien yang membutuhkan kurang saat mengambil warfarin disopyramide.

Bukti klinis(A) Mengurangi efek warfarinSebuah studi pada 10 pasien dengan atrial fibrilasi baru-baru ini dijadwalkan untuk electroconversion, dipelihara pada warfarin dan dengan Rasio Dikoreksi Inggris 2 sampai 3, ditemukan bahwa disopyramide meningkatkan pembersihan warfarin sebesar 21% (166,3-201,1 ml / h). 1 Studi lain menemukan bahwa 2 dari 3 pasien membutuhkan peningkatan dosis warfarin dari sekitar 10% pada saat bersamaan diobati dengan disopyramide (600 mg sehari) untuk fibrilasi atrium.

(B) Peningkatan efek warfarin

Laporan menggambarkan seorang pasien yang, setelah infark miokard, diberi 3 mg warfarin setiap hari dan 100 mg disopyramide enam jam dengan digoksin, furosemid (frusemid) dan suplemen kalium. Ketika disopyramide tersebut ditarik persyaratan warfarin nya dua kali lipat selama sembilan hari. 3 Sebuah respon meningkat menjadi warfarin di hadapan disopyramide telah terlihat pada pasien lain.

MekanismeDiketahui. Satu ide adalah bahwa ketika disopyramide mengontrol fibrilasi, perubahan terjadi pada curah jantung dan aliran darah melalui hati yang mungkin memiliki efek pada sintesis faktor pembekuan darah. 2,5 Namun tanggapan yang bertentangan dalam 2 pasien tetap tidak terjelaskan.

Pentingnya dan manajemenSangat buruk didokumentasikan dan tidak didirikan. Hasil dari penggunaan bersamaan tidak pasti. Ini akan lebih bijaksana untuk memantau respon terhadap antikoagulan apapun jika disopyramide diberikan atau ditarik, dan penyesuaian dosis yang tepat dilakukan jika diperlukan.

Antikoagulan + DisulfiramEfek antikoagulan warfarin yang meningkat disulfiram dan perdarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang tepat. Bau mulut berbau telur yang buruk juga telah dijelaskan selama pengobatan bersamaan.

Bukti klinisPerdarahan pada pasien yang diberikan warfarin dan disulfiram mendorong studi interaksi ini. 1Delapan orang normal antikoagulan dengan warfarin diberikan 500 mg disulfiram sehari selama 21 hari. The plasma warfarin tingkat 7 dari mereka naik rata-rata 20% dan aktivitas prothrombin mereka turun sekitar 10%.

Percobaan lain dengan dosis tunggal warfarin mengkonfirmasi hasil ini, 2-4 dan interaksi telah dijelaskan dalam laporan lain. 5,6 Bau mulut mengingatkan pada bau telur yang buruk juga telah dijelaskan pada pasien yang memakai warfarin dan disulfiram.

MekanismeTidak sepenuhnya dipahami. Saran 2-4 yang disulfiram menghambat enzim hati terkait dengan metabolisme warfarin belum dikonfirmasi oleh penelitian selanjutnya. 7 Sekarang mendalilkan bahwa 7 disulfiram dapat khelat dengan ion logam yang diperlukan untuk produksi trombin aktif dari prothrombin, sehingga memperlebar tindakan warfarin.

Pentingnya dan manajemenInteraksi didirikan, meskipun informasi langsung tentang pasien sangat terbatas. Apa yang diketahui menunjukkan bahwa kebanyakan orang akan menunjukkan interaksi ini. Jika penggunaan bersamaan dianggap tepat, efek warfarin atau antikoagulan lainnya harus dipantau dan penyesuaian dosis yang cocok dibuat ketika menambah atau menarik disulfiram. Pasien sudah di disulfiram harus dimulai pada dosis kecil antikoagulan

Antikoagulan + DitazoleDitazole tidak mengubah efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone).

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen50 pasien dengan katup jantung buatan mengambil acenocoumarol (nicoumalone) menunjukkan tidak ada perubahan dalam waktu prothrombin mereka saat mengambil 800 mg ditazole hari. Tidak ada tindakan pencegahan khusus diperlukan. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lainnya.

Antikoagulan + DiuretikDiuretik secara umum tampaknya tidak berinteraksi secara signifikan dengan antikoagulan. Bumetanide, chlortalidone (chlorthalidone), chlorothiazide, furosemid (frusemid), torasemide dan spironolactone telah terbukti baik untuk tidak berinteraksi atau menyebabkan hanya pengurangan kecil dalam efek antikoagulan dari minimal atau tidak ada kepentingan klinis. Pengecualian mungkin adalah asam etacrynic (asam ethacrynic) yang pada kesempatan langka telah menyebabkan peningkatan tajam dalam efek warfarin, dan asam tienilic (ticrynafen) yang dapat memiliki efek ditandai dan menyebabkan perdarahan.

Bukti klinis(A) acenocoumarol (nicoumalone), phenprocoumon atau warfarin + chlortalidone (chlorthalidone)Enam orang normal diberikan tunggal 1,5 mg / kg dosis warfarin menunjukkan hypoprothrombinaemia berkurang (77-58 u) ketika juga diberikan 100 mg chlortalidone hari, meskipun plasma warfarin tingkat tetap tidak berubah. 1 Demikian pula efek antikoagulan berkurang telah dijelaskan dengan phenprocoumon, dan clorindione namun tidak ada efek yang signifikan terlihat pada aktivitas acenocoumarol.

(B) Etil biscoumacetate, acenocoumarol (nicoumalone) dan warfarin asam + tienilicDua pasien yang memakai biscoumacetate etil mulai berdarah secara spontan (hematuria, ekimosis dari kaki dan perdarahan gastrointestinal) ketika mereka mulai mengambil 250 mg asam tienilic hari. Persentase thrombotest dari salah satu dari mereka ditemukan telah turun di bawah 10%. 3Peningkatan efek antikoagulan dan / atau perdarahan, dimulai dalam beberapa hari, telah dijelaskan pada pasien atau subjek diberikan asam tienilic saat mengambil biscoumacetate etil, 3,4 acenocoumarol 5,6 atau warfarin.

(C) Phenprocoumon + furosemid (frusemid) atau torasemideSebuah studi farmakokinetik pada 17 subjek normal menemukan bahwa 40 furosemide mg dua kali sehari tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika dosis oral tunggal phenprocoumon (0,22 mg / kg). 9 Penelitian lain di 46 pasien dengan gagal jantung kongestif dan menemukan bahwa 40 mg furosemide atau 20 mg torasemide sehari selama 8 hari tidak mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.

(D) Warfarin + etacrynic asam (acid ethacrynic)Sebuah laporan kasus ini menggambarkan peningkatan yang ditandai dalam efek antikoagulan dari warfarin pada seorang wanita pada dua kesempatan bila diberikan dosis asam etacrynic mulai dari

50 hingga 300 mg. Dia punya Hipoalbuminemia. 11 Sebuah interaksi yang signifikan antara terapi warfarin dan asam etacrynic dilaporkan di tempat lain, tetapi tidak ada rincian yang diberikan.

(E) Warfarin + furosemid (frusemid) atau bumetanideSebuah studi di 10 subjek normal menunjukkan bahwa respon mereka terhadap tunggal 0,8 mg / kg dosis warfarin tidak terpengaruh dengan mengambil 1 mg bumetanide sehari selama 14 hari. 13 Hal ini memperkuat penelitian sebelumnya pada 11 subjek normal diberikan 2 mg per hari. 14 Sebuah studi pada 6 subyek normal menunjukkan bahwa tingkat plasma warfarin, setengah-hidup dan waktu prothrombin dalam menanggapi dosis 50 mg oral tidak signifikan diubah oleh kehadiran furosemide (80 mg sehari). 14 Penurunan 28% dalam USD dari satu pasien pada warfarin terlihat ketika furosemide diberikan, dikaitkan dengan penurunan volume yang disebabkan oleh diuretik.

(F) Warfarin + spironolactoneSebuah studi di 9 mata pelajaran yang diberikan tunggal 1,5 mg / kg dosis warfarin menunjukkan bahwa penggunaan bersamaan dari 200 mg spironolactone mengurangi waktu prothrombin (dinyatakan sebagai persentase dari aktivitas kontrol dengan warfarin saja) 100-76%. Plasma warfarin tingkat tetap tidak berubah.

(G) + Warfarin thiazidesSebuah studi pada 8 subyek normal diberikan tunggal 40 sampai 60-mg dosis oral warfarin dan 1 chlorothiazide g harian menunjukkan bahwa paruh-rata antikoagulan itu meningkat sedikit (39-44 jam) tapi waktu protrombin hampir tidak terpengaruh ( 18,9-18,6 s).

MekanismeIa telah mengemukakan bahwa diuresis disebabkan oleh chlortalidone, furosemide dan spironolactone mengurangi air plasma yang mengarah ke konsentrasi faktor pembekuan darah. 1,15,16 asam Etacrynic dapat menggantikan warfarin dari situs plasma protein mengikat, 18 tetapi hampir pasti bahwa ini, dengan sendirinya, tidak menjelaskan interaksi ditandai dijelaskan. Asam Tienilic mengurangi metabolisme S-warfarin (tapi bukan R-warfarin) sehingga memperpanjang tinggal dalam tubuh dan meningkatkan dampaknya. 8 Ini pada awalnya berpikir bahwa ini adalah interaksi perpindahan narkoba.

Pentingnya dan manajemenDokumentasi yang berkaitan dengan diuretik secara umum (selain asam tienilic) sangat terbatas dan tampaknya terbatas pada laporan dikutip di sini, yang kebanyakan studi dosis tunggal. Saya telah mampu melacak orang lain. Bukti yang tersedia menunjukkan bahwa diuretik juga tidak berinteraksi sama sekali dengan antikoagulan, atau hanya ke tingkat yang relevansi klinis kecil. Ini adalah dalam perjanjian umum dengan pengalaman umum. Tidak ada tindakan pencegahan khusus biasanya tampaknya diperlukan, kecuali mungkin dengan asam etacrynic (asam ethacrynic) mana mungkin bijaksana untuk memantau hasil terutama pada mereka dengan Hipoalbuminemia atau disfungsi ginjal.

Interaksi Asam antikoagulan / tienilic didirikan dan penting secara klinis. Kejadian tidak pasti. Penggunaan bersamaan harus dihindari. Jika itu tidak mungkin, kali prothrombin harus dimonitor

dan dosis antikoagulan berkurang seperlunya. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lain tidak secara khusus dikutip di sini tetapi akan lebih bijaksana untuk menganggap bahwa mereka akan berinteraksi dengan asam tienilic sama. Asam Tienilic telah ditarik di banyak negara karena hepatotoksisitas nya.

Antikoagulan + DofetilideDofetilide tidak muncul untuk berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenWaktu protrombin respon dengan dosis 40 mg-tunggal warfarin ditemukan menjadi berubah ketika diberikan pada hari ke 5 dari kursus 8-hari dofetilide 750 mikrogram dua kali sehari pada 14 subyek sehat. 1 Tidak ada monitoring tambahan akan muncul menjadi diperlukan pada penggunaan bersamaan.

Antikoagulan + Dong quai (Angelica sinensis)Dua laporan kasus menggambarkan peningkatan yang sangat ditandai dalam efek antikoagulan dari warfarin ketika dong quai telah ditambahkan.Antikoagulan + DofetilideDofetilide tidak muncul untuk berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenWaktu protrombin respon dengan dosis 40 mg-tunggal warfarin ditemukan menjadi berubah ketika diberikan pada hari ke 5 dari kursus 8-hari dofetilide 750 mikrogram dua kali sehari pada 14 subyek sehat. Tidak ada monitoring tambahan akan muncul menjadi diperlukan pada penggunaan bersamaan.

Antikoagulan + EritromisinSebuah peningkatan tajam dalam efek warfarin dengan perdarahan telah terlihat di sejumlah kecil pasien ketika diobati dengan eritromisin bersamaan, tetapi kebanyakan pasien tidak mungkin untuk mengembangkan interaksi yang penting secara klinis. Interaksi ini juga telah terlihat pada dua pasien acenocoumarol (nicoumalone).

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone)Perdarahan terjadi pada pasien pada acenocoumarol ketika diobati dengan eritromisin. 1 Pasien lain pada acenocoumarol menunjukkan kenaikan INR 3-4,5 sampai 15 dalam waktu seminggu dari mulai mengambil 1,5 mg etilsuksinat eritromisin tetapi tidak ada perdarahan terlihat.

(B) WarfarinSeorang wanita tua pada warfarin, digoksin, hidroklorotiazid dan kinidina dikembangkan hematuria dan memar dalam waktu seminggu dari mulai mengambil 2 stearat eritromisin g setiap hari. Waktu prothrombin nya meningkat menjadi 64 s. 3 Setidaknya 8 kasus lain perdarahan dan / atau hypoprothrombinaemia telah dijelaskan pada pasien warfarin bila diberikan eritromisin (sebagai etilsuksinat, stearat, estolate, lactobionate atau dasar).

Sebuah studi di 12 subjek normal menemukan bahwa pembersihan dosis tunggal warfarin berkurang dengan rata-rata 14% (kisaran nol sampai hampir sepertiga) setelah mengambil 1 g eritromisin setiap hari selama 8 hari. 12 Eritromisin menyebabkan hanya sedikit peningkatan dalam efek warfarin dalam studi lain pada 8 pasien. 13,14 Sebuah studi dosis tunggal dengan warfarin pada 15 subjek normal menemukan bahwa pengobatan 5 hari dengan 1 g eritromisin sehari meningkatkan AUC (S)-warfarin sebesar 11,2% dan (R)-warfarin sebesar 11,9%. INR meningkat sebesar 10,2%.

MekanismeHal ini diyakini bahwa eritromisin dapat merangsang enzim hati untuk menghasilkan metabolit yang mengikat sitokrom P450 untuk membentuk kompleks aktif, hasil adalah bahwa metabolisme warfarin berkurang dan efeknya demikian meningkat. 12 Tapi mengapa itu hanya terjadi ke sebagian besar dalam beberapa individu tidak jelas.

Pentingnya dan manajemenInteraksi mapan dan tak terduga. Kurangnya laporan tentang masalah menunjukkan bahwa relevansi klinis pada kebanyakan pasien sangat terbatas tapi pada beberapa pasien efek yang tampaknya cukup. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari tetapi akan lebih bijaksana awalnya untuk memonitor efek erat, terutama pada mereka yang antikoagulan warfarin dan lainnya jelas perlahan dan yang karena itu hanya membutuhkan dosis rendah. Orang tua khususnya tampaknya akan jatuh ke dalam kategori risiko tinggi. Laporan dari interaksi antara eritromisin dan antikoagulan selain warfarin dan acenocoumarol tampaknya kurang, namun tindakan yang sama akan tampak dianjurkan dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + EthchlorvynolEfek antikoagulan dari warfarin dicoumarol dan dikurangi dengan penggunaan bersamaan ethchlorvynol.

Bukti klinisEnam pasien dicoumarol menunjukkan kenaikan indeks Cepat mereka 38-55% saat mengambil 1 g ethchlorvynol setiap hari selama periode 18-hari. Pasien lain di dicoumarol menjadi over-antikoagulasi dan dikembangkan hematuria pada dua kesempatan ketika ethchlorvynol tersebut ditarik, sekali selama 6 hari dan lainnya selama 4 hari. 1 Penurunan ditandai efek antikoagulan dari warfarin terjadi pada pasien lain ketika diberikan ethchlorvynol.

MekanismePasti. Gagasan bahwa ethchlorvynol meningkatkan metabolisme antikoagulan oleh hati tidak dikonfirmasi oleh studi di anjing dan tikus.

Pentingnya dan manajemenInformasi ini sangat jarang dan terbatas dicoumarol dan warfarin, namun interaksi tampaknya akan didirikan. Jadilah waspada untuk antikoagulan lain untuk berperilaku sama. Mengantisipasi kebutuhan untuk mengubah dosis antikoagulan jika ethchlorvynol dimulai atau dihentikan. Sebuah pengganti non-berinteraksi alternatif untuk ethchlorvynol dapat ditemukan di antara benzodiazepin.

Antikoagulan + EtodolacEtodolac tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDelapan belas orang normal diberi warfarin (20 mg pada hari 1, 10 mg pada hari 2 dan 3) atau etodolac (200 mg 12-jam) atau kedua obat bersama-sama dalam sebuah studi crossover tiga periode, setiap periode berlangsung 2,5 hari. Meskipun tingkat median serum puncak warfarin turun sebesar 19% dan total clearance median turun 13% saat mengambil kedua obat, respon waktu protrombin tetap tidak berubah. 1 Penelitian lain di 16 mata pelajaran normal diberikan warfarin (20 mg pada hari 1, 10 mg pada hari 2 dan 3) dengan dan tanpa 200 mg etodolac (200 mg 12-jam) menemukan beberapa perubahan kecil dalam farmakokinetik warfarin tetapi efeknya tidak berubah.

Ada karena tampaknya tidak ada alasan untuk menghindari penggunaan bersamaan meskipun akan lebih bijaksana untuk memantau respon, pertama karena semua NSAID memiliki beberapa efek pada aktivitas platelet, dan kedua karena pengalaman klinis dengan etodolac masih cukup terbatas. Tampaknya ada apa-apa mendokumentasikan sekitar antikoagulan lain

Antikoagulan + EzetimibeTidak ada interaksi yang bermakna secara klinis tampaknya terjadi antara ezetimibe dan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDalam sebuah studi crossover dua arah 12 subyek sehat diberi ezetimibe 10 mg atau plasebo setiap hari selama 11 hari, dengan dosis 25 mg-tunggal warfarin pada hari 7. Farmakokinetik dan farmakodinamik (waktu protrombin) warfarin tidak signifikan diubah oleh ezetimibe. Selain itu, farmakokinetik ezetimibe serupa dengan yang sebelumnya terlihat dengan obat saja. Tidak ada tindakan pencegahan tambahan sehingga tampaknya perlu pada penggunaan bersamaan.

Antikoagulan + FelbamateSebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan peningkatan yang ditandai dalam efek warfarin pada seorang pria dikaitkan dengan penambahan felbamate.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria dari 62 dengan gangguan kejang dan warfarin memiliki pengobatan antiepilepsi dengan carbamazepine, fenobarbital natrium (phenobarbitone) dan valproate dihentikan dan diganti dengan 2,4 g felbamate setiap hari dan kemudian 3,2 g sehari. Dalam waktu 14 hari INR nya telah bangkit dari kisaran normal 2,5-3,5 menjadi 7,8. Setelah berhenti dan kemudian restart warfarin yang INR nya naik lagi dalam waktu sekitar 14 hari menjadi 18,2. Dia akhirnya restabilised pada sekitar setengah dosis warfarin mantan. Para penulis laporan itu menunjukkan bahwa penarikan karbamazepin dan fenobarbital adalah alasan mungkin untuk reaksi (keduanya induser enzim yang diperkirakan akan mengurangi efek warfarin) karena tidak ada peningkatan dosis warfarin telah dibutuhkan ketika mereka mulai . Kecurigaan karena jatuh pada felbamate, tetapi jelas sulit untuk memastikan bahwa penarikan antikonvulsan tidak memiliki beberapa bagian untuk bermain. Hanya

mengapa felbamate harus berinteraksi seperti ini tidak diketahui, tetapi disarankan bahwa itu menghambat metabolisme warfarin tersebut. 1 Surat mengomentari laporan ini nikmat gagasan bahwa apa yang terjadi sebenarnya karena penarikan dari karbamazepin dan fenobarbital.

Pentingnya umum dari interaksi ini (jika seperti itu) tidak pasti, tapi sekarang akan tampak bijaksana untuk memantau INR jika felbamate dimulai atau berhenti di setiap pasien, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk mengurangi dosis warfarin. Studi lebih lanjut diperlukan

Antikoagulan + Fenyramidol (Phenyramidol)Efek antikoagulan warfarin, dicoumarol dan phenindione yang meningkat fenyramidol (phenyramidol). Pendarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang tepat.

Bukti klinisDua pasien pada warfarin menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam waktu prothrombin mereka ketika diberi 1,2-1,6 g fenyramidol (phenyramidol) setiap hari. Salah satunya berdarah. Studi lebih lanjut pada 8 pasien lain mengambil warfarin, dicoumarol, atau phenindione menunjukkan bahwa peningkatan yang ditandai dalam waktu prothrombin mereka terjadi dalam waktu 3 sampai 7 hari dari mulai mengambil 0,8-1,6 g fenyramidol setiap hari. Tidak ada perubahan yang nyata terjadi pada pasien pada phenprocoumon, tapi dia hanya mengambil fenyramidol selama tiga hari.

MekanismeStudi pada manusia, tikus dan kelinci menunjukkan bahwa fenyramidol menghambat metabolisme antikoagulan sehingga mereka dibersihkan dari tubuh lebih lambat dan efek mereka sehingga meningkat dan berkepanjangan.

Pentingnya dan manajemenInteraksi didirikan meskipun dokumentasi sangat terbatas. Memantau prothrombin kali dan mengurangi dosis antikoagulan yang diperlukan untuk menghindari perdarahan. Antikoagulan selain yang disebutkan dapat diharapkan untuk berperilaku sama. Kegagalan untuk menunjukkan interaksi dengan phenprocoumon mungkin karena fenyramidol (phenyramidol) diberikan untuk waktu yang singkat.

Antikoagulan + FeprazoneEfek antikoagulan warfarin yang meningkat feprazone yang dapat menyebabkan perdarahan.

Bukti klinisLima pasien pada pengobatan warfarin jangka panjang menunjukkan waktu prothrombin meningkat rata-rata 29-38 s setelah perawatan 5 hari dengan 300 mg feprazone sehari, meskipun penurunan 40% dalam dosis warfarin (dari 5 hingga 3 mg sehari). Empat hari setelah penarikan feprazone tersebut, kali prothrombin mereka hampir kembali ke tingkat pretreatment.

MekanismeDiketahui. Feprazone sangat terikat dengan protein plasma sehingga beberapa perpindahan dari

situs pengikatan protein plasma dapat terjadi, tetapi ini saja hampir pasti tidak menjelaskan interaksi ini.

Pentingnya dan manajemenMeskipun informasi terbatas pada studi yang dikutip, interaksi akan muncul yang akan didirikan. Penggunaan bersamaan harus dihindari untuk mencegah perdarahan. Jika itu tidak mungkin, respon antikoagulan harus dimonitor dan pengurangan yang cocok dibuat untuk dosis warfarin. Antikoagulan lain mungkin diharapkan untuk berperilaku sama

Antikoagulan + FibratePara fibrate meningkatkan efek antikoagulan oral. Hal ini telah dilaporkan dengan bezafibrate dan acenocoumarol (nicoumalone), phenprocoumon atau warfarin, dengan ciprofibrate dan warfarin, dengan clofibrate dan dicoumarol, phenindione atau warfarin, dengan fenofibrate dan acenocoumarol atau warfarin, dan dengan gemfibrozil dan warfarin. Pendarahan kemungkinan jika dosis antikoagulan tidak berkurang tepat (antara sekitar sepertiga sampai setengah). Ada korban jiwa.

Bukti klinis(A) BezafibrateSebuah studi pada 15 pasien dengan hiperlipidemia pada phenprocoumon menemukan bahwa itu perlu untuk mengurangi dosis antikoagulan sebesar 20% bila diberikan 450 mg bezafibrate setiap hari, dan sebesar 33% bila diberikan 600 mg. 1 Dalam studi lain dalam 22 pasien yang memakai 400 mg sehari bezafibrate dosis acenocoumarol (nicoumalone) harus dikurangi sebesar 20% untuk mempertahankan INR konstan. 2 hypoprothrombinaemia parah dan pendarahan gastrointestinal terjadi pada pasien (dengan Hipoalbuminemia karena sindrom nefrotik dan gagal ginjal kronis) pada saat acenocoumarol bezafibrate ditambahkan tanpa penyesuaian sesuai dosis antikoagulan. 3 Seorang wanita menunjukkan respons meningkat menjadi warfarin saat mengambil bezafibrate, dan seorang pria menunjukkan respon berkurang menjadi warfarin ketika ia berhenti mengambil bezafibrate.

(B) CiprofibrateSebuah plasebo-terkontrol dua arah acak crossover studi dari 12 pria muda yang sehat menemukan bahwa efek antikoagulan dari dosis 25 mg-tunggal rasemat warfarin meningkat 50% ketika diambil pada hari ke 21 dari kursus 26-hari 100 mg sehari ciprofibrate . Ciprofibrate menyebabkan penurunan 28% dalam pembersihan intrinsik jelas (S)-warfarin, yang merupakan enantiomer lebih aktif.

(C) clofibrateSebuah studi di tiga rumah sakit dari 42 pasien yang memakai baik phenindione atau warfarin menunjukkan bahwa ketika diberikan tambahan clofibrate itu perlu untuk mengurangi dosis antikoagulan. Sepuluh dari 15 di Belfast diperlukan pengurangan 25% dan 5 dari mereka berdarah. Semua 9 di Edinburgh diperlukan pengurangan 33%, dan 14 dari 18 di Johannesburg juga diperlukan pengurangan.

Interaksi ini telah dikonfirmasi dalam studi lain pada sejumlah besar pasien antikoagulan dengan warfarin, 7-12 phenindione 13-15 atau dicoumarol. 16 Perdarahan telah dijelaskan sering, dan kematian akibat perdarahan telah terjadi setidaknya dalam dua kasus.

(D) fenofibratDua pasien acenocoumarol (nicoumalone) diperlukan penurunan 30% dalam dosis mereka untuk mempertahankan waktu protrombin yang sama ketika diberi 200 mg fenofibrate di pagi hari dan 100 mg di malam hari.

Seorang pasien pada warfarin menunjukkan kenaikan INR nya dari berbagai dari 2,0 menjadi 2,5-8,5 dalam waktu seminggu dari mulai 200 mg fenofibrate hari. INR Nya kemudian restabilised ketika dosis warfarin berkurang sebesar 27%. Pasien lain pada warfarin sama menunjukkan kenaikan INR ditandai (dari berbagai 2,8-3,5 menjadi 5,6) dalam waktu 10 hari dari mulai fenofibrate (dosis tidak disebutkan). 18 Enam pasien yang memakai antikoagulan kumarin (tidak secara khusus bernama) diperlukan pengurangan dosis rata-rata 12% (kisaran 0 hingga 21%) ketika diobati dengan fenofibrate. 19 Namun lain pasien pada warfarin menunjukkan kenaikan INR 18 dan berdarah ketika gemfibrozil digantikan oleh fenofibrate. 20 Dalam studi lain ditemukan bahwa fenofibrate meningkatkan efek antikoagulan tidak disebutkan namanya di 4 pasien dengan jumlah yang sama seperti yang terlihat dengan clofibrate (yaitu sekitar sepertiga 21). Seorang pasien yang tidak disebutkan namanya pada antikoagulan dikembangkan hematuria ketika diobati dengan fenofibrate.

(E) GemfibrozilSebuah laporan singkat menjelaskan perdarahan ("... siklus menstruasi berkepanjangan dan banyak penggumpalan darah ...") dan jauh lebih tinggi prothrombin kali (nilai tidak diberikan) pada seorang wanita pada warfarin dalam waktu dua minggu setelah memulai untuk mengambil 1.200 mg per hari gemfibrozil. Mengurangi separuh dosis warfarin memecahkan masalah. 23 Seorang pasien stabil pada warfarin mengembangkan hypoprothrombinaemia parah dan pendarahan 4 minggu setelah memulai gemfibrozil. 24 Gemfibrozil menyebabkan perubahan haemostatic sangat mirip dengan yang terlihat dengan clofibrate.

MekanismePasti. Clofibrate dapat menggantikan warfarin dari situs plasma protein mengikat, 26-28 tetapi ini tidak cukup menjelaskan interaksi. Saran lain adalah bahwa fibrate meningkatkan afinitas antikoagulan untuk situs reseptor atau mungkin mengubah metabolisme.

Pentingnya dan manajemenInteraksi clofibrate dengan dicoumarol, phenindione dan warfarin ditetapkan, secara klinis penting dan berpotensi serius. Pendarahan parah (fatal dalam beberapa kasus) telah terlihat. Kejadian interaksi dilaporkan menjadi antara 20 dan 100%, 1,7 tetapi akan lebih bijaksana untuk menganggap bahwa semua pasien akan terpengaruh. Dosis antikoagulan harus dikurangi awalnya oleh antara sepertiga sampai setengah untuk menghindari risiko perdarahan, dan disesuaikan secara tepat setelahnya. Informasi tentang antikoagulan oral lainnya yang kurang tetapi akan lebih bijaksana untuk menganggap bahwa mereka akan berinteraksi dengan clofibrate dengan cara yang sama.

Sedikit yang diketahui tentang kurang fenofibrate dan bahkan tentang bezafibrate, ciprofibrate dan gemfibrozil (laporan dikutip di sini adalah semua saya telah dapat menemukan) tetapi akan lebih bijaksana untuk mengikuti tindakan yang sama disarankan untuk ciprofibrate jika salah satu dari mereka digunakan dengan lisan antikoagulan. Studi lebih lanjut diperlukan

Antikoagulan + Floctafenine atau GlafenineEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone) dan phenprocoumon yang meningkat sebesar floctafenine. Efek antikoagulan dari phenprocoumon yang meningkat glafenine tetapi tidak ada interaksi terjadi dengan acenocoumarol, biscoumacetate etil atau 'indanedione'.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen(A) FloctafenineSebuah studi double-blind 1 pada 10 pasien acenocoumarol (nicoumalone) atau phenprocoumon menunjukkan bahwa pengobatan bersamaan dengan 800 mg sehari berkepanjangan floctafenine kali mereka thrombotest rata-rata sekitar satu-ketiga. Dosis antikoagulan dari beberapa pasien berkurang. Alasan yang tidak dipahami. Efek dari penggunaan bersamaan harus dipantau dan dosis antikoagulan berkurang seperlunya. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tapi tindakan yang sama sepertinya akan tepat.

(B) GlafenineSebuah studi double blind pada 20 pasien stabil pada phenprocoumon menunjukkan bahwa peningkatan yang signifikan dalam waktu thrombotest terjadi dalam waktu seminggu dari mulai untuk mengambil 600 mg glafenine hari. 2 Laporan lain menyatakan bahwa lima dari tujuh pasien diperlukan pengurangan dosis antikoagulan saat mengambil glafenine. 3 Alasan tidak dipahami. Memonitor efek dari penggunaan bersamaan dan mengurangi dosis antikoagulan tepat. Sepuluh subyek pada acenocoumarol (nicoumalone), biscoumacetate etil atau 'indanedione' tidak menunjukkan perubahan dalam respon antikoagulan mereka ketika diberikan 800 mg glafenine sehari selama 4 minggu.

Antikoagulan + FlukonazolEfek antikoagulan warfarin yang meningkat sebesar flukonazol. Perdarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang tepat. Acenocoumarol (nicoumalone) tampaknya juga berinteraksi.

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone)Seorang pasien di acenocoumarol mengalami perdarahan intrakranial (waktu protrombin 170 s) 5 hari setelah memulai untuk mengambil 200 mg flukonazol harian.

(B) WarfarinTujuh pasien pada warfarin menunjukkan peningkatan berikut di masa protrombin ketika 100 mg flukonazol ditambahkan: 15,8 s pada hari 1, 18,9 s pada hari ke 5, dan 21,9 s pada hari 8. Flukonazol itu dihentikan lebih awal pada 3 dari pasien karena kali prothrombin tinggi, tetapi tidak melebihi peningkatan dari 9,7 s dan perdarahan tidak terjadi.

Sebuah studi crossover di 13 mata pelajaran yang diberikan 200 mg flukonazol sehari selama 7 hari

dan kemudian dosis 15 mg-tunggal warfarin menemukan bahwa perubahan dalam kurva waktu protrombin lebih dari 168 jam meningkat sekitar 10% dalam 10 subyek, dengan sekitar 13% di 2 mata pelajaran, dan dua kali lipat dalam satu lainnya. Subyek terakhir diberi vitamin K. 3 400 mg flukonazol sehari selama seminggu meningkatkan waktu AUC protrombin setelah dosis tunggal warfarin pseudoracemic dalam 6 mata pelajaran sebesar 44%. 4 kali protrombin Peningkatan dan INR telah dilaporkan dalam sejumlah pasien lain dan mata pelajaran pada warfarin ketika diobati dengan flukonazol. 5-12 Empat pasien berdarah.

MekanismeDalam penelitian in vitro menggunakan mikrosom hati manusia jelas menunjukkan flukonazol yang menghambat isoenzim sitokrom P450 CYP2C9, CYP3A4 dan mungkin orang lain. 14 Dalam vivo ini hasil dalam akumulasi warfarin dan peningkatan efeknya, mungkin menyebabkan perdarahan. 12 antikoagulan lain mungkin terpengaruh dengan cara yang sama.

Pentingnya dan manajemenMapan dan interaksi klinis penting. Jika flukonazol ditambahkan ke pengobatan dengan warfarin atau acenocoumarol (nicoumalone), waktu prothrombin harus sangat baik dimonitor dan dosis antikoagulan berkurang seperlunya. Atas dasar studi kinetik telah meramalkan bahwa pengurangan sekitar 20% dalam dosis warfarin mungkin diperlukan bila menggunakan 50 mg flukonazol harian, mulai sekitar pengurangan 70% bila menggunakan 600 mg flukonazol harian. 15 Namun ingat bahwa variasi individu antara pasien dapat dipertimbangkan. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lain, tetapi akan lebih bijaksana untuk mengikuti tindakan yang sama dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + FluoxetineBiasanya fluoxetine tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin tetapi efek sangat jarang dan tak terduga meningkat (INR mengangkat, memar, perdarahan) telah dilaporkan.

Bukti klinis(A) Bukti tidak ada interaksiFluoxetine diberikan sebagai dosis tunggal atau dalam dosis ganda selama 8 hari tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika atau efek antikoagulan dari warfarin 20 mg. 1 Waktu paruh warfarin tidak berubah secara signifikan dalam 3 mata pelajaran normal dengan baik dosis tunggal 30-mg fluoxetine diberikan 3 jam sebelum warfarin, atau sebesar 30 mg fluoxetine setiap hari selama seminggu. 2 Enam pasien antikoagulan dengan warfarin tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam waktu prothrombin mereka saat mengambil 20 mg fluoxetine setiap hari selama 21 hari.

(B) Bukti interaksiThe INR manusia pada warfarin, amiodaron, furosemid (frusemid), digoxin, ciprofloxacin dan levothyroxine meningkat tajam dari berbagai 1,8-2,3 menjadi 14,9 dalam waktu 5 hari sejak tanggal 20 mg fluoxetine setiap hari. The INR lain pria dengan karsinoma metastasis pada warfarin, deksametason, bisacodyl dan laktulosa bangkit dari berbagai 2,5-3,5 menjadi 15,5 dalam waktu 2 minggu dari mulai 20 mg fluoxetine setiap hari. Dia menunjukkan hematuria mikroskopik tetapi tidak ada pendarahan. Namun laki-laki lain di warfarin mengembangkan hematoma perut besar spontan ketika diberikan fluoxetine. 4 The INR 2 dari pasien lain di warfarin meningkat ketika diberikan

fluoxetine, dan jatuh lagi ketika itu ditarik. 5 Seorang pria tua di warfarin mengembangkan INR tinggi dan meninggal karena perdarahan otak ketika diberi diazepam dan fluoxetine. 6 Sebuah laporan yang sangat singkat menggambarkan efek warfarin meningkat dan perdarahan usus kecil dalam satu pasien pada fluoxetine. Penggunaan bersamaan asam mefenamat mungkin menjadi faktor penyumbang. 7,8 Pasien lain pada fluoxetine dikembangkan memar parah ketika diberi warfarin. 9 The CSM di Inggris juga dikatakan memiliki 4 kasus serupa lainnya pada catatan. 5 Studi lain retrospektif catatan pasien mengidentifikasi 8 pasien pada warfarin semuanya menunjukkan perpanjangan prothrombin kali (sejauh tidak lain) yang dikaitkan dengan penggunaan bersamaan fluoxetine.

MekanismeTidak dipahami. Salah satu saran adalah bahwa fluoxetine menghambat metabolisme warfarin oleh hati, sehingga menyebabkan efek untuk ditingkatkan. 4 Hal ini juga diketahui bahwa dosis besar fluoxetine tanpa adanya antikoagulan kadang-kadang dapat menyebabkan memar dan berdarah episode. 11,12 Apa yang tidak jelas hanya mengapa hal ini interaksi jelas hanya mempengaruhi individu sangat sedikit.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan dikutip. Gambaran keseluruhan tampaknya yang biasanya ada interaksi klinis yang relevan terjadi, tapi kadang-kadang tak terduga dan beberapa individu mengembangkan INR mengangkat dan mungkin berdarah. Mengingat penggunaan sekarang sangat luas dari kedua obat tersebut episode tampaknya akan menjadi langka. Penggunaan bersamaan warfarin dan fluoxetine tidak perlu dihindari tapi hasilnya harus dipantau sehingga setiap kasus yang jarang terjadi dapat diidentifikasi dan ditangani dengan sesuai. Informasi tentang antikoagulan lain tampaknya kurang

Antikoagulan + flupirtineFlupirtine tidak berinteraksi dengan phenprocoumon.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen12 subyek normal tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam kadar serum phenprocoumon saat mengambil 1,5 mg setiap hari ketika tambahan diberikan 100 mg flupirtine tiga kali sehari selama 14 hari. Waktu protrombin juga tidak berubah secara signifikan. Ada 1 karena tampaknya tidak ada alasan untuk mengambil tindakan pencegahan khusus jika obat ini diberikan secara bersamaan. Informasi tentang antikoagulan oral lainnya tampaknya kurang

Antikoagulan + flutamideFlutamide dapat meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin.

Bukti klinisLima pasien dengan kanker prostat pada warfarin menunjukkan peningkatan prothrombin kali mereka ketika diberikan flutamide. Sebagai contoh, satu pasien diperlukan pengurangan dosis warfarin nya 35-22,5 mg mingguan selama 2 bulan. Lain menunjukkan kenaikan waktu protrombin 15-37 s dalam waktu 4 hari dari mulai 750 flutamide mg per hari.

MekanismeTidak dipahami. Flutamide kadang-kadang menyebabkan disfungsi hati.

Pentingnya dan manajemenInformasi ini sangat terbatas, tetapi interaksi tampaknya akan dibentuk. Memantau kali protrombin jika flutamide diberikan kepada pasien pada warfarin, mengurangi dosis bila diperlukan. Sepertinya tidak ada yang harus diketahui tentang efek pada antikoagulan lain tapi tampaknya bijaksana untuk mengikuti tindakan yang sama

Antikoagulan + Makanan & MinumanTingkat penyerapan dicoumarol dapat ditingkatkan oleh makanan. Jus Grapefruit dilaporkan tidak mempengaruhi acenocoumarol (nicoumalone) tapi mungkin dapat menyebabkan kenaikan INR sederhana di beberapa individu pada warfarin. Dua laporan menggambarkan antagonisme dari efek warfarin oleh es krim, dan laporan lain atribut peningkatan waktu protrombin dengan penggunaan aspartam. Alpukat, protein kedelai dan minyak kedelai dan lipid intravena lainnya juga dapat mengurangi efek warfarin. Lihat juga 'Antikoagulan + Alkohol', 'Antikoagulan + Natto', dan 'Antikoagulan + Vitamin K'.

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone), Warfarin + Grapefruit juiceTidak ada interaksi klinis penting terdeteksi ketika 12 orang normal diberi dosis 10 mg-tunggal oral acenocoumarol dan 150 ml jus jeruk. 1,2 lain dua arah crossover studi pada 24 pasien menemukan bahwa saat mengambil 250 ml jus jeruk selama 4 minggu frekuensi penyesuaian dosis warfarin yang dibutuhkan oleh kelompok secara keseluruhan adalah sama seperti ketika mengambil plasebo (jus jeruk), tapi 4 orang menunjukkan penurunan 12 sampai 25% secara klinis signifikan, progresif dan berkelanjutan dalam rasio warfarin / INR.

(B) Dicoumarol + MakananSebuah studi dengan 10 subjek normal menunjukkan bahwa konsentrasi serum puncak dicoumarol, setelah dosis 250 mg tunggal, meningkat rata-rata sebesar 85% ketika diambil dengan makanan. Dua subyek menunjukkan peningkatan dari 242 dan 206%.

(C) Warfarin + aspartam, alpukat, es krim, kedelaiSebuah laporan menyatakan sangat singkat bahwa pasien pada warfarin menunjukkan waktu prothrombin mengangkat, mungkin karena penggunaan aspartam. 5 Dua perempuan warfarin menunjukkan penurunan dalam INR mereka (2,5-1,6 dan 2,7-1,6 masing-masing) ketika mereka mulai makan alpukat 100 g atau lebih setiap hari. INR mereka naik lagi ketika alpukat dihentikan.

Seorang wanita mengambil warfarin 22,5 mg dalam dosis harian tunggal gagal menunjukkan perpanjangan diharapkan kali prothrombin nya. Itu kemudian menemukan bahwa dia mengambil warfarin di malam hari dan dia selalu makan es krim sebelum tidur. Ketika

warfarin itu diambil di pagi hari, waktu prothrombin meningkat. 7 warfarin lain pasien persyaratan hampir dua kali lipat ketika ia mulai makan dalam jumlah yang sangat besar es krim (1 liter setiap malam) tetapi tidak saat mengambil jumlah normal. Dia mengambil warfarin pukul 6 sore dan es krim di sekitar 10.

Sebuah studi pada 10 pasien dengan hiperkolesterolemia menemukan bahwa pengobatan dua minggu dengan diet kedelai protein penurun kolesterol menyebabkan pengurangan ditandai (peningkatan waktu Cepat dari 114%) dalam efek antikoagulan dari warfarin. Resistensi 9 'Warfarin' 'terlihat pada dua pasien lainnya, satu ketika diberi infus intravena konstan emulsi minyak kedelai (Intralipid), 10 dan lainnya ketika diberi persiapan infus emulsi propofol yang mengandung minyak kedelai 10%, dan kemudian ketika diberikan 20% Liposyn II.

MekanismeTidak dipahami. Satu saran untuk reaksi dicoumarol / makanan 4 adalah bahwa retensi berkepanjangan dicoumarol dengan makanan di bagian atas dari usus, terkait dengan pembubaran tablet meningkat, mungkin telah bertanggung jawab untuk penyerapan meningkat. Protein kedelai mungkin meningkatkan aktivitas vitamin K pada reseptor hatinya, sehingga mengurangi efek warfarin. Alpukat mengandung terlalu sedikit vitamin K (8 micrograms/100 g) untuk itu untuk mempengaruhi warfarin dengan inhibisi kompetitif. 4 pasien yang menunjukkan beberapa bukti dari jus jeruk / warfarin mungkin mungkin memiliki peningkatan kerentanan terhadap efek penghambatan jus jeruk pada aktivitas sitokrom P450 CYP3A4 isoenzyme dalam usus.

Pentingnya dan manajemenTak satu pun dari interaksi ini sangat baik didokumentasikan tetapi mereka jelas menunjukkan bahwa beberapa makanan dan minuman, dan persiapan lipid terutama intravena, dapat mempengaruhi respon terhadap antikoagulan oral dan dapat menjelaskan fluktuasi yang tidak jelas penyebabnya atau perubahan dalam respon antikoagulan yang beberapa pasien menunjukkan . Tidak ada bukti yang cukup untuk menunjukkan bahwa salah satu, minuman atau makanan olahan harus dihindari kecuali masalah serius berkembang.

Antikoagulan + JaheMeskipun beberapa klaim bahwa jahe dapat berinteraksi dengan warfarin, ada tampaknya tidak ada bukti klinis untuk mendukung ide ini.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenJahe (Zingiber officinale) kadang-kadang terdaftar sebagai ramuan yang berinteraksi dengan warfarin, 1,2 tetapi ada tampaknya tidak akan ada laporan klinis seperti interaksi. Tidak ada laporan juga ditemukan oleh dua penulis yang melakukan pencarian literatur yang komprehensif menggunakan MEDLINE dan berbagai macam layanan abstracting (Informasi bibliografi Internasional tentang Suplemen Diet, Abstracts International Pharmaceutical, Reaksi, Obat Alami database komprehensif, Jerman Komisi E Monographs, The Ulasan Natural Products, Obat Fakta Interaksi, AltMedDex, Obat Terapi Sistem Penyaringan).

Ada laporan kasus menunjukkan bahwa jahe dapat menghambat agregasi platelet, tetapi penelitian lain gagal untuk mengkonfirmasi efek ini, dan bukti sampai saat ini menunjukkan bahwa tidak ada substansi nyata untuk gagasan bahwa interaksi warfarin / jahe dapat terjadi.

Antikoagulan + GinsengSebuah laporan terisolasi menggambarkan seorang pria warfarin yang INR dibelah dua dalam waktu 2 minggu dari mulai mengambil ginseng. Tampaknya ada ada laporan lain dari interaksi antikoagulan / ginseng oral.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria di pengobatan jangka panjang warfarin karena katup jantung prosthesis (dia juga mengambil diltiazem, trinitrate gliseril dan salsalate) menunjukkan penurunan INR nya 3,1-1,5 dalam waktu 2 minggu dari mulai untuk mengambil kapsul ginseng (Ginsana) tiga kali sehari-hari. Persiapan ini mengandung 100 mg ginseng terkonsentrasi standar di setiap kapsul. Dalam waktu 2 minggu untuk menghentikan ginseng INR nya meningkat lagi menjadi 3,3. 1 Selain ginseng tidak ada penyebab yang dapat diidentifikasi lain untuk reaksi ini, mekanisme yang tidak jelas. Sebuah studi pada tikus kemudian gagal menemukan bukti interaksi warfarin / ginseng.

Hal ini tampaknya menjadi laporan pertama dan satu-satunya dari interaksi warfarin / ginseng. Mengingat penggunaan sekarang tersebar luas dari ginseng, tidak adanya laporan interaksi menunjukkan bahwa penggunaan bersamaan biasanya tanpa masalah, namun ada beberapa laporan dari perdarahan spontan pada pasien menggunakan persiapan ginseng dalam ketiadaan antikoagulan. 3,4 Ginseng telah ditemukan mengandung komponen antiplatelet yang mungkin menjelaskan mengapa kadang-kadang terjadi perdarahan.

Antikoagulan + GlukagonEfek antikoagulan warfarin yang cepat dan nyata meningkat glukagon dalam dosis besar (50 mg atau lebih selama 2 hari) dan perdarahan dapat terjadi jika dosis warfarin tidak berkurang tepat.Antikoagulan + GlukagonEfek antikoagulan warfarin yang cepat dan nyata meningkat glukagon dalam dosis besar (50 mg atau lebih selama 2 hari) dan perdarahan dapat terjadi jika dosis warfarin tidak berkurang tepat.

Bukti klinisDelapan dari 9 pasien pada warfarin menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam efek antikoagulan (prothrombin kali dari 30 sampai 50 s atau lebih) ketika diberi 50 mg glukagon selama 2 hari. Tiga dari mereka berdarah. Sebelas pasien lain yang diberikan total 30 mg glukagon selama 1 sampai 2 hari gagal untuk menunjukkan interaksi ini.

MekanismeDiketahui. Perubahan dalam produksi faktor pembekuan darah dan peningkatan afinitas warfarin untuk situs kerjanya telah diusulkan. 1 Sebuah studi pada marmut menggunakan acenocoumarol (nicoumalone) menyatakan bahwa perubahan dalam metabolisme warfarin atau penyerapan dari

usus tidak bertanggung jawab.

Pentingnya dan manajemenHal ini tampaknya merupakan interaksi mapan penting secara klinis, meskipun informasi langsung terbatas pada laporan dikutip. 1 penulis Its merekomendasikan bahwa jika 25 mg glukagon per hari atau lebih diberikan selama 2 hari atau lebih, dosis warfarin harus dikurangi untuk mengantisipasi dan prothrombin kali diawasi secara ketat. Dosis yang lebih kecil (total 30 mg) dilaporkan tidak berinteraksi. 1 Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tetapi akan lebih bijaksana untuk menganggap bahwa mereka akan berinteraksi sama.

Antikoagulan + glutethimideEfek antikoagulan warfarin dan biscoumacetate etil dapat dikurangi dengan penggunaan bersamaan glutethimide

Bukti klinis10 subyek pada warfarin dengan waktu protrombin dari 18 sampai 22 s menunjukkan penurunan rata-rata 4 kali dalam prothrombin mereka setelah mengambil 500 mg glutethimide sehari selama 4 minggu. 1,2 Penelitian lain telah menunjukkan bahwa 1 g glutethimide setiap hari selama 3 minggu mengurangi paruh warfarin oleh antara sepertiga sampai setengah. 3,4 Sebuah laporan dijelaskan menggambarkan peningkatan paradoks di masa protrombin dan perdarahan pada pasien pada warfarin setelah mengambil 3,5 g glutethimide selama 5 hari.

750 mg glutethimide sehari selama 10 hari mengurangi paruh biscoumacetate etil pada satu pasien sekitar satu-ketiga. 6,7 sedangkan di Sebaliknya, sebuah studi awal pada 25 pasien pada biscoumacetate etil tidak menemukan bukti dari sebuah interaksi.

MekanismeGlutethimide adalah enzim hati merangsang agen yang meningkatkan metabolisme dan clearance dari antikoagulan dari tubuh, sehingga mengurangi efek mereka. 1-4,6,7 Tidak ada penjelasan yang jelas untuk laporan 'tidak ada interaksi' 8 dan 5 suatu 'efek peningkatan' yang disebutkan di atas.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / glutethimide didirikan, sedangkan interaksi biscoumacetate / glutethimide etil tidak pasti. Informasi tentang kedua interaksi terbatas dan tampaknya ada apa-apa didokumentasikan mengenai antikoagulan lain, namun akan lebih bijaksana untuk memantau pengaruh penambahan glutethimide untuk pasien mengambil antikoagulan oral, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk meningkatkan dosis antikoagulan. Interaksi lain karena induksi enzim dapat mengambil beberapa minggu untuk berkembang sepenuhnya dan bertahan setelah penarikan, monitoring begitu baik dan penyesuaian dosis harus terus sampai stabilitas antikoagulan telah dicapai. Pengganti non-berinteraksi untuk glutethimide mungkin dapat ditemukan di antara benzodiazepin

Antikoagulan + GriseofulvinEfek antikoagulan warfarin dapat dikurangi dengan penggunaan bersamaan griseofulvin dalam

beberapa tapi tidak semua pasien.

Bukti klinisEfek antikoagulan warfarin yang nyata berkurang pada 3 dari 4 orang (2 dari mereka pasien) ketika mereka diberi 1 sampai 2 g griseofulvin sehari. Subyek keempat (sukarelawan) menunjukkan tidak ada interaksi, bahkan ketika dosis griseofulvin dinaikkan menjadi 4 g setiap hari selama 2 minggu.

Dalam studi lain 2 hanya 4 dari 10 pasien pada warfarin menunjukkan interaksi ini setelah mengambil 1 g griseofulvin setiap hari selama 2 minggu. 2 Penurunan rata-rata dalam waktu protrombin adalah 4,2 s. Sebuah laporan yang sangat singkat menggambarkan cacat koagulasi pada pasien pada warfarin dan griseofulvin. 3 Namun lain menggambarkan interaksi dalam diri manusia yang memakan 12 minggu untuk berkembang sepenuhnya. 4 Dia akhirnya membutuhkan peningkatan 41% dalam dosis harian nya warfarin.

MekanismeTidak dipahami. Ia telah mengemukakan bahwa griseofulvin bertindak sebagai induser enzim hati yang meningkatkan metabolisme warfarin, sehingga mengurangi dampaknya.

Pentingnya dan manajemenInteraksi didirikan tetapi tidak terdokumentasi dengan baik. Ini mempengaruhi beberapa tapi tidak semua pasien (3 dari 4, dan 4 dari 10). 1,2 Karena tidak dapat diprediksi, kali prothrombin dari semua pasien pada warfarin yang diberikan griseofulvin harus dipantau, dan warfarin dosis yang cocok meningkat dibuat seperlunya. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tetapi akan lebih bijaksana untuk menganggap bahwa mereka akan berinteraksi sama

Antikoagulan + H2-blockerEfek antikoagulan warfarin dapat ditingkatkan jika cimetidine diberikan secara bersamaan. Pendarahan parah telah terjadi pada beberapa pasien tetapi beberapa tidak menunjukkan interaksi sama sekali. Acenocoumarol (nicoumalone) dan phenindione tampaknya berinteraksi sama tapi tidak phenprocoumon. Famotidine, nizatidine, ranitidin dan roxatidine biasanya muncul untuk menjadi non-berinteraksi alternatif H2-blocker tapi perdarahan telah dilaporkan dalam beberapa kasus.

Bukti klinis(A) SimetidinSebuah laporan yang sangat singkat pada tahun 1978, diterbitkan sebagai surat oleh pembuat cimetidine, menyatakan bahwa pada saat itu mereka menyadari 17 kasus di seluruh dunia menunjukkan bahwa 1 simetidin g sehari dapat menyebabkan peningkatan waktu protrombin dari sekitar 20% pada mereka stabil pada warfarin .

Sejumlah penelitian dan laporan kasus telah menegaskan hal ini interaksi dengan warfarin. 2-9 Serum warfarin tingkat dilaporkan meningkat 25-80%, 8 dan prothrombin kali dapat ditingkatkan> 30 s. Pendarahan parah (hematuria, pendarahan internal, dll) dan waktu prothrombin sangat berkepanjangan telah terlihat di beberapa pasien. 2,4,6,7,9 Namun satu

studi menemukan bahwa hanya setengah dari kelompok 14 pasien benar-benar menunjukkan interaksi ini, 10 dan satu lagi pada 27 pasien menemukan bahwa meskipun AUC warfarin meningkat sebesar 21-39% dan clearance jatuh oleh 22-28%, kali prothrombin hanya meningkat sebesar 2-2,6 s. 11 Sebuah studi farmakokinetik pada 6 subyek normal menemukan bahwa simetidin tidak mempengaruhi (S)-warfarin, tetapi meningkatkan kadar serum (R)-warfarin, namun efek klinis keseluruhan sangat minim. 12 acenocoumarol (nicoumalone) dan phenindione muncul untuk berinteraksi seperti warfarin, 3,13 tetapi tidak phenprocoumon.

(B) FamotidinSebuah studi di 8 subyek mengambil dosis subterapeutik warfarin (rata-rata 4 mg sehari) menunjukkan bahwa pengobatan 7 hari dengan 40 famotidin mg tidak mempengaruhi waktu protrombin, waktu koagulasi thrombotest atau steady state kadar serum warfarin. 15 Tidak ada perubahan dalam waktu protrombin terlihat pada 3 pasien acenocoumarol (nicoumalone) atau fluindione bila diberikan famotidine. 16 Namun dalam laporan lain 2 pasien pada warfarin dikatakan telah berdarah dan telah kali prothrombin berkepanjangan disebabkan penggunaan bersamaan famotidin.

(C) NizatidineNizatidine tampaknya berperilaku seperti ranitidine dan biasanya tidak berinteraksi dengan warfarin, 18,19 namun kasus yang terisolasi perdarahan dan nyata kali prothrombin berkepanjangan telah terlihat.

(D) RanitidinePenggunaan bersamaan 400 mg ranitidine setiap hari selama 2 minggu tidak berpengaruh pada konsentrasi warfarin atau kali protrombin dalam lima mata pelajaran. 20 Dalam studi lain dengan 11 subyek ditemukan bahwa 300 mg ranitidine sehari selama 3 hari tidak berpengaruh pada farmakodinamika atau farmakokinetik dosis tunggal warfarin. 2 Sebaliknya, sebuah studi ketiga 21,22 pada 5 subyek melaporkan bahwa 300 mg ranitidine setiap hari selama seminggu mengurangi clearance dosis tunggal warfarin oleh hampir 30%, tetapi paruh tidak signifikan berubah dan prothrombin kali tidak diukur. Ranitidin 750 mg per hari diberikan kepada 2 mata pelajaran juga dilaporkan telah mengurangi clearance warfarin oleh lebih dari 50%. Sejumlah aspek dari penelitian terakhir ini terbuka untuk keraguan dan validitas hasil dipertanyakan. Namun ada laporan yang terisolasi di mana 600 mg ranitidine hari, tapi tidak 300 mg, tampaknya telah menjadi penyebab hypoprothrombinaemia dan perdarahan pada pasien pada warfarin.

(E) RoxatidineDua belas orang normal antikoagulan dengan warfarin tidak menunjukkan perubahan farmakokinetik dari warfarin atau rasio protrombin bila diberikan 150 mg roxatidine sehari selama empat hari.

MekanismeSimetidin dapat menghambat enzim hati terkait dengan metabolisme (fase satu hidroksilasi)

dan pembersihan warfarin sehingga efeknya berkepanjangan dan meningkat. 25 Hal ini juga tampaknya benar untuk acenocoumarol dan phenindione, tetapi tidak phenprocoumon yang dimetabolisme oleh enzim yang berbeda menggunakan jalur lain biokimia (fase dua glucuronidation). 14 Interaksi warfarin / cimetidine telah ditemukan untuk menjadi stereoselektif, yang mengatakan simetidin berinteraksi dengan R (+)-isomer tetapi tidak dengan S (-)-isomer. 12,26-28 Yang lainnya H2-blocker biasanya tidak bertindak sebagai inhibitor enzim.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / cimetidine didokumentasikan dengan baik, mapan dan secara klinis penting, tetapi untuk alasan yang tidak dipahami banyak pasien (mungkin sampai 50% atau bahkan lebih) tidak dapat mengembangkan interaksi ini. Karena ketidakpastian ini dan untuk menghindari perdarahan dengan pasti respon harus dipantau dengan baik dalam setiap pasien saat simetidin pertama kali menambahkan, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk mengurangi dosis warfarin. Acenocoumarol (nicoumalone) dan phenindione dilaporkan untuk berinteraksi sama tapi dokumentasi yang jauh lebih terbatas. Mengharapkan antikoagulan lain untuk berperilaku dengan cara yang sama, dengan kemungkinan pengecualian dari phenprocoumon.

Famotidine, nizatidine, ranitidin dan roxatidine biasanya muncul untuk tidak berinteraksi dengan antikoagulan oral, namun penggunaan bersamaan harus dipantau karena cukup tak terduga dan jarang perpanjangan waktu protrombin dan perdarahan telah terlihat....

Antikoagulan + HaloperidolSebuah laporan kasus tunggal menggambarkan pengurangan ditandai efek antikoagulan dari phenindione disebabkan oleh penggunaan bersamaan haloperidol.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria, stabil pada 50 mg phenindione sehari, diberikan melalui suntikan haloperidol (5 mg delapan jam selama 24 jam) diikuti oleh 3 mg dua kali sehari melalui mulut. Antikoagulasi yang memadai tidak tercapai bahkan ketika dosis phenindione ditingkatkan menjadi 150 mg. Ketika dosis haloperidol dibelah dua, dosis yang diperlukan antikoagulan adalah 100 mg, dan hanya ketika haloperidol yang ditarik adalah mungkin untuk kembali ke dosis antikoagulan yang asli. 1 Alasan untuk hal ini tidak dipahami. Pentingnya umum dari interaksi ini mungkin kecil dan penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari, tapi resep harus menyadari hal ini

Antikoagulan + HeparinoidsSebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan perdarahan pada pasien pada acenocoumarol (nicoumalone) setelah menggunakan perban heparinoid-diresapi. Beberapa tes normal antikoagulan tidak dapat diandalkan selama beberapa jam setelah memberikan danaparoid kepada pasien sudah acenocoumarol.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen

Seorang pria yang baik stabil pada acenocoumarol (nicoumalone) dan juga mengambil metoprolol, dipyridamole dan dinitrate mononitrate mulai berdarah dalam waktu sekitar 3 hari dari mulai menggunakan perban obat pada lesi meradang di tangannya, mungkin disebabkan oleh gigitan nyamuk. Persentase prothrombin Nya ditemukan telah jatuh menjadi kurang dari 10%. Perban ini diresapi dengan senyawa heparinoid semi-sintetik berdasarkan polysulphate asam xylane [mungkin pentosan polysulphate]. 1 Ia akan muncul bahwa cukup heparinoid telah diserap melalui kulit untuk meningkatkan antikoagulasi ke titik di mana ia mulai berdarah. Kasus ini tidak biasa tetapi ini menggambarkan kebutuhan untuk terus mencermati pada pasien yang diberi berbagai obat, beberapa di antaranya berpotensi menyebabkan pendarahan.

Sebuah studi di 6 mata pelajaran normal, antikoagulan dengan acenocoumarol (steady state-nilai thrombotest dari 10 sampai 15%), menemukan bahwa injeksi bolus tunggal intravena 3250 anti-Xa unit danaparoid (Org 10172) berkepanjangan waktu prothrombin, diaktifkan parsial tromboplastin waktu dan waktu Stypven lebih daripada yang telah diharapkan oleh penambahan sederhana dari efek dari kedua obat. Efek ini terlihat sampai dengan 1 jam. Thrombotest ini terpengaruh hingga 5 jam. 2 Hasil dari uji klinis oleh karena itu mungkin tidak dapat diandalkan selama periode ini. Tidak ada saran bahwa penggunaan bersamaan harus dihindari...

Antikoagulan + Obat HerbalLaporan terisolasi menggambarkan peningkatan efek antikoagulan dari warfarin pada pasien yang memakai obat bawang putih atau teh herbal yang terbuat dari Lycium barbarum. Antikoagulasi Peningkatan juga terlihat pada pasien di acenocoumarol setelah menggunakan krim yang mengandung melilot topikal. Ini dan obat herbal lain seperti PC-SPEC dan mungkin juga tonka kacang dan manis woodruff mengandung antikoagulan alami yang dapat diharapkan menjadi aditif dengan efek obat antikoagulan konvensional.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen(A) Bawang PutihThe INR seorang pasien distabilkan pada warfarin lebih dari dua kali lipat dan hematuria terjadi delapan minggu setelah mulai mengambil tiga pearles Höfels bawang putih setiap hari. Situasi diselesaikan ketika bawang putih dihentikan. INR naik pada kesempatan berikutnya saat mengambil dua tablet Kwai bawang putih setiap hari. The INR pasien lain yang juga lebih dari dua kali lipat saat mengambil enam tablet Kwai bawang putih setiap hari. 1,2 Alasan tidak dikenal.

Informasi tentang interaksi antikoagulan / bawang putih tampaknya terbatas hanya dua laporan anekdot dari satu penulis. Mengingat penggunaan luas penyebaran produk bawang putih dan bawang putih, tampaknya paling tidak mungkin bahwa interaksi antikoagulan / bawang putih adalah hal umum yang penting. Namun perlu dicatat bahwa bawang putih telah dikaitkan dengan agregasi platelet menurun dan beberapa kasus perdarahan spontan (tanpa adanya antikoagulan).

(B) Lycium barbarumSeorang wanita 61 tahun Cina stabil pada warfarin (INR biasanya 2-3) menunjukkan kenaikan tak terduga menjadi 4,1 INR selama pemeriksaan rutin bulanan. Perdarahan ada terlihat. Dia juga mengambil atenolol, benazepril, digoksin dan fluvastatin. Ditemukan bahwa 4 hari sebelum

mengunjungi klinik ia mulai mengambil 3 atau 4 gelas (sekitar 6 oz) setiap hari dari teh herbal Cina yang terbuat dari buah Lycium barbarum (juga dikenal sebagai Cina wolfberry, gou qi zi, Fructus Lycii Chinensis atau chinense Lycium) untuk mengobati penglihatan kabur disebabkan oleh mata sakit. Obat herbal ini digunakan untuk ". . . memerangi yin deficiences. . "Ketika pengobatan herbal dihentikan., Dia INR cepat kembali normal. Kemudian in vitro studi menunjukkan bahwa infus Lycium barbarum menyebabkan beberapa penghambatan isoenzim sitokrom P450 CYP2C9 tapi terlalu lemah untuk menjelaskan mengapa interaksi ini terjadi. 5 Sejauh ini adalah kasus yang terisolasi tetapi menarik perhatian pada kemungkinan masalah dengan obat herbal pada pasien lainnya.

(C) PC-SPESSebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan seorang pria 62-tahun dengan hormon-refraktori kanker prostat yang dirawat di rumah sakit setelah mengembangkan perdarahan hidung, sakit perut, hematuria dan merah marun berwarna tinja. Ia ditemukan memiliki ekimosis yang luas, hematoma retroperitoneal besar dan waktu prothrombin dari> 106 s. Dia tidak mengambil obat antikoagulan yang diresepkan, tetapi ternyata ia mengambil 12 kapsul sehari (dua kali rekomendasi pembuat) dari persiapan herbal, PC-SPES, yang memiliki aktivitas estrogenik dan antineoplastik yang kuat, dan digunakan untuk mengobati kanker prostat . Persiapan ini mengandung 8 herbal, 6 salah satunya adalah kopiah Baikal atau Huang-chin (Scutellaria baicalensis Georgi) yang diyakini mengandung phytocoumarin yang dapat bertindak sebagai antikoagulan. 7 Tampaknya bahwa pasien telah sengaja over-antikoagulasi sendiri.

(D) Tonka, Melilot, Sweet WoodruffSeorang wanita dengan perdarahan menstruasi yang tidak dapat dijelaskan abnormal ditemukan memiliki waktu protrombin dari 53 s, dan tes laboratorium menunjukkan bahwa darahnya faktor pembekuan yang abnormal rendah. Ketika diberi vitamin K parenteral waktu prothrombin nya cepat kembali normal (menunjukkan bahwa ia mengambil antagonis vitamin K dari beberapa jenis). Dia membantah keras mengambil obat antikoagulan, tetapi akhirnya menemukan bahwa dia telah minum dalam jumlah besar teh herbal yang mengandung bahan-bahan lainnya antara tonka kacang, melilot dan manis Woodruff, yang semuanya mengandung kumarin alami yang dapat dikonversi menjadi antikoagulan oleh cetakan . 8 efek antikoagulan The senyawa ini mungkin mungkin telah meningkat dengan parasetamol (asetaminofen) dan dekstropropoksifen (propoxyphene) yang dia mengambil bersamaan.

Seorang wanita dari 66 pada acenocoumarol (dan juga mengambil levothyroxine dan prazepam) menunjukkan peningkatan INR setelah memijat krim topikal proprietary (Cyclo 3) mengandung melilot dan ruscus aculeatus di kakinya tiga kali sehari. Pada kesempatan pertama INR nya naik dari sekitar 2-5,8 setelah 7 hari penggunaan, dan pada kesempatan kemudian naik menjadi 4,6 setelah 10 hari 'digunakan.

Kasus-kasus yang terisolasi tetapi mereka menunjukkan bahwa obat herbal semacam ini dapat mempengaruhi antikoagulasi. Tidak ada obat antikoagulan diresepkan sedang digunakan oleh pasien pertama. Dalam kasus kedua, penyerapan melalui kulit sudah cukup untuk marah kontrol antikoagulan.

Antikoagulan + Herbisida

Sebuah laporan terisolasi menggambarkan peningkatan yang ditandai dalam efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone) dengan perdarahan yang disebabkan oleh penggunaan herbisida.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pasien 55 tahun dengan prostesis mitral dan aorta, stabil pada 2 mg acenocoumarol (nicoumalone) setiap hari dan dengan thrombotest normal 6 sampai 7% (INR 3,6-4,2), dirawat di rumah sakit karena pendarahan gusi parah dan tak terkendali. Dia menjawab ketika diberi transfusi plasma segar. Penyebab peningkatan yang ditandai dalam efek antikoagulan dari acenocoumarol itu akhirnya diidentifikasi sebagai hampir pasti menjadi akibat penggunaan herbisida (SATURN-S) mengandung thiobencarb dan molinate (dua thiocarbamates) yang pasien gunakan untuk menyemprot tanaman padi nya . Thiobencarb dapat diserap melalui kulit dan molinate yang terhirup. Hanya bagaimana kedua senyawa berinteraksi dengan acenocoumarol tidak diketahui tetapi penulis laporan menunjukkan kemungkinan bahwa herbisida mungkin menghambat metabolisme antikoagulan, sehingga meningkatkan efeknya. Pasien kemudian restabilised pada dosis mantan nya acenocoumarol. 1

Hal ini tampaknya menjadi laporan pertama dan satu-satunya dari interaksi ini tetapi menyoroti salah satu risiko yang mungkin menggunakan semprotan kimia (herbisida, pestisida dll) yang belum pernah secara resmi diuji untuk potensi mereka untuk berinteraksi dengan obat-obatan....

Antikoagulan + HydrocodoneEfek antikoagulan warfarin telah terbukti ditingkatkan oleh xanax pada pasien dan subjek normal.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pasien, baik stabil pada warfarin (dan juga mengambil digoxin, propranolol, clofibrate dan spironolactone) menunjukkan kenaikan dalam waktu prothrombin nya dari sekitar dua kali untuk tiga kali nilai kontrol ketika ia mulai mengambil Tussionex (hydrocodone + phenyltoloxamine) untuk batuk kronis . Ketika sirup obat batuk dihentikan, waktu prothrombin nya jatuh lagi. Dalam sebuah studi berikutnya di relawan dosis setara hydrocodone meningkatkan eliminasi paruh warfarin 30-42 jam. 1 Alasannya tidak diketahui. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari, tetapi memonitor efek dan mengurangi dosis warfarin jika perlu....

Antikoagulan + indinavir atau RitonavirRitonavir telah diprediksi untuk meningkatkan kadar warfarin dan INR. Hal ini dikonfirmasi oleh satu laporan kasus sedangkan dua lainnya ditemukan seluruhnya sebaliknya. Salah satu laporan terakhir juga menunjukkan bahwa indinavir dapat menyebabkan penurunan moderat dalam antikoagulasi.

Bukti klinis(A) efek Warfarin meningkatIn vitro dan in vivo telah menunjukkan bahwa ritonavir merupakan inhibitor potensial isoenzim

P450, CYP2D6 dan CYP3A4 sitokrom pada tingkat, lebih rendah CYP2C9 enzim yang berkaitan dengan metabolisme sejumlah besar obat-obatan. Ini berarti bahwa ritonavir mungkin diharapkan dapat meningkatkan kadar serum obat dimetabolisme oleh sitokrom, memimpin dalam beberapa kasus keracunan. Terutama didasarkan pada tinjauan literatur, pembuat ritonavir Oleh karena itu dirakit daftar obat yang mereka memprediksi dapat berinteraksi, salah satunya adalah warfarin. 1,2 Kasus berikut ini konsisten dengan prediksi ini:

Seorang pria dengan deep vein thrombosis pada 10 mg warfarin harian dan INR dalam kisaran 2,4-3,0 memiliki pengobatan untuk HIV berubah dari efavirenz dan abacavir ke ritonavir, nelfinavir dan Duviral. Dalam waktu 5 hari INR nya meningkat menjadi 10,4 tanpa tanda perdarahan. Ini terbukti sulit untuk mencapai INR diterima dan stabil sedangkan kedua di rumah sakit dan setelah keluar, tapi akhirnya ditemukan bahwa pasien tidak bisa mentolerir ritonavir cair karena mual dan muntah, sehingga ia kadang-kadang melewatkan atau menurunkan dosis ritonavir atau bahkan menolak untuk mengambilnya, dan pada kesempatan yang INR sudah rendah, sedangkan bila ia mengambil dosis penuh ritonavir yang INR yang tinggi.

(B) efek Warfarin berkurangSeorang pria dari 50 dengan HIV, stabil pada warfarin, itu tambahan dimulai pada 800 mg indinavir 8-jam, tapi itu harus ditarik setelah 12 hari karena ruam kulit umum. Itu kemudian menemukan bahwa indinavir telah menyebabkan penurunan moderat dalam tingkat nya antikoagulasi (sebagaimana diukur oleh aktivitas yang kompleks protrombin - PCA). PCA nya naik dari kisaran 20-38% pada 10 hari setelah indinavir telah dihentikan dan 53% setelah 25 hari Ketika ritonavir (dosis meningkat hingga 600 mg 12 jam) dimulai sebagai gantinya, dosis warfarin harus dibangkitkan dari 6,25-8,75 setiap hari untuk mencapai PCAs dalam kisaran 31-33% mg.

The INR seorang wanita 27 tahun dengan HIV dan mengambil warfarin jatuh ketika ia tambahan diberikan ritonavir, klaritromisin dan AZT. Itu perlu hampir dua kali lipat dosis warfarin untuk mempertahankan INR memuaskan. Tiga bulan kemudian ketika ritonavir tersebut ditarik, INR nya lebih dari tiga kali lipat dalam waktu seminggu. Akhir nya warfarin dosis pemeliharaan adalah setengah dari yang diperlukan sebelum ritonavir itu dimulai, dan seperempat dari dosis tepat sebelum menghentikan ritonavir tersebut. Kasus ini rumit oleh penggunaan atau penarikan sejumlah obat lain (co-kotri, ddI, rifabutin, kontrasepsi oral, megestrol) beberapa di antaranya dapat berinteraksi dengan warfarin.

MekanismePeningkatan efek antikoagulan terlihat pada (a) di atas konsisten dengan prediksi bahwa pembuat warfarin tingkat diharapkan akan meningkat efek penghambatan ritonavir pada metabolisme warfarin, menyebabkan efek warfarin meningkat, namun dua detik kasus ( b) menyatakan justru sebaliknya dan dijelaskan.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / ritonavir tidak didirikan, tapi sampai lebih dikenal maka akan lebih bijaksana untuk memantau waktu protrombin dan INR pasien apapun jika ritonavir ditambahkan, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk memodifikasi dosis warfarin, - tapi apakah naik atau turun masih belum pasti. Informasi tentang antikoagulan lain kurang tapi tindakan yang sama akan tampak

masuk akal.

Informasi tentang interaksi warfarin / indinavir sejauh ini tampaknya akan terbatas pada laporan dikutip, tapi tindakan yang sama disarankan untuk ritonavir akan sesuai.

Antikoagulan + indometasin (indometasin)Efek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), clorindione, phenprocoumon dan warfarin biasanya tidak terpengaruh oleh penggunaan bersamaan indometasin (indometasin). Namun hati-hati beberapa masih diperlukan karena indometasin dapat mengiritasi usus. Dalam beberapa kasus perdarahan, dikaitkan dengan interaksi, telah dilaporkan.

Bukti klinis100 mg indometasin (indometasin) setiap hari selama lima hari tidak berpengaruh pada efek antikoagulan dari warfarin dalam 16 mata pelajaran normal. Ketika diambil selama 11 hari oleh 19 orang normal, baik efek antikoagulan maupun paruh warfarin terpengaruh.

Penelitian lain dalam mata pelajaran normal dan pasien dengan antikoagulan clorindione, 2 acenocoumarol (nicoumalone) 3 atau phenprocoumon 2,4,5 sama menunjukkan bahwa efek antikoagulan tidak berubah oleh indometasin.

Sebaliknya, beberapa laporan yang agak samar-samar menggambarkan interaksi yang mungkin pada pasien yang memakai warfarin. Dua pasien juga mengambil allopurinol yang dikenal untuk berinteraksi sesekali dengan antikoagulan. 6,7 Pasien lain tampaknya tidak cukup stabil pada antikoagulan sebelum indometasin itu diberikan. 8 Tidak ada rincian yang diberikan dalam kasus ketiga, 9 dan empat kasus terisolasi dan samar-samar lain muncul akibat dari interaksi dijelaskan. 7,10-12 Validitas salah satu dari 12 tersebut telah dipertanyakan.

MekanismeTidak ada. Indometasin mengurangi agregasi platelet dan dengan demikian memperpanjang pendarahan saat itu terjadi.

Pentingnya dan manajemenHal ini juga ditetapkan bahwa biasanya indometasin (indometasin) tidak mengubah efek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), clorindione, phenprocoumon atau warfarin. Antikoagulan lain diharapkan untuk berperilaku sama. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari tetapi pemantauan yang baik masih sesuai, pertama karena indometasin, seperti NSAID lainnya, dapat menyebabkan iritasi saluran pencernaan, ulserasi dan perdarahan yang dapat diperpanjang (dengan hasil yang fatal dalam satu kasus 10), dan kedua karena beberapa kasus interaksi yang mungkin dapat dijelaskan dan belum dikonfirmasi tidak bisa diberhentikan sepenuhnya.

Antikoagulan + vaksin InfluenzaPenggunaan bersamaan vaksin influenza warfarin dan biasanya aman dan lancar, tetapi ada laporan

perdarahan pada beberapa pasien (mengancam jiwa pada satu kasus) dikaitkan dengan interaksi. Acenocoumarol (nicoumalone) juga biasanya tidak berinteraksi.

Bukti klinis(A) Bukti tidak ada interaksiSetelah vaksinasi dengan 1982/3 vaksin influenza trivalen, tipe A dan B, kali ini prothrombin dari 21 laki-laki pada pengobatan jangka panjang warfarin tidak signifikan berubah.

Penelitian lain 2,3 pada tanggal 13 dan 19 lansia pria dan wanita, 24, 26 dan 33 pasien lainnya, 4-6 tidak menemukan bukti adanya interaksi warfarin / vaksin influenza yang merugikan, meskipun peningkatan kecil dalam rasio prothrombin (1,68-1,81 ) terlihat dalam satu studi 5 dan waktu penurunan prothrombin kecil di negara lain. 6 Tidak ada interaksi terlihat dalam penelitian lain pada empat mata pelajaran relawan 7 atau 7 dan 33 warga di panti jompo. 8,9 Salah satu kasus hematuria gross, tetapi sementara terjadi, tapi itu tidak mungkin untuk menghubungkan hal ini dengan tegas vaksinasi. 8 vaksin influenza trivalen juga telah terbukti tidak mempengaruhi antikoagulasi dengan acenocoumarol (nicoumalone).

(B) Bukti interaksiSebuah laporan yang sangat singkat 12 menggambarkan seorang pasien pada pengobatan jangka panjang warfarin yang ". . . hampir berdarah sampai mati setelah menerima 'vaksinasi flu'. . "Tidak ada rincian lebih lanjut. Diberikan. 12 Seorang pria tua pada pengobatan jangka panjang warfarin perdarahan dikembangkan (hematemesis dan melena) tak lama setelah diberi vaksin influenza. Waktu prothrombin Nya ditemukan menjadi 36 s. Sebuah studi selanjutnya pada delapan pasien menunjukkan bahwa vaksinasi (dengan jenis trivalen A dan B) kali berkepanjangan mereka prothrombin sebesar 40%, tetapi tidak ada tanda-tanda perdarahan terlihat. 13 Seorang pria baik-stabil pada warfarin mengembangkan perdarahan lambung menyebar dan perdarahan gastrointestinal masif (prothrombin waktu 48 s) dalam waktu 10 hari dari vaksinasi influenza. 14 Pasien lain pada warfarin menunjukkan peningkatan INR 2,5-6,0 dan 7,0 pada dua tahun berturut-turut ketika divaksinasi terhadap influenza.

MekanismeTidak dipahami. Salah satu saran adalah bahwa ketika interaksi terjadi sintesis faktor pembekuan darah diubah. 13 Tidak ada bukti bahwa vaksin perubahan metabolisme warfarin 13 meskipun metabolisme aminopyrine (digunakan sebagai indikator perubahan dalam metabolisme) berkurang.

Pentingnya dan manajemenSebuah interaksi baik diselidiki. Berat bukti menunjukkan bahwa vaksinasi influenza pada mereka yang menggunakan warfarin biasanya aman dan lancar, namun akan lebih bijaksana untuk waspada karena perdarahan sangat jarang dan tak terduga dapat terjadi. Acenocoumarol (nicoumalone) tampaknya berperilaku seperti warfarin. Informasi tentang antikoagulan lain yang kurang tetapi tampaknya kemungkinan bahwa mereka juga biasanya tidak akan berinteraksi.

Antikoagulan + InsektisidaSeorang pasien menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam responsnya terhadap

acenocoumarol bila terkena insektisida yang mengandung ivermectin dan metidation. Pasien lain benar-benar gagal untuk menanggapi warfarin setelah terpapar sangat berat untuk camphechlor / insektisida lindane.

Bukti klinis(A) acenocoumarol + Ivermectin dan MetidationSeorang petani di Spanyol, biasanya juga stabil pada acenocoumarol (nicoumalone) dan amiodarone, menunjukkan kenaikan ditandai INR nya (dari 3,5 sampai 7,9) membutuhkan penurunan dosis antikoagulan nya (dari 12 mg sampai 8 mg mingguan) yang terjadi selama musim panas bulan. Itu kemudian menemukan bahwa ia menggunakan insektisida yang mengandung ivermectin dan metidation pada pohon itu tanpa pakaian pelindung. Perdarahan tidak terjadi.

(B) Warfarin + Camphechlor / LindaneSeorang peternak di Amerika Serikat pada warfarin menunjukkan penurunan yang sangat ditandai dalam respon antikoagulan setelah debu domba-dombanya dengan insektisida yang mengandung camphechlor 5% (Toxaphene) dan lindane 1% (gamma-benzene hexachloride). Selama periode 2 tahun ia menunjukkan periode yang cukup 'resistensi warfarin' yang terkait dengan penggunaan insektisida ini. Biasanya 7,5 mg warfarin harian mempertahankan waktu protrombin dalam kisaran terapeutik, tapi setelah terpapar insektisida bahkan 15 mg per hari gagal memiliki efek apapun sama sekali. 2 The debu dilakukan dengan menempatkan insektisida dalam karung dan memukul domba dengan itu dalam sebuah gudang tertutup.

MekanismeThe acenocoumarol / ivermectin dan interaksi metidation tidak dipahami. Ivermectin digunakan untuk onchocerciasis biasanya tidak berpengaruh pada waktu protrombin bila digunakan sendiri, namun dua kasus 3,4 dijelaskan kali prothrombin berkepanjangan terkait dengan pengembangan hematoma telah dilaporkan. 5 Metidation adalah suatu organofosfat. Camphechlor dan lindane dikenal agen merangsang enzim hati 6 yang meningkatkan metabolisme dan pembersihan warfarin, sehingga mengurangi dan bahkan menghapuskan dampaknya.

Pentingnya dan manajemenInformasi tentang interaksi ini tampaknya terbatas pada laporan kasus terisolasi. Interaksi tidak mapan dan tidak akan muncul tidak menjadi penting secara klinis umum. Insektisida hidrokarbon diklorinasi telah ditarik dari penggunaan umum di sebagian besar negara sehingga kemungkinan interaksi dengan antikoagulan manapun sekarang sangat kecil. Tidak ada kasus lain dari interaksi antara antikoagulan dan ivermectin, apakah digunakan sebagai insektisida atau untuk pengobatan onchocerciasis, tampaknya telah dilaporkan.

Sebagai pekerja pertanian aturan umum dan lain-lain harus menggunakan perlindungan yang tepat (sarung tangan, masker, pakaian pelindung) jika mereka terkena jumlah besar insektisida apapun karena mereka dapat menjadi baik secara langsung beracun dan juga dapat berinteraksi dengan beberapa ternyata obat yang diresepkan, termasuk antikoagulan , bahkan jika hanya sangat jarang.

Antikoagulan + InterferonBukti awal menunjukkan bahwa efek dari nicoumalone (acenocoumarol) dan warfarin dapat

ditingkatkan dengan interferon.

Bukti klinisSeorang wanita jangka panjang pengobatan warfarin (2,5 hingga 3,5 mg sehari) menunjukkan kenaikan Waktu Prothrombin 16,7-20,4 s setelah mengambil 6,0 MU interferon-alfa selama 10 hari. Serum nya warfarin naik dari sekitar 0,8-5,2 mikrogram / ml. Dia menanggapi penurunan dosis warfarin (2,5 mg setiap hari selama 10 hari dan kemudian 2,0 mg per hari). Para penulis laporan juga mengatakan bahwa mereka telah melihat empat pasien lain di warfarin yang diperlukan pengurangan dosis bila diberikan interferon, dua dari mereka saat mengambil interferon beta dan dua lainnya saat mengambil interferon alfa-2b. 1 Seorang wanita di nicoumalone (acenocoumarol) menunjukkan perdarahan gingiva dan kenaikan thrombotest dari 35% menjadi 19% dalam waktu 6 minggu setelah memulai pengobatan dengan 3 juta unit interferon-alfa 2b tiga kali seminggu. Persentase nya thrombotest stabil di antara 25 dan 40% ketika dosis nicoumalone dikurangi menjadi 1 mg setiap hari dari dosis sebelumnya 1 dan 2 mg pada hari alternatif. Luasnya antikoagulasi meningkat saat interferon berkurang menjadi dua kali seminggu.

MekanismeTidak dipahami. Para penulis kedua laporan mendalilkan bahwa interferon yang mengurangi metabolisme antikoagulan oleh hati, sehingga mengurangi izin mereka dan meningkatkan efek mereka.

Pentingnya dan manajemenLaporan-laporan ini tampaknya menjadi satu-satunya untuk menggambarkan interaksi ini sehingga interaksi belum mapan, namun akan tampak bijaksana untuk memantau efek interferon jika ditambahkan ke pengobatan nicoumalone atau warfarin, mengurangi dosis jika diperlukan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tapi tindakan yang sama akan sesuai dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + Isoxicam, meloxicam atau piroksikamPiroksikam dapat meningkatkan efek warfarin dan acenocoumarol (nicoumalone). Perdarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang. Isoxicam muncul untuk bertindak serupa. Meloxicam tidak berinteraksi dengan warfarin atau mempengaruhi trombosit dan tampaknya mengiritasi usus kurang dari NSAID lainnya.

Antikoagulan + Isoxicam, meloxicam atau piroksikamPiroksikam dapat meningkatkan efek warfarin dan acenocoumarol (nicoumalone). Perdarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang. Isoxicam muncul untuk bertindak serupa. Meloxicam tidak berinteraksi dengan warfarin atau mempengaruhi trombosit dan tampaknya mengiritasi usus kurang dari NSAID lainnya.

Bukti klinis(A) IsoxicamEnam pasien stabil pada warfarin membutuhkan penurunan dosis warfarin mereka, rata-rata 20% (kisaran 10 sampai 30%), bila diberikan 200 mg isoxicam sehari selama 6 minggu. Efek dari interaksi

muncul pada minggu kedua dan hampir mencapai maksimal setelah 4 minggu.

(B) meloxicamMeloxicam 15 mg sehari selama 7 hari tidak signifikan mempengaruhi farmakokinetik nilai warfarin atau INR dalam kelompok 14 orang normal stabil pada 1,2-1

(C) piroksikamSeorang pria stabil pada warfarin menunjukkan penurunan dalam waktu prothrombin nya 1,7-1,9 kali nilai control untuk nilai 1,3 ketika ia berhenti mengambil 20 mg piroksikam hari. Waktu protrombin bangkit kembali ketika ia kembali memulai piroksikam, dan jatuh dan bangkit lagi ketika piroksikam itu kembali berhenti dan kembali dimulai. 3 Pasien lain pada warfarin menunjukkan peningkatan dan kemudian menurun di masa protrombin ketika 20 mg piroksikam sehari dimulai dan kemudian berhenti. 4 Dua pasien China menunjukkan INR naik hingga 4,5 setelah dirawat dengan 20 mg oral setiap hari dan piroksikam gel piroksikam 0,5% topikal. Salah satu dari mereka menunjukkan memar di kaki dalam waktu 3 hari. 5 (Perhatikan bahwa pasien Cina lebih sensitif terhadap efek antikoagulan dari warfarin dari beberapa ras lain).

Seorang wanita yang menyebarkan racun tikus warfarin dengan tangan kosong dikembangkan pendarahan intraserebral, mungkin diperburuk oleh piroksikam dia mengambil.

Piroksikam 20 mg sehari meningkatkan efek acenocoumarol (nicoumalone) di 4 dari 11 mata pelajaran, 3 dianggap ringan dan satu yang signifikan. 7 Rasio prothrombin meningkat telah terlihat pada pasien lain. 8 Seorang pasien lanjut tentang acenocoumarol dikembangkan gastrointestinal pendarahan 3 hari setelah memulai untuk mengambil 20 mg piroksikam hari. INR Nya naik 2,2-6,5. 9 Sebuah studi dosis tunggal klinis menemukan bahwa 40 mg piroksikam menyebabkan perubahan besar dalam farmakokinetika acenocoumarol rasemat. AUC dari acenocoumarol lebih aktif (R)-isomer ditemukan akan meningkat sebesar 51% dan tingkat maksimum serum meningkat sebesar 27%. 10 Serupa (atau sama) temuan oleh kelompok yang sama pekerja yang dijelaskan di tempat lain.

MekanismeApa yang diketahui menunjukkan piroksikam yang menghambat metabolisme antikoagulan tersebut oleh hati, sehingga meningkatkan efek antikoagulan mereka. 10 Selain isoxicam dan piroksikam memiliki efek antiplatelet.

Pentingnya dan manajemenThe piroksikam acenocoumarol dan warfarin / piroksikam interaksi dibentuk tapi dokumentasi hanya moderat. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari tapi memantau hasilnya baik dan mengantisipasi kebutuhan untuk mengurangi dosis antikoagulan. Ingat bahwa piroksikam dapat menyebabkan iritasi gastrointestinal dan mengurangi agregasi platelet. Hal ini mungkin lebih mudah untuk menggunakan alternatif non-berinteraksi NSAID. Informasi tentang antikoagulan lain tidak dikutip kurang tetapi akan lebih bijaksana untuk menganggap bahwa mereka akan berinteraksi sama. Isoxicam berinteraksi seperti piroksikam namun telah ditarik di seluruh dunia karena toksisitas.

Meloxicam tidak berinteraksi dengan warfarin. Ini tidak mempengaruhi trombosit dan dengan demikian memperpanjang waktu pendarahan, dan tidak mengiritasi mukosa usus sebanyak NSAID lainnya, namun para pembuat masih menyarankan pemantauan baik jika digunakan bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + ItrakonazolSebuah laporan terisolasi menggambarkan peningkatan yang sangat ditandai dalam efek antikoagulan dari warfarin, disertai dengan memar dan berdarah, pada pasien ketika diberikan itrakonazol.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita stabil pada warfarin (5 mg sehari) dan juga mengambil ipratropium bromida, salbutamol, budesonide, kina sulfat dan omeprazole, itu tambahan dimulai pada 200 mg dua kali sehari selama itrakonazol kandidiasis oral yang disebabkan oleh steroid inhalasi. Dalam 4 hari dia mengembangkan generalisasi pendarahan dan pendarahan hidung berulang. INR-nya telah meningkat menjadi lebih dari 8. The warfarin dan itrakonazol dihentikan, tapi hari berikutnya dia harus dirawat di rumah sakit untuk perdarahan keras dan meningkatkan memar, yang ia diperlakukan dengan plasma beku segar. Dua hari kemudian ketika pendarahan telah berhenti dan INR nya telah kembali ke 2,4, dia restart pada warfarin dan kemudian restabilised pada dosis aslinya. 1 Alasan untuk reaksi ini tidak dipahami namun ada kemungkinan bahwa itrakonazol yang menghambat metabolisme warfarin tersebut. The kina dan omeprazole juga mungkin memiliki beberapa bagian kecil untuk bermain dalam apa yang terjadi.

Hal ini tampaknya menjadi laporan pertama dan satu-satunya ini interaksi sehingga kepentingan umum tidak pasti, tetapi jelas akan masuk akal untuk memantau efek penambahan itrakonazol ke rejimen stabil dari warfarin. Peringatkan pasien untuk mencari nasihat informasi jika ada dijelaskan memar atau pendarahan terjadi. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + KetoconazoleTiga pasien lansia menunjukkan peningkatan efek antikoagulan dari warfarin ketika diberi ketoconazole. Ada bukti lain yang menunjukkan bahwa tidak semua orang akan menunjukkan interaksi ini.

Bukti klinisSeorang wanita tua, stabil pada warfarin selama 3 tahun, mengeluhkan spontan memar 3 minggu setelah memulai program ketokonazol (200 mg dua kali sehari). Rasio perbandingan British nya ditemukan telah meningkat 1,9-5,4. Fungsi hati nya normal. Dia restabilised pada dosis sebelumnya warfarin nya 3 minggu setelah ketokonazol tersebut ditarik.

The CSM di Inggris memiliki laporan seorang pria dari 84 warfarin yang British perbandingan rasio naik menjadi 4,8 ketika diberikan ketokonazol, dan jatuh ke 1,4 ketika ditarik. 1 Janssen, pembuat ketokonazol, juga memiliki laporan seorang pria tua pada warfarin yang prothrombin waktu naik 26-39 s ke lebih dari 60 s ketika diberi 400 mg ketoconazole hari. 2 Sebaliknya, 2 relawan tidak menunjukkan perubahan dalam respon antikoagulan mereka untuk warfarin saat bersamaan diobati dengan ketokonazol (200 mg sehari) selama periode 3-minggu.

MekanismePasti. Ia telah mengemukakan bahwa 4 pada manusia, seperti pada tikus, 5 ketoconazole dapat menghambat enzim hati terkait dengan metabolisme warfarin sehingga efeknya meningkat. Hal ini mungkin dicatat bahwa semua kasus melibatkan pasien lansia yang fungsi hati mungkin sudah telah miskin.

Pentingnya dan manajemenInformasi tentang interaksi ini tampaknya terbatas pada laporan dikutip. Kepentingan umum dan insiden karena itu pasti, tetapi mungkin cukup kecil, namun sekarang akan tampak bijaksana untuk memantau respon antikoagulan dari setiap pasien ketika pertama kali diberikan kedua obat, terutama orang tua, untuk memastikan bahwa hypoprothrombinaemia berlebihan tidak terjadi. Informasi tentang antikoagulan lain kurang

Antikoagulan + ketorolacKetorolac tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin, tetapi mungkin dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal serius dan dianggap oleh CSM dan pembuat sebagai kontraindikasi pada pasien yang memakai antikoagulan oral. Namun intramuskular ketorolac dan subkutan enoxaparin tampaknya tidak berinteraksi negatif.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSetelah mengambil 10 mg ketorolac empat kali sehari selama 6 hari, tidak ada perubahan besar terjadi dalam farmakokinetik (R) - atau (S)-warfarin, atau dalam profil farmakokinetik dosis 25 mg-tunggal warfarin rasemat di 12 subjek normal . 1 ini menunjukkan ketorolac yang biasanya tidak akan mempengaruhi respon antikoagulan dari pasien yang memakai warfarin kronis, tapi ini perlu konfirmasi. Namun CSM di Inggris telah memiliki lima laporan pasca-operasi perdarahan dan empat laporan dari perdarahan gastrointestinal (satu fatal) pada pasien yang memakai ketorolac. Sebuah penelitian di AS juga mengidentifikasi peningkatan risiko perdarahan gastrointestinal dengan ketorolac. Atas dasar ini dan bukti-bukti lain CSM dan pembuat mengatakan bahwa ketorolac merupakan kontraindikasi dengan antikoagulan, termasuk dosis rendah heparin. 2,3 Namun sebuah penelitian pada pasien penggantian pinggul diberikan sekali sehari subkutan enoxaparin (40 mg sampai 4000 iu) menemukan bahwa tidak ada perbedaan yang signifikan antara kedua kelompok pasien, kita juga diberikan 30 mg intramuskular ketorolac (34 pasien) dan kelompok lainnya diberikan opioid yang tidak disebutkan namanya (26 pasien), dalam hal kehilangan darah intraoperatif, pasca operasi drainase, persyaratan transfusi, memar, luka mengalir, dan kaki bengkak.

Antikoagulan + LansoprazolLansoprazole biasanya tidak berinteraksi dengan warfarin, namun dua kasus terisolasi dari efek warfarin meningkat telah dikaitkan dengan interaksi.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSebuah studi pada 24 subyek menemukan bahwa 60 mg lansoprazole setiap hari selama sembilan

hari tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika baik (S) - atau (R)-warfarin, dan tidak ada perubahan yang signifikan terlihat pada waktu prothrombin mereka.

Sebaliknya pembuat lansoprazole miliki dalam catatan mereka dua laporan dari interaksi yang mungkin. Seorang pasien tua pada warfarin dengan penggantian katup aorta mengembangkan INR dari 7 ketika lansoprazole ditambahkan. Meskipun penyesuaian dosis warfarin ia memiliki perdarahan gastrointestinal, infark miokard dan meninggal setelah 3 minggu. Seorang pria lain pada warfarin (serta amiodaron, furosemid (frusemid) dan lisinopril) mengalami kebingungan, halusinasi dan INR meningkat (nilai tidak diketahui) saat diberi lansoprazole. Ketika lansoprazole dihentikan setelah 4 hari ia sembuh. Tidak jelas apakah ini adalah interaksi atau apakah dia telah menerima dosis warfarin yang salah.

Gambaran keseluruhan adalah bahwa tidak ada interaksi yang merugikan dengan warfarin akan diharapkan, tetapi karena kasus-kasus terisolasi telah terjadi maka akan lebih bijaksana untuk memantau hasil ketika lansoprazole pertama kali ditambahkan. Ini adalah alasan yang mendasari peringatan yang dikeluarkan oleh pembuat 3 dari lansoprazole: ". . . hati-hati harus dilakukan ketika. . . warfarin diambil bersamaan dengan administrasi Zoton "Informasi tentang antikoagulan lain kurang. namun tindakan yang sama akan tampak sesuai dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + Obat pencahar parafin, cair atau PsylliumKemungkinan teoritis yang pencahar atau parafin cair dapat mempengaruhi respon terhadap antikoagulan oral tampaknya belum dikonfirmasi. Psyllium (ispaghula) telah terbukti tidak mempengaruhi baik penyerapan atau efek antikoagulan dari warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSebuah studi di 6 subjek normal menunjukkan bahwa psyllium, diberikan sebagai dosis g 14 koloid (Metamucil) dalam jumlah kecil air dengan dosis 40 mg-tunggal warfarin, dan tiga dosis lebih lanjut psyllium pada 2 interval h sesudahnya, melakukan tidak mempengaruhi baik penyerapan atau efek antikoagulan dari warfarin. 1 Secara teori, obat pencahar, dan parafin cair (minyak mineral) yang mempersingkat waktu transit di sepanjang usus mungkin diharapkan untuk mengurangi penyerapan vitamin K baik dan antikoagulan oral. Parafin cair mungkin juga diharapkan untuk mengganggu penyerapan vitamin larut lipid, tetapi meskipun peringatan di berbagai buku, ulasan dan daftar interaksi obat, ada tampaknya tidak ada bukti langsung, belum, bahwa ini adalah interaksi dari setiap praktis penting.

Antikoagulan + Lornoxicam (Chlortenoxicam)Lornoxicam dapat meningkatkan kadar serum warfarin pada tingkat moderat dan meningkatkan efek antikoagulan tetapi tampaknya tidak berinteraksi dengan acenocoumarol (nicoumalone) dan hanya sedikit berinteraksi dengan phenprocoumon.

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone)Sebuah studi crossover terbuka di 6 subjek normal menemukan bahwa 8 mg lornoxicam dua kali sehari tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika atau aktivitas antikoagulan dari 10

acenocoumarol rasemat mg.

(B) PhenprocoumonSebuah studi terbuka crossover di 6 mata pelajaran yang normal diberikan 9 mg dosis tunggal phenprocoumon rasemat menemukan bahwa lornoxicam meningkatkan bioavailabilitasnya dari (S) - dan (R)-phenprocoumon sebesar 14 dan 6% masing-masing, dan penurunan jarak mereka dengan 15 dan 6% . Penurunan signifikan secara statistik dalam kegiatan faktor II dan VII terlihat. 2

(C) Warfarin12 subyek normal pertama diberi 4 mg dua kali sehari selama lornoxicam 5 hari, maka warfarin ditambahkan sampai waktu prothrombin stabil, rata-rata 23,58 s, dicapai. Periode untuk mencapai ini bervariasi 9-24 hari, tergantung pada subjek. Warfarin dilanjutkan namun lornoxicam yang ditarik, dimana waktu prothrombin berarti jatuh ke 19,5 s dan tingkat warfarin serum turun sebesar 25% (1,02-0,77 mikrogram / ml). Penurunan INR adalah 1,48-1,23. 3,4

MekanismeTidak diketahui, tetapi ada kemungkinan bahwa lornoxicam yang menghambat metabolisme hati dan hilangnya warfarin dari tubuh.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada studi ini, tapi sekarang akan lebih bijaksana untuk memantau hasilnya jika lornoxicam ditambahkan ke warfarin, mengurangi dosis warfarin yang diperlukan. Lornoxicam tampaknya tidak berinteraksi dengan acenocoumarol, dan hanya berinteraksi pada tingkat klinis tidak relevan dengan phenprocoumon. Informasi tentang antikoagulan lain kurang tapi untuk berada di sisi aman maka akan lebih bijaksana untuk memantau dengan baik.

Antikoagulan + LovastatinEfek antikoagulan warfarin dapat ditingkatkan dengan lovastatin pada beberapa pasien. Perdarahan mungkin terjadi kecuali dosis antikoagulan berkurang.

Bukti klinisDua pasien pada warfarin sekitar dua kali lipat kali prothrombin mereka (dari tanggal 18-24 s sampai 42-48 s) dalam waktu 10 hingga 21 hari dari mulai mengambil 20 lovastatin mg per hari. Satu mengembangkan perdarahan rektum minor dan yang lain memiliki hematuria dan epistaxes. Masalahnya cepat diselesaikan ketika dosis warfarin berkurang dari 5 menjadi 2 mg per hari. 1 Waktu prothrombin meningkat 15-24 s terjadi di pasien lain pada warfarin setelah mengambil 20 mg lovastatin sehari selama 2 minggu.

Para pembuat lovastatin memiliki 10 laporan lain dari perdarahan dan / atau waktu prothrombin meningkat pada pasien warfarin bila diberikan lovastatin, tetapi tidak ada rincian yang diberikan. 3,4 Sebuah studi di 8 pasien pada warfarin menemukan bahwa 40 mg lovastatin selama 7 hari meningkat INR sebesar 17%.

Mekanisme

Pasti. Penghambatan metabolisme warfarin yang menghasilkan akumulasi telah disarankan.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan ini, tetapi interaksi didirikan. Insiden dan luasnya tidak yakin tapi kali prothrombin harus dimonitor pada semua pasien jika warfarin atau antikoagulan lain dimulai, dihentikan atau dosis yang berubah. Pengurangan dosis 60% efektif dalam satu kasus.

Antikoagulan + Lysine clonixinateLysine clonixinate tidak mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenTerbuka, acak, dua kali lipat, studi crossover terkontrol pada 12 pria sehat menemukan bahwa farmakokinetik dan aktivitas antikoagulan tunggal 18-mg dosis phenprocoumon tidak berubah oleh penggunaan bersamaan clonixinate lisin. Subyek diberi 125 mg lisin clonixinate lima kali sehari selama 3 hari sebelum dan selama 13 hari setelah dosis tunggal phenprocoumon. 1 Tidak ada tindakan pencegahan khusus sehingga tampaknya akan diperlukan jika dua obat yang diambil secara bersamaan, atas dan di atas pencegahan umum yang dibutuhkan dengan NSAID yang paling yang dapat menyebabkan beberapa perdarahan gastrointestinal. Informasi tentang antikoagulan lain tampaknya kurang

Antikoagulan + macrolide antibakteriDiasetat Midecamycin (miocamycin, ponsinomycin) tampaknya tidak berinteraksi dengan acenocoumarol (nicoumalone) atau dirithromycin dengan warfarin, namun meningkat warfarin efek telah terlihat pada beberapa pasien yang diberikan roxithromycin, dan ada kasus-kasus terisolasi dengan acenocoumarol (nicoumalone) dan phenprocoumon. Lihat juga 'Antikoagulan + Klaritromisin' dan 'Antikoagulan + Eritromisin'.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen(A) acenocoumarol (Nicoumalone) + Midecamycin diasetatFarmakokinetik dosis oral tunggal acenocoumarol tidak berubah secara signifikan dalam 6 mata pelajaran setelah mengambil 800 mg diasetat midecamycin dua kali sehari selama 4 hari. 1 Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada interaksi kemungkinan pada pasien tapi konfirmasi ini diperlukan. Tampaknya ada tidak ada informasi tentang belum antikoagulan lain.

(B) acenocoumarol, Phenprocoumon, Warfarin + roxithromycinSeorang wanita dari 79 jangka panjang (nicoumalone) pengobatan acenocoumarol mengembangkan hematoma dinding perut besar tak lama setelah memulai untuk mengambil 150 roxithromycin mg dua kali sehari untuk infeksi paru-paru. 2 INR nya meningkat menjadi 5,9.

Seorang pria dari 75 mengambil phenprocoumon kronis mengembangkan peningkatan yang ditandai dalam waktu protrombin tetapi tidak ada pendarahan ketika diberi roxithromycin. Phenprocoumon dihentikan dan phytomenadione diberikan. Ketika antibakteri ditarik ia restabilised pada dosis asli

phenprocoumon.

Roxithromycin 150 mg dua kali sehari selama 2 minggu tidak berpengaruh signifikan terhadap persentase thrombotest dari 21 subyek normal diberikan cukup warfarin untuk mempertahankan nilai-nilai pada 10 sampai 20%. Tingkat roxithromycin serum juga tetap tidak berubah. 4 Namun selama periode 1991-5 The Centre for Efek Samping Pemantauan Selandia Baru (CARM) menerima tujuh laporan tentang kemungkinan interaksi dengan roxithromycin mengakibatkan efek warfarin meningkat, dan Reaksi efek samping obat Komite Penasehat Australia (ADRAC) menerima sembilan sejenis laporan selama periode yang sama.

Laporan-laporan menunjukkan bahwa hal itu akan lebih bijaksana untuk memantau hasil ketika roxithromycin pertama kali ditambahkan ke pengobatan didirikan dengan antikoagulan oral karena interaksi yang tidak terduga dan berpotensi serius. Studi lebih lanjut diperlukan.

(C) Warfarin + DirithromycinYang farmakokinetik dan farmakodinamik dari dosis oral tunggal rasemat warfarin (0,5 mg / kg) dalam 15 mata pelajaran normal tidak diubah oleh 500 mg dirithromycin sehari selama 5 hari. 6 Tidak ada tindakan pencegahan khusus sehingga akan tampak diperlukan jika kedua obat tersebut digunakan secara bersamaan.

Antikoagulan + Buah Mangga (Mangifera indica)Ada bukti bahwa makan buah mangga cukup dapat meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Tak satu pun dari pasien yang interaksi ini terlihat menunjukkan bukti perdarahan.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSebuah studi pada 13 pasien pada warfarin menemukan bukti bahwa makan buah mangga (Mangifera indica) meningkat INR mereka dengan rata-rata 38% (2,79-3,85) tetapi tidak terjadi pendarahan. Tidak ada penjelasan lain untuk peningkatan INR dapat diidentifikasi. Para pasien dilaporkan telah dimakan 1 sampai 6 mangga setiap hari selama 2 hari untuk 1 bulan sebelum menghadiri klinik antikoagulan. Ketika mangga diidentifikasi sebagai penyebab yang mungkin untuk INR mereka meningkat, pasien disuruh berhenti makan mangga, dimana rata-rata mereka INR jatuh dalam 2 minggu dengan hampir 18%. Ketika 2 dari pasien yang rata-rata INR awalnya meningkat sebesar 13% yang kemudian rechallenged dengan mangga (agak kurang dari sebelumnya), INR rata-rata mereka naik sebesar 9%.

Alasan untuk ini interaksi jelas tidak diketahui tetapi penulis laporan berspekulasi tentang kemungkinan peran vitamin A (dilaporkan menjadi 8061 IU dalam mangga berukuran rata-rata 130 g, tanpa biji). Secara praktis ini peningkatan INR tidak akan tampaknya merupakan masalah serius karena tidak ada pasien yang diteliti menunjukkan bukti perdarahan meskipun INR satu pasien naik menjadi 5.1 (peningkatan 54%). Ada tampaknya tidak ada laporan lain dalam literatur dari interaksi warfarin / mangga, atau interaksi antara mangga atau antikoagulan oral lainnya. Studi Lebih dari interaksi ini diperlukan, tetapi pada saat ini ada alasan yang cukup untuk menunjukkan bahwa pasien pada warfarin harus menghindari buah mangga.

Antikoagulan + asam atau asam mefenamat MeclofenamicEfek antikoagulan warfarin meningkat sampai batas tertentu oleh asam meclofenamic dan penurunan moderat dalam dosis warfarin mungkin diperlukan. Asam mefenamat tampaknya tidak berinteraksi secara signifikan.Antikoagulan + asam atau asam mefenamat MeclofenamicEfek antikoagulan warfarin meningkat sampai batas tertentu oleh asam meclofenamic dan penurunan moderat dalam dosis warfarin mungkin diperlukan. Asam mefenamat tampaknya tidak berinteraksi secara signifikan.

Bukti klinis(A) Meclofenamic asamSetelah mengambil meclofenamate natrium (200-300 mg sehari) selama 7 hari, rata-rata dosis warfarin diperlukan oleh 7 pasien jatuh 6,5-4,25 mg per hari, dan pada akhir dari 4 minggu itu 5,5 mg (pengurangan 16% dengan 0-25% Rentang).

(B) mefenamat AsamSetelah mengambil 2 g asam mefenamat setiap hari selama seminggu yang berarti konsentrasi protrombin (20,03%) dari 12 subyek normal pada warfarin turun sebesar 3,49%. 2 hematuria mikroskopik terlihat di 3 dari mereka, tetapi tidak ada perdarahan yang jelas. Konsentrasi protrombin mereka 15 sampai 25% dari normal, baik dalam kisaran antikoagulan diterima.

MekanismePasti. Asam mefenamat dapat menggantikan warfarin dari situs plasma protein mengikat, 3-5 dan penelitian in vitro telah menunjukkan bahwa konsentrasi terapeutik (setara dengan 4 gram sehari) dapat meningkatkan terikat dan konsentrasi warfarin aktif 140-340%. 3,4 Tapi ini mekanisme interaksi saja hanya mungkin memiliki efek transien.

Pentingnya dan manajemenInteraksi Asam warfarin / meclofenamic didirikan tapi hanya kepentingan klinis moderat. Penurunan kecil dalam dosis warfarin mungkin diperlukan. Asam mefenamat tampaknya tidak berinteraksi secara signifikan, tapi ingatlah bahwa kedua NSAID dapat mengiritasi usus. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lain

Antikoagulan + MeprobamateEfek antikoagulan warfarin tidak diubah sampai batas klinis yang relevan dengan penggunaan bersamaan meprobamate.Antikoagulan + MeprobamateEfek antikoagulan warfarin tidak diubah sampai batas klinis yang relevan dengan penggunaan bersamaan meprobamate.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSembilan pria stabil pada warfarin diberikan 1600 mg meprobamate sehari selama dua minggu. Tiga dari mereka menunjukkan sedikit peningkatan prothrombin kali, lima penurunan kecil dan satu tetap tidak terpengaruh. 1 10 pasien lain di warfarin hanya menunjukkan penurunan secara klinis tidak

penting kecil dalam waktu protrombin bila diberikan 2.400 meprobamate mg setiap hari selama 4 minggu. 2 Hasil serupa ditemukan dalam penelitian lain. 3 Tidak ada tindakan pencegahan tertentu sehingga tampaknya akan diperlukan jika meprobamate ditambahkan untuk pengobatan didirikan dengan warfarin. Antikoagulan lain akan diharapkan untuk berperilaku sama, tetapi hal ini membutuhkan konfirmasi

Antikoagulan + MeptazinolEfek antikoagulan warfarin tidak diubah oleh meptazinol.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen800 mg meptazinol sehari selama 7 hari tidak berpengaruh signifikan terhadap waktu protrombin dari 6 pasien usia lanjut pada warfarin (sekitar 5 mg sehari). 1 Tidak ada tindakan pencegahan khusus tampaknya diperlukan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + Mesalazine (mesalamine)Sebuah laporan kasus tunggal menggambarkan efek warfarin berkurang pada pasien ketika diberi mesalazine (mesalamine)

Bukti klinisSeorang wanita di 5 mg warfarin sehari, dengan INR antara 2 dan 3, itu tambahan dimulai pada 800 mg mesalazine (mesalamine) tiga kali sehari untuk pengobatan ulkus sekum. Empat minggu kemudian dia disajikan di rumah sakit dengan nyeri kaki kiri yang didiagnosis sebagai trombosis vena akut poplitea, dan pada saat yang sama ditemukan bahwa Prothrombin Time dan INR telah jatuh menjadi 1,3 s dan 0,9 masing-masing. Selama 10 hari berikutnya Prothrombin Times of hingga 1,7 s dicapai dengan meningkatkan dosis warfarin hingga 10 mg per hari, tapi INR memuaskan (2.1) hanya tercapai bila mesalazine dihentikan. Laporan itu mengatakan bahwa warfarin serum tingkat tidak terdeteksi selama penggunaan mesalazine.

MekanismeTidak dipahami. Tak satu pun dari obat lain yang diambil oleh pasien ini (lorazepam, Isradipine, lisinopril dan famotidin) diketahui berinteraksi.

Pentingnya dan manajemenHal ini tampaknya menjadi laporan pertama dan satu-satunya dari interaksi warfarin / mesalazine yang menunjukkan bahwa itu tidak mungkin penting umum, tetapi untuk berada di sisi aman waktu prothrombin harus dipantau jika mesalazine ditambahkan untuk pengobatan didirikan dengan warfarin. Informasi tentang antikoagulan oral lainnya yang kurang

Antikoagulan + metamizole natrium (Dipyrone)Salah satu laporan klaim bahwa interaksi tidak terjadi dengan phenprocoumon atau biscoumacetate etil, sedangkan yang lain menggambarkan peningkatan pesat namun transient dalam efek biscoumacetate etil.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenPenggunaan bersamaan dari 1 g natrium metamizole (dipyrone) setiap hari tidak mengubah efek

antikoagulan dari baik phenprocoumon (5 orang) atau biscoumacetate etil (6 mata pelajaran). Laporan lain menjelaskan peningkatan singkat tapi cepat (dalam waktu 4 jam) dalam efek biscoumacetate etil disebabkan oleh natrium metamizole. 2 Alasan tidak dipahami. Memantau dampak penggunaan bersamaan jika dianggap tepat. Natrium metamizole diyakini menyebabkan diskrasia darah serius termasuk agranulositosis sehingga kelayakan penggunaannya tidak pasti.

Antikoagulan + MethaqualoneMethaqualone dapat menyebabkan penurunan yang sangat kecil dan secara klinis tidak penting dalam efek antikoagulan dari warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenWaktu protrombin rata-rata 10 pasien pada warfarin adalah 20,9 s sebelumnya, 20,4 s selama, dan setelah mengambil 19,6 s 300 methaqualone mg pada waktu tidur selama 3 minggu. 1 The plasma warfarin tingkat pasien lain yang tidak terpengaruh oleh methaqualone, meskipun ada beberapa bukti bahwa induksi enzim telah terjadi. 2 Methaqualone memiliki beberapa enzim-inducing efek sehingga setiap perubahan kecil di masa protrombin mencerminkan peningkatan terbatas dalam metabolisme dan pembersihan warfarin, tapi terlalu kecil untuk peduli. 2,3 Tidak ada tindakan pencegahan khusus tampaknya diperlukan. Antikoagulan lain diharapkan untuk berperilaku seperti warfarin.

Antikoagulan + methylphenidateMethylphenidate tampaknya tidak berinteraksi dengan biscoumacetate etil. Ada tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lainnya.

Bukti klinis, pentingnya dan manajemenSatu studi menemukan bahwa paruh biscoumacetate etil 4 mata pelajaran normal sekitar dua kali lipat setelah mengambil 20 mg methylphenidate setiap hari selama 3 sampai 5 hari, karena, ia menyarankan, dengan efek penghambatan enzim methylphenidate, 1 tapi kemudian ganda -blind pada 12 subjek gagal untuk mengkonfirmasi interaksi ini. 2 Tampaknya ada ada laporan lain dari interaksi antara methylphenidate dan antikoagulan, dan tidak ada alasan yang jelas untuk menghindari penggunaan bersamaan.

Antikoagulan + MetoclopramideMetoclopramide menyebabkan perubahan kecil dalam farmakokinetik phenprocoumon, tetapi tidak ada perubahan penting dalam efek antikoagulan tampaknya terjadi.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenPengobatan 10 hari dengan 30 metoclopramide mg per hari mengurangi AUC dari dosis tunggal phenprocoumon di 12 mata pelajaran normal dengan 16%, tetapi tidak ada perubahan yang signifikan dalam efek antikoagulan terlihat. 1 Tampaknya tidak ada informasi lain tentang phenprocoumon atau antikoagulan lainnya.

Antikoagulan + metrifonate (Metriphonate)Metrifonate tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSebuah studi crossover double-blind, plasebo-terkontrol dua periode dan dua-pengobatan menemukan bahwa farmakokinetik dan farmakodinamik dari dosis 25 mg-tunggal warfarin tidak berubah ketika diberikan kepada 14 orang normal pada hari 4 dari kursus 8-hari 50 mg metrifonate hari. Plasma warfarin tingkat dan waktu prothrombin tetap tidak berubah. 1 Hal ini menunjukkan bahwa tidak ada tindakan pencegahan khusus diperlukan jika kedua obat ini digunakan secara bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + MetronidazoleEfek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat sebesar metronidazol. Pendarahan dapat terjadi jika dosis warfarin tidak berkurang tepat.

Bukti klinisMetronidazole 750 mg sehari selama seminggu meningkatkan paruh rasemat warfarin (yaitu campuran biasa normal R (+) dan S (-)) sekitar sepertiga (35-46 jam) dalam 8 mata pelajaran normal. Efek antikoagulan dari S (-)-warfarin yang hampir dua kali lipat dan paruh meningkat sebesar 60%, tapi tidak ada perubahan dalam respon terhadap R (+) terlihat (kecuali dalam satu subjek).

Perdarahan telah terlihat pada 2 pasien yang memakai warfarin dan metronidazol. 2,3 Salah satu dari mereka telah sakit parah dalam satu kaki, ekimosis dan perdarahan dari kedua kaki, dan peningkatan waktu prothrombin dia dari S 17 / 19-147 s dalam waktu 17 hari dari mulai metronidazole.

MekanismeMetronidazole tampaknya menghambat aktivitas enzim yang bertanggung jawab untuk metabolisme (oksidasi cincin) dari S (-)-warfarin, namun bukan R (+)-warfarin. 1 Akibatnya rasemat dengan aktivitas lebih kuat dipertahankan dalam tubuh, dan tindakan perusahaan meningkat dan berkepanjangan.

Pentingnya dan manajemenMapan dan interaksi klinis penting, meskipun dokumentasi kecil. Jika penggunaan konkuren tidak dapat dihindari, mengurangi dosis warfarin tepat (oleh antara sekitar sepertiga sampai setengah). Sepertinya tidak ada didokumentasikan tentang antikoagulan lain tetapi akan lebih bijaksana untuk mengharapkan mereka untuk berperilaku sama, meskipun beberapa bukti tidak langsung menunjukkan bahwa tidak ada interaksi mungkin terjadi dengan phenprocoumon

Antikoagulan + miconazoleEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), biscoumacetate etil, fluindione, phenindione, phenprocoumon, tioclomarol dan warfarin dapat meningkat tajam jika miconazole diberikan secara lisan. Pendarahan dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang tepat (mungkin untuk sekitar setengah). Interaksi dapat terjadi dengan formulasi gel bukal dan juga telah terlihat pada wanita paruh baya dan lanjut usia hanya sedikit menggunakan miconazole intravaginal, dan dalam satu pria tua menggunakan krim miconazole di kulitnya.

Bukti klinisDua pasien dengan katup jantung prostetik pada warfarin mengalami komplikasi perdarahan dalam waktu 10 hari dari mulai miconazole (250 g empat kali sehari). Salah satunya mengembangkan lepuh darah dan memar mudah. Rasio prothrombin nya telah meningkat dari 2-3 untuk 16. Pasien lainnya memiliki rasio protrombin dari 23,4. Ia mengembangkan dua hematoma segera setelah kedua obat itu ditarik. Kedua pasien itu kemudian restabilised dalam ketiadaan miconazole pada dosis mantan mereka warfarin.

Pusat-pusat de Hospitaliere Pharmacovigilance di Bordeaux memiliki rekor 5 kasus di mana miconazole (500 gram sehari) bertanggung jawab untuk peningkatan ditandai di masa protrombin dan / atau perdarahan (hematoma, hematuria, perdarahan gastrointestinal) pada pasien yang memakai acenocoumarol (nicoumalone) (2 kasus ), etil biscoumacetate (1 kasus), tioclomarol (1 kasus) dan phenindione (1 kasus). 2 kasus lain dan laporan dari interaksi ini telah dijelaskan di tempat lain melibatkan acenocoumarol, phenprocoumon dan warfarin.

Pusat Selandia Baru untuk Pemantauan Efek Samping melaporkan 5 pasien pada warfarin yang INR meningkat dari nilai normal 7,5-18,0 dalam waktu 7 sampai 15 hari dari mulai mengambil gel miconazole lisan. 10 Laporan lain mengkonfirmasi bahwa interaksi ini terjadi antara acenocoumarol (nicoumalone), 11-14 fluindione, 15 atau warfarin 16-21 dan gel miconazole lisan.

The Pharmacovigilance Belanda Yayasan Lareb melaporkan 2 pasien lansia perempuan acenocoumarol yang INR meningkat tajam dan cepat ketika diberi kursus (3 hari) singkat dari 400 kapsul mg miconazole intravaginal. 22 Laporan lain menjelaskan pengembangan ekimosis dan INR dari 9,77 pada seorang wanita dari 55 di warfarin pada hari ketiga setelah mulai menggunakan 200 mg miconazole supositoria vagina. Dia menunjukkan INR meningkat pada dua kesempatan berikutnya dikaitkan dengan interaksi ini. 23 Namun laporan lain menggambarkan perdarahan dari ginjal pada wanita 52-tahun pada warfarin setelah menggunakan miconazole vagina selama 12 hari. 24 Seorang pria dari 80 distabilkan pada warfarin jangka panjang menunjukkan kenaikan INR ke 21,4 setelah menggunakan krim mikonazol untuk infeksi jamur pada pangkal pahanya selama 2 minggu. Dia tidak menunjukkan bukti memar atau perdarahan.

MekanismeAda bukti bahwa miconazole menghambat metabolisme warfarin oleh hati (penghambatan isoenzim sitokrom P450 CYP2C9) sehingga mengurangi kerugiannya dari tubuh dan meningkatkan dampaknya. 7 Hanya mengapa antikoagulan lain dipengaruhi masih belum pasti. Penyerapan dari usus, atau sangat luar biasa dari vagina di beberapa wanita pasca-menopause (lihat juga komentar di bawah) dan bahkan sangat melalui kulit, dapat mengakibatkan efek antikoagulan meningkat.

Pentingnya dan manajemenYang sangat mapan dan interaksi berpotensi serius penting secara klinis. Banyak laporan sekitar warfarin tetapi sebagian besar antikoagulan oral umum digunakan saat ini (acenocoumarol, etil biscoumacetate, fluindione, phenindione, phenprocoumon, tioclomarol) telah terlibat. Dalam beberapa kasus perdarahan telah mengambil 7 sampai 15 hari untuk mengembangkan 1,2,8 sedangkan yang lain telah berdarah dalam waktu hanya 3 hari. 4,23 INR Dibesarkan telah terlihat

lebih cepat. Miconazole oral itu tidak boleh diberikan kepada pasien pada setiap antikoagulan oral kecuali kali protrombin dapat diawasi secara ketat dan pengurangan dosis yang cocok dibuat. Dua laporan menunjukkan bahwa mengurangi separuh dosis mungkin cukup 2,5 namun dalam beberapa kasus pengurangan dibutuhkan mungkin jauh lebih besar. Satu pasien diperlukan peningkatan (nicoumalone) dosis acenocoumarol dia dari 2 mg dua kali seminggu untuk 3 sampai 4 mg sehari ketika miconazole (dosis tidak lain) ditarik. 3

Interaksi juga dapat terjadi dengan gel miconazole lisan karena banyak dari itu ditelan. Pasien telah berdarah atau menunjukkan waktu prothrombin berkepanjangan sebagai akibat dari interaksi ini. 6,8,11-17,19,20

Sebuah interaksi dengan miconazole intravaginal biasanya tidak diharapkan karena penyerapan sistemik yang biasanya sangat rendah (kurang dari 2%) pada wanita sehat usia subur, 26 namun laporan yang dikutip di atas 22-24 menunjukkan bahwa penyerapan signifikan ternyata dapat terjadi di beberapa pasien dengan kondisi tertentu (mungkin meradang jaringan vagina pascamenopause) yang memungkinkan interaksi terjadi. Pemantauan yang tepat karena itu diperlukan bahkan dengan rute pemberian dalam berpotensi beresiko perempuan. Miconazole topikal juga tidak akan diharapkan untuk berinteraksi, namun laporan tunggal dikutip menunjukkan bahwa kadang-kadang bisa. 25

Nistatin adalah antijamur alternatif yang mungkin yang belum dilaporkan untuk berinteraksi dengan antikoagulan oral

Antikoagulan + MiglitolMiglitol tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDua puluh empat orang normal diberi 100 mg miglitol atau plasebo tiga kali sehari selama 7 hari dalam studi double-blind, acak, plasebo-terkontrol crossover. Pada hari 4 mereka juga diberikan dosis 25 mg tunggal oral warfarin. Baik farmakokinetik maupun farmakodinamika (R) - atau (S)-warfarin dipengaruhi oleh miglitol, 1 dan karena itu tampaknya tidak ada alasan untuk menghindari penggunaan bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + MisoprostolPenurunan efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone) telah dikaitkan dengan penggunaan misoprostol dalam laporan kasus terisolasi.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita dari 39 di acenocoumarol (nicoumalone) dan juga mengambil celiprolol, triamterene, cyclothiazide, pravastatin dan diosmin menunjukkan kenaikan dalam tingkat prothrombin nya 0,3-1,0 dalam waktu 8 hari dari diklofenak awal dan 400 mikrogram setiap hari misoprostol. Sehari setelah dua obat telah ditarik tingkat prothrombin nya telah jatuh ke 0,67, dan

setelah 3 hari menjadi 0,32. 1 Alasan untuk reaksi ini tidak diketahui, tapi kecurigaan jatuh pada misoprostol karena diklofenak, jika dan ketika berinteraksi dengan antikoagulan, meningkat daripada mengurangi efek mereka (lihat 'Antikoagulan + NSAID'). Tetapi, apa persisnya misoprostol harus menyebabkan perubahan ini tidak jelas.

Ini adalah kasus yang terisolasi, rumit oleh kehadiran sejumlah obat lain, namun sekarang akan tampak bijaksana untuk memantau waktu prothrombin jika misoprostol ditambahkan untuk pengobatan didirikan dengan antikoagulan manapun. Studi lebih lanjut diperlukan.

Antikoagulan + inhibitor oksidase monoamine (MAOIs)Kemungkinan teoritis bahwa penggunaan bersamaan dengan MAOI dapat meningkatkan efek dari antikoagulan oral belum dikonfirmasi pada manusia. Moclobemide tidak berinteraksi dengan phenprocoumon atau brofaromine dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSejumlah penelitian telah menunjukkan 1-4 bahwa monoamine oxidase inhibitors dapat meningkatkan efek dari beberapa antikoagulan oral pada hewan, namun laporan ini interaksi dalam manusia yang kurang dan tidak ada tindakan pencegahan khusus tampaknya diperlukan. Sebuah studi pada subjek normal menemukan bahwa 200 mg moclobemide tiga kali sehari selama 7 hari tidak berpengaruh pada efek antikoagulan dari phenprocoumon. 5,6 Penelitian lain di 12 mata pelajaran normal juga tidak menemukan bukti bahwa brofaromine mengubah efek antikoagulan dari warfarin.

Antikoagulan + MoracizineSebuah laporan terisolasi menggambarkan perdarahan pada pasien pada warfarin bila diberikan moracizine, tetapi kebanyakan pasien tampaknya tidak akan terpengaruh.

Bukti klinisWaktu protrombin dari seorang wanita di warfarin, digoksin, kaptopril dan prednison naik 15-20 s menjadi 41 s dalam waktu 4 hari dari mulai 300 mg moracizine tiga kali sehari. Dia berdarah (hematemesis, hematuria), tetapi menanggapi dengan cepat penarikan dari warfarin dan moracizine, dan administrasi phytonadione.

Laporan ini kontras dengan dua orang lain: 250 mg moracizine 8-jam selama 14 hari disebabkan perubahan sedikit atau tidak ada dalam farmakokinetik tunggal 25-mg dosis warfarin dalam 12 mata pelajaran normal. Hanya ada sedikit penurunan dalam eliminasi warfarin paruh (37,6-34,2 jam) dan tidak ada perubahan waktu protrombin. 2,3 Pada 51 pasien yang menerima warfarin kronis, tidak ada perubahan signifikan dalam persyaratan dosis warfarin diperlukan setelah moracizine dimulai.

MekanismeTidak dipahami

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan. Meskipun kebanyakan pasien tampaknya tidak akan

terpengaruh, maka akan lebih bijaksana untuk memantau hasil memberikan moracizine untuk pasien yang menerima warfarin. Sampai sekarang informasi tentang antikoagulan lain tampaknya tidak akan tersedia.

Antikoagulan + NattoNatto, makanan Jepang yang terbuat dari kacang kedelai fermentasi, dapat mengurangi efek warfarin.

Bukti klinisSebuah penelitian retrospektif dari 10 pasien pada warfarin yang telah menerima penggantian katup jantung menemukan bahwa makan natto menyebabkan nilai thrombotest untuk bangkit dari berbagai 12-25% sampai 33-100%. Besarnya kenaikan tampaknya terkait dengan jumlah dimakan. Nilai-nilai jatuh lagi ketika natto dihentikan. Sebuah subjek sehat pada warfarin dengan nilai thrombotest dari 40%, tidak menunjukkan perubahan 5 jam setelah makan 100 g natto, namun menunjukkan kenaikan menjadi 86% setelah 24 jam dan 90% setelah 48 jam. 1 kenaikan serupa terlihat pada hewan.

MekanismeTidak sepenuhnya didirikan. Natto tampaknya tidak mengandung sejumlah besar vitamin K, tetapi ada bukti bahwa setelah konsumsi, aktivitas Bacillus natto pada natto dalam usus menyebabkan peningkatan tajam dalam sintesis dan penyerapan vitamin K. berikutnya 1 ini akan menentang tindakan dari warfarin (lihat 'Antikoagulan + Vitamin K').

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada studi ini 1 dan yang sebelumnya oleh penulis yang sama, 2 namun interaksi tampaknya akan didirikan. Pasien pada warfarin harus dianjurkan untuk menghindari natto. Antikoagulan oral lainnya akan diharapkan akan juga terpengaruh (dengan asumsi bahwa mekanisme yang diusulkan interaksi benar).

Antikoagulan + NevirapineTiga kasus menunjukkan bahwa warfarin persyaratan yang meningkat (sekitar dua kali lipat) jika nevirapine diberikan bersamaan.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria mengambil 2,5 mg warfarin setiap hari dan dengan INR yang di kisaran 2,1-2,4 membutuhkan dosis harian dua kali lipat ketika pengobatan dengan AZT dan ddI digantikan oleh stavudine, lamivudine dan nevirapine. Beberapa hari kemudian ketika pengobatan nya lagi berubah (ke stavudine, lamivudine dan saquinavir) aslinya warfarin dosis ditemukan memadai. Pasien lain adalah tahan terhadap dosis warfarin hingga 17 mg per hari saat mengambil AZT, lamivudine dan nevirapine, tetapi ia menanggapi 5 mg warfarin sehari-hari ketika nevirapine tersebut ditarik. Dosis warfarin harus dinaikkan sampai 12 mg per hari saat nevirapine dimulai kembali. Namun pasien lain menunjukkan resistensi terhadap warfarin saat mengambil nevirapine.

Alasan untuk ini interaksi warfarin / nevirapine tidak diketahui tetapi disarankan bahwa nevirapine

mungkin menginduksi enzim yang bersangkutan dengan metabolisme warfarin sehingga itu dibersihkan dari tubuh lebih cepat. Informasi tampaknya terbatas pada tiga kasus, tapi sekarang akan lebih bijaksana untuk memantau waktu protrombin dan INR pada pasien apapun jika warfarin dan nevirapine digunakan secara bersamaan, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk meningkatkan dosis warfarin (sekitar dua kali lipat laporan ini menunjukkan) . Informasi tentang antikoagulan oral lainnya tampaknya kurang tapi sekarang tampaknya masuk akal untuk memantau baik jika nevirapine digunakan dengan salah satu dari mereka.

Antikoagulan + NizatidineNizatidine tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenTujuh orang normal diberikan cukup warfarin (sekitar 5 sampai 6 mg sehari) untuk meningkatkan waktu protrombin 11,5-17,6 s tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam waktu prothrombin mereka, kaolin-cephalin kali pembekuan, aktivitas faktor II, VII, XI dan X, atau pada kondisi mapan mereka tingkat warfarin serum bila diberikan 300 mg nizatidine sehari selama 2 minggu. 1 ini kegagalan nizatidine untuk mempengaruhi tingkat warfarin konsisten dengan kurangnya aktivitas penghambatan enzim, seperti cimetidine. Tidak ada tindakan pencegahan khusus tampaknya diperlukan selama penggunaan bersamaan. Antikoagulan lain akan diharapkan untuk berperilaku sama.

Antikoagulan + NSAIDInteraksi ada biasanya terjadi dengan ibuprofen dalam dosis normal, dan ini juga akan muncul untuk menjadi kenyataan untuk bromfenac, diklofenak, fenbufen, indoprofen, ketoprofen, naproxen, oxaprozin, pirprofen dan tolmetin, tetapi kasus-kasus terisolasi telah dijelaskan dengan diklofenak, ibuprofen, ketoprofen, tiaprofenic asam dan tolmetin. Efek dari antikoagulan dapat ditingkatkan dengan flurbiprofen pada beberapa pasien dan mereka mungkin berdarah. Pembuat fenoprofen mengatakan bahwa interaksi adalah mungkin, tetapi ada tampaknya tidak ada bukti klinis langsung bahwa itu benar-benar terjadi. Semua NSAID menyebabkan beberapa iritasi gastrointestinal dan perdarahan mungkin, dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang memakai antikoagulan oral. NSAID lainnya dibahas secara individual di tempat lain. Lihat Index.

Bukti klinis(A) bromfenac50 mg tiga kali sehari bromfenac tidak berpengaruh pada efek antikoagulan dari warfarin dalam 15 mata pelajaran normal.

(B) DiklofenakStudi pada 32 pasien dan 20 pasien acenocoumarol (nicoumalone) menunjukkan bahwa penggunaan bersamaan dari 100 mg diklofenak sehari biasanya tidak mengubah efek antikoagulan nya. 2 Penelitian lain sama mengkonfirmasi bahwa diklofenak biasanya tidak berinteraksi dengan baik acenocoumarol, phenprocoumon atau warfarin. 3-6 Namun kasus dijelaskan perdarahan paru terkait dengan waktu protrombin yang sangat lama telah dijelaskan, 7 dan lain laporan menyatakan bahwa INR seorang pasien pada warfarin naik 2,8-5,8 setelah hanya tiga dosis diklofenak. 8 Seorang pasien

Cina pada warfarin mengembangkan INR dari 4 dalam 4 hari menggunakan gel 1% topikal diklofenak untuk nyeri sendi. 9 Perhatikan bahwa pasien Cina sangat sensitif terhadap efek antikoagulan dari warfarin.

(C) FenbufenSebuah studi di 5 mata pelajaran pada warfarin menunjukkan bahwa ketika diberikan 800 mg fenbufen sehari selama seminggu, kali prothrombin mereka dalam 2 hari meningkat sebesar 1,9 s, dan tingkat warfarin serum turun sebesar 14%. 10 Perubahan ini tidak signifikan secara klinis tapi ini perlu konfirmasi.

(D) FenoprofenDalam bukti in vitro menunjukkan bahwa turunan asam phenylalkanoic dapat menggantikan antikoagulan dari situs pengikatan protein plasma, tetapi tidak ada bukti klinis langsung bahwa ini hasil dalam interaksi klinis penting dengan fenoprofen.

(E) flurbiprofenSembilan belas pasien pada phenprocoumon diberikan 150 mg flurbiprofen harian menunjukkan penurunan kecil tapi signifikan di masa protrombin. Dua pasien berdarah (hematuria, epistaksis, perdarahan haemorrhoidal) dan tiga pasien menunjukkan penurunan kali prothrombin bawah kisaran terapeutik. Para penulis menyimpulkan bahwa penggunaan bersamaan kompatibel dengan antikoagulasi, tetapi menyarankan pemantauan yang baik pada tahap awal.

Dua pasien acenocoumarol (nicoumalone) menunjukkan kenaikan kali thrombotest dan berdarah (hematuria, melena, hematoma) dalam waktu 2 sampai 3 hari mulai mengambil 150 sampai 300 mg sehari flurbiprofen. 12 Ruam purpura necrotising disertai dengan peningkatan nilai thrombotest terlihat pada 2 pasien yang diobati dengan warfarin flurbiprofen.

(F) IbuprofenStudi dengan 19 pasien 13,14 dan 24 pasien pada 15 phenprocoumon, dan 36 subyek, 16 50 pasien dan 30 subyek, 17, dan 40 pasien pada 18 warfarin menunjukkan bahwa efek dari antikoagulan tidak diubah saat bersamaan mengambil 600-2400 mg ibuprofen sehari selama 7 sampai 14 hari. Namun satu studi pada 20 pasien yang memakai warfarin menunjukkan bahwa ibuprofen 1.800 mg per hari secara signifikan kali perdarahan berkepanjangan (4 kasus di atas kisaran normal) dan hematuria mikroskopis dan hematoma terlihat. 19 A INR mengangkat terjadi pada satu pasien pada warfarin yang menggunakan ibuprofen topikal, 8 dan perdarahan subklinis dengan INR dibesarkan dalam wanita 74 dengan beberapa masalah medis ketika diobati dengan warfarin dan ibuprofen.

(G) IndoprofenSebuah studi pada 18 pasien pada warfarin diberikan 600 mg indoprofen sehari selama 7 hari menunjukkan bahwa tidak ada perubahan terjadi di salah satu pengukuran pembekuan darah dibuat.

(H) KetoprofenSebuah studi di 15 subjek normal stabil pada warfarin menemukan bahwa 100 mg ketoprofen dua kali sehari selama 7 hari tidak berpengaruh pada waktu prothrombin atau parameter koagulasi

kaskade, dan tidak ada bukti perdarahan. 22 Hal ini kontras dengan kasus yang terisolasi perdarahan pada pasien pada warfarin (waktu protrombin meningkat 18-41 s) seminggu setelah memulai untuk mengambil 75 mg ketoprofen hari.

(I) NaproxenSebuah studi pada 10 subyek menunjukkan bahwa 17 hari pengobatan dengan naproxen (750 mg sehari) tidak mengubah farmakokinetik dosis tunggal warfarin, atau efek antikoagulan nya. 24 Hasil serupa ditemukan dalam penelitian lain. 25 Namun studi lain pada pasien phenprocoumon menunjukkan bahwa 500 mg naproxen sehari transiently meningkatkan efek antikoagulan dan menyebabkan perubahan penting dalam waktu perdarahan primer.

(J) oxaprozinSebuah studi di 10 subjek normal stabil pada warfarin selama rata-rata 13 hari menunjukkan bahwa saat mengambil 1200 mg oxaprozin sehari selama 7 hari kali prothrombin mereka tidak secara signifikan berubah.

(K) PirprofenSebuah studi pada 18 pasien pada pengobatan jangka panjang dengan phenprocoumon menunjukkan bahwa tidak ada perubahan dalam efek antikoagulan saat mengambil 600 mg pirprofen hari. Waktu perdarahan diperpanjang oleh sekitar 50%.

(L) Tiaprofenic asamSebuah studi di 6 mata pelajaran pada phenprocoumon menunjukkan bahwa saat mengambil 800 mg asam tiaprofenic sehari selama 2 hari efek antikoagulan dan profil farmakokinetik dari kedua obat tetap tidak berubah. 29,30 Tidak ada interaksi yang signifikan terjadi pada sembilan pasien acenocoumarol (nicoumalone) diberikan 600 mg asam tiaprofenic setiap hari selama 2 minggu, namun kenaikan 'Rebound' dalam persentase protrombin terjadi menyusul pengunduran diri. 31 Namun seorang pria tua di acenocoumarol memiliki epistaksis parah dan memar 4 sampai 6 minggu setelah memulai untuk mengambil 600 mg asam tiaprofenic hari. Waktu prothrombin Nya meningkat menjadi 129 s.

(M) TolmetinLima belas subyek pada warfarin tidak menunjukkan perubahan di masa protrombin saat mengambil 1200 mg tolmetin sehari selama 3 minggu. 33 subyek Lima belas pada phenprocoumon sama menunjukkan tidak ada perubahan di masa protrombin bila diberikan 800 mg tolmetin sehari selama 10 hari. 34 kali Pendarahan juga dilaporkan tidak akan berubah secara signifikan dalam mata pelajaran atau pasien phenprocoumon 34 atau acenocoumarol (nicoumalone) 35 bila diberikan 800 mg tolmetin hari. Namun ada laporan kasus tunggal dijelaskan seorang pasien diabetes pada insulin, digoksin, teofilin, besi sulfat, furosemid (frusemid) dan natrium sulfonat polistirena yang berdarah setelah mengambil tiga 400-mg dosis tolmetin. Waktu prothrombin Nya telah meningkat 15-22 s sampai 70 s. 36 Para produsen tolmetin dan FDA juga memiliki 10 kasus lain pada catatan. 36,37 Namun produsen titik tolmetin bahwa selama periode 10-tahun sekitar 10 juta pasien telah menerima tolmetin sehingga risiko interaksi tampaknya memang sangat kecil.

Mekanisme

Obat perpindahan dan inhibisi enzim tampaknya tidak menjelaskan antikoagulan / flurbiprofen interaksi. 11 Sebagian besar turunan asam phenylalkanoic dapat menggantikan antikoagulan dari situs protein plasma mengikat sampai batas tertentu, tetapi mekanisme ini sendiri jarang, jika pernah, bertanggung jawab untuk interaksi obat klinis penting.

Pentingnya dan manajemenHal ini juga ditetapkan bahwa tidak ada interaksi yang merugikan biasanya terjadi antara ibuprofen dan baik warfarin atau phenprocoumon, (meskipun kasus terisolasi dan tidak dapat dijelaskan telah terjadi tetapi hanya sangat jarang). Antikoagulan lain akan diharapkan untuk berperilaku sama. Tidak adanya interaksi klinis yang relevan juga tampaknya benar untuk bromfenac, indoprofen, fenbufen, ketoprofen, naproxen, dan oxaprozin pirprofen meskipun dokumentasi lebih terbatas. Namun beberapa pasien memiliki berdarah bila diberikan diklofenak, flurbiprofen atau tolmetin. Karena ini tidak dapat diprediksi dan kadang-kadang serius adalah penting untuk memonitor efek dari penggunaan bersamaan dari ketiga NSAID pada semua pasien. Ada juga tampaknya menjadi kemungkinan sedikit interaksi dengan asam tiaprofenic, tetapi dengan fenoprofen tampaknya saat ini menjadi hanya teoritis.

Beberapa perawatan masih diperlukan dengan NSAID setiap karena, untuk sebagian besar atau lebih kecil, mereka mengiritasi lapisan lambung dan memiliki efek pada aktivitas platelet yang dapat mempengaruhi waktu pendarahan dan mengakibatkan perdarahan gastrointestinal dan ulserasi. Satu studi yang sangat luas menemukan peningkatan hampir 13 kali lipat risiko terkena penyakit ulkus peptikum perdarahan pada orang tua mengambil antikoagulan oral dan NSAID. 38 Lihat Index untuk interaksi antikoagulan dengan NSAID lainnya tidak diatur dalam risalah ini.

Antikoagulan + OmeprazolOmeprazol biasanya hanya menyebabkan perubahan kecil dan sepele dalam klinis efek antikoagulan dari warfarin, dan biasanya tidak berinteraksi dengan acenocoumarol (nicoumalone), tetapi satu pasien pada warfarin mengembangkan waktu prothrombin berkepanjangan dan berdarah, dan satu lagi di acenocoumarol melakukan hal yang sama. Sebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan penurunan waktu protrombin pada pasien diberikan heparin dan omeprazole.

Bukti klinis(A) acenocoumarol (Nicoumalone)Sebuah studi retrospektif komparatif 118 pasien yang diberi acenocoumarol dengan omeprazole dan 299 usia dan jenis kelamin-cocok pasien pada acenocoumarol tanpa omeprazol, tidak menemukan bukti bahwa interaksi terjadi. 1 Delapan orang normal diberi dosis 10 mg-tunggal acenocoumarol pada hari 2 dari studi 3-hari saat mengambil 40 mg omeprazole atau plasebo setiap hari. Kehadiran omeprazol tersebut tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika atau efek antikoagulan dari acenocoumarol tersebut.

Sebaliknya, laporan kasus terisolasi menggambarkan seorang wanita 78-tahun stabil pada acenocoumarol selama 60 hari yang mengembangkan gross hematuria dalam lima hari mulai 20 mg omeprazole sehari. INR-nya telah bangkit dari 2.5/3.0 menjadi 5,7, dan jatuh sekali lagi ketika omeprazole dihentikan.

(B) HeparinSebuah laporan terisolasi sangat singkat menjelaskan penurunan waktu protrombin dari pasien yang diobati dengan heparin dan omeprazole. Tidak ada rincian yang diberikan.

(C) WarfarinDua puluh satu orang normal antikoagulan dengan warfarin memiliki statistik signifikan meskipun penurunan kecil dalam persentase thrombotest rata-rata mereka (21,1-18,7%) setelah mengambil 20 mg omeprazole sehari selama dua minggu. (S)-warfarin serum kadar tetap tidak berubah, tetapi kenaikan (12%) sedikit di (R)-warfarin tingkat terlihat. 5 Dua puluh delapan pasien antikoagulan dengan warfarin diberikan omeprazole 20 mg sehari selama 3 minggu tidak memiliki perubahan signifikan dalam waktu koagulasi atau nilai-nilai thrombotest. (S)-warfarin tingkat tidak berubah sementara kenaikan 9,5% di (R)-warfarin tingkat terjadi.

Sebaliknya, seorang pria terkontrol dengan baik pada 5 mg warfarin sehari dikembangkan memar luas dan hematuria 2 minggu setelah memulai untuk mengambil 20 mg omeprazole sehari. Waktu prothrombin Nya ditemukan telah meningkat menjadi 48 s. Dia kemudian restabilised pada 20 mg omeprazole sehari dengan dosis warfarin dikurangi menjadi 2 mg per hari.

MekanismeTampaknya mungkin bahwa omeprazol menyebabkan sedikit sampai sedang penghambatan metabolisme antikoagulan oral oleh hati secara stereoselektif, tapi kenapa hanya satu pasien pada warfarin dan satu di acenocoumarol harus menunjukkan efek yang ditandai tersebut tidak diketahui. Salah satu postulat adalah bahwa yang terakhir terjadi karena pasien adalah metabolisme cepat miskin.

Pentingnya dan manajemenBiasanya ada interaksi klinis yang relevan tampaknya terjadi antara acenocoumarol atau warfarin dan omeprazole tetapi tampaknya yang jarang dan tak terduga interaksi yang lebih nyata dan penting secara klinis dapat terjadi. Untuk alasan ini respon pasien pada salah satu dari kedua antikoagulan harus dipantau saat omeprazol pertama kali ditambahkan. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan oral lain tapi tindakan yang sama akan tampak tepat. Pentingnya umum dari interaksi heparin / omeprazol tidak pasti. Studi lebih lanjut diperlukan.

Antikoagulan + OrlistatOrlistat tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDalam tiga pihak blind, plasebo-terkontrol, acak dan dua arah studi crossover, 12 orang normal diberi 120 mg orlistat tiga kali sehari selama 16 hari, dan dosis 30 mg tunggal warfarin rasemat pada hari 11. Farmakokinetik dan farmakodinamik dari warfarin tidak diubah oleh orlistat, dan penyerapan vitamin K dari diet biasa tidak terpengaruh. 1,2 Tidak ada tindakan pencegahan khusus diperlukan jika akan tampak warfarin dan orlistat diberikan bersamaan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + OxaceprolSebuah laporan terisolasi menggambarkan penurunan ditandai dalam respon untuk fluindione pada pasien ketika diberi oxaceprol.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita dari 77 dengan hipertensi dan atrial fibrilasi, di bawah pengobatan dengan propafenone, furosemid (frusemid), enalapril dan fluindione (15 mg per hari), itu tambahan dimulai pada 300 mg oxaceprol hari. Dalam waktu 2 hari Quick Time nya telah meningkat 26-57% dan pada akhir minggu ke 65%. Ketika oxaceprol tersebut ditarik, Quick Time nya kembali ke nilai sebelumnya (23 sampai 30%). 1 Mekanisme ini tidak dipahami. Pentingnya umum dari interaksi ini tidak diketahui tetapi penggunaan bersamaan oxaceprol dan antikoagulan apapun harus dipantau dengan baik, waspada untuk kebutuhan untuk memodifikasi dosis antikoagulan.

Antikoagulan + OxyphenbutazoneEfek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat oxyphenbutazone yang dapat menyebabkan pendarahan yang serius.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria di warfarin dikembangkan gross hematuria yang berjarak 9 hari dari mulai untuk mengambil 400 mg oxyphenbutazone hari. Waktu prothrombin Nya telah meningkat menjadi 68 s. Sebuah studi selanjutnya pada dirinya menegaskan bahwa hypoprothrombinaemia itu karena oxyphenbutazone tersebut. 1 Dua kasus serupa telah dijelaskan di tempat lain. 2,3 Sebuah studi klinis juga menunjukkan bahwa oxyphenbutazone memperlambat pembersihan dicoumarol.

Oxyphenbutazone adalah metabolit utama fenilbutazon dalam tubuh dan dapat diduga bahwa penjelasan untuk interaksi antikoagulan / fenilbutazon sama berlaku untuk oxyphenbutazone (lihat 'Antikoagulan + fenilbutazon'). Bukti langsung dari interaksi ini tampaknya terbatas pada laporan dikutip di sini, tetapi akan muncul untuk didirikan dan penting secara klinis. Ini akan lebih bijaksana untuk menerapkan semua tindakan pencegahan yang disarankan untuk fenilbutazon.

Antikoagulan + Parasetamol (Asetaminofen)Efek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), anisindione, dicoumarol, phenprocoumon dan warfarin biasanya tidak terpengaruh, atau hanya meningkat untuk sebagian kecil, dengan dosis kecil sesekali parasetamol (asetaminofen), namun penurunan dosis antikoagulan mungkin diperlukan jika dosis yang lebih besar yang diambil secara teratur untuk waktu yang lebih lama. Ada bukti yang baik dari studi skala besar yang digunakan bersamaan meningkatkan terjadinya perdarahan gastrointestinal bagian atas.

Bukti klinis(A) Prothrombin kali berubahSepuluh pasien pada warfarin tidak menunjukkan perubahan dalam waktu prothrombin mereka ketika diberi 3 g parasetamol (acetaminophen) setiap hari selama 2 minggu. 1 Sebuah studi lebih

lanjut pada 10 pasien yang diberi warfarin atau phenprocoumon menemukan bahwa dua 650-mg dosis parasetamol sama tidak berpengaruh pada kali protrombin diukur selama 48 jam berikut.

Dua puluh orang normal tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam farmakokinetik tunggal 20-mg dosis warfarin, atau dalam waktu prothrombin, setelah mengambil 4,0 g parasetamol setiap hari selama 2 minggu.

(B) kali Prothrombin meningkatWaktu protrombin dari 50 pasien yang memakai anisindione, dicoumarol, phenprocoumon atau warfarin meningkat rata-rata 3,7 s setelah mengambil 2,6 g parasetamol (acetaminophen) setiap hari selama 2 minggu. 4 Parasetamol 2 gram sehari selama 3 minggu meningkatkan kali thrombotest dari 10 pasien antikoagulan kumarin (6 pada phenprocoumon dan 4 pada acenocoumarol (nicoumalone)) oleh sekitar 20%. Dosis antikoagulan berkurang pada 5 dari 10 pasien dan di salah satu dari 10 pasien kontrol. 5,6 Lima belas orang normal, cukup diberikan warfarin untuk meningkatkan waktu protrombin mereka dengan 1,35-1,50, yang diberi tambahan 4,0 g parasetamol setiap hari selama 2 minggu. Waktu protrombin dari 7 naik lebih dari 20% (menjadi 1,75) dibandingkan dengan satu subjek mengambil plasebo, dan dengan lebih dari 33% (menjadi 2,0) dalam 5 lainnya. Peningkatan terlihat dari sekitar 7 hari dan maksimal setelah 12,5 hari. 7 Sebuah studi retrospektif faktor yang meningkatkan risiko antikoagulan yang berlebihan dengan warfarin menemukan bahwa mengambil 9 g parasetamol atau lebih mingguan meningkat sepuluh kali lipat kemungkinan memiliki INR lebih besar dari 6,0. 8 Peningkatan terjadi secara dosis-tergantung.

Seorang wanita di warfarin mengembangkan hematoma retroperitoneal setelah mengambil 8 sampai 10 tablet (400 sampai 500 mg) parasetamol selama 4 hari sebelumnya. INR-nya meningkat menjadi 7,5. 9 Sebuah laporan menjelaskan perdarahan (hematuria, perdarahan gusi) pada seorang wanita pada warfarin setelah mengambil sekitar 1,6 g parasetamol setiap hari selama 10 hari dalam persiapan parasetamol / codeine senyawa. Waktu prothrombin nya naik menjadi 96 s. 10,11 Laporan lain menjelaskan pendarahan dari gusi dan INR memar dan peningkatan (hingga 12,0) pada seorang wanita pada warfarin setelah mengambil 14 g parasetamol (dalam co-dydramol) selama 7 hari pada satu kesempatan dan 14 g (di Tylex) atas 8 hari yang lain. 12 Sebuah penelitian yang sangat besar-besaran di Denmark menemukan bahwa kejadian rawat inap untuk perdarahan saluran cerna atas pada pasien warfarin atau phenprocoumon naik dari rasio kejadian standar (SRI) dari 2,8-4,4 ketika parasetamol diambil secara bersamaan.

Lihat juga 'Antikoagulan + Dekstropropoksifena (Propoxyphene) atau Co-proxamol' karena parasetamol adalah komponen dari co-proxamol, Distalgesic dan Darvocet.

MekanismeTidak dipahami.

Pentingnya dan manajemenInteraksi didirikan meskipun ada inkonsistensi dijelaskan dalam bukti. Berat bukti klinis dan pengalaman umum menunjukkan bahwa dosis kecil sesekali parasetamol (acetaminophen) - tidak lebih dari sekitar lima tablet (5 x 500 mg) setiap minggu 8 - tidak menyebabkan kenaikan INR penting pada pasien pada antikoagulan oral, tetapi jika lebih besar Jumlah tersebut mengambil risiko

mendapatkan INR atas 6 terus meningkat secara dosis-tergantung, dan hanya 2 sampai 3 tablet setiap hari selama seminggu dapat meningkatkan risiko hingga 10 kali lipat. 8 Ini berarti bahwa jika lebih dari dosis sesekali diambil selama lebih dari beberapa hari maka akan lebih bijaksana untuk memantau kali prothrombin sehingga setiap pengurangan dosis antikoagulan dapat dibuat. 14 INR biasanya harus tidak melebihi 4,0. Antikoagulan selain yang secara khusus disebutkan di atas akan diharapkan untuk berinteraksi sama. Parasetamol umumnya lebih aman daripada aspirin sebagai analgesik dengan adanya antikoagulan karena tidak mempengaruhi trombosit atau menyebabkan perdarahan lambung.

Antikoagulan + PenisilinEfek dari antikoagulan oral biasanya tidak diubah oleh penisilin tetapi kasus-kasus terisolasi kali prothrombin meningkat dan / atau perdarahan telah terlihat pada pasien yang diberikan amoksisilin (amoksisilin), ampisilin / flukloksasilin, benzilpenisilin atau talampicillin. Karbenisilin dalam ketiadaan antikoagulan dapat memperpanjang waktu protrombin dan karena itu mungkin juga melakukannya di hadapan antikoagulan. Sebaliknya, beberapa kasus efek warfarin berkurang telah terlihat dengan dicloxacillin dan nafcillin, dan mungkin dengan amoksisilin.

Bukti klinis(A) Peningkatan efek antikoagulanSeorang wanita di acenocoumarol (nicoumalone) mengembangkan memar dan INR meningkat (7.1) dalam waktu seminggu dari mulai 500 mg amoksisilin (amoksisilin) 8-jam. 1 Waktu protrombin seorang pasien pada warfarin meningkat ketika diobati dengan ampisilin / flukloksasilin, dan keduanya perdarahan dan peningkatan rasio protrombin telah dijelaskan pada pasien pada warfarin diberikan talampicillin. 2 Hypoprothrombinaemia telah dijelaskan dalam satu pasien pada warfarin diberikan 24 juta unit benzilpenisilin intravena harian. 3 Benzilpenisilin juga dikenal dapat meningkatkan waktu perdarahan dan menyebabkan perdarahan dalam ketiadaan antikoagulan. 4 Peningkatan kali perdarahan, perdarahan, 4-9 dan diperpanjang prothrombin kali 8,9 telah dijelaskan dengan karbenisilin tanpa adanya antikoagulan. Ampisilin, methicillin dan tikarsilin juga dilaporkan untuk memperpanjang waktu pendarahan, dan 10-13 dalam teori juga dapat meningkatkan efek baik heparin dan antikoagulan oral, tetapi laporan dari interaksi tersebut tampaknya kurang (kecuali dengan ampisilin / flukloksasilin disebutkan di atas) .

(B) Penurunan efek antikoagulanWaktu protrombin seorang pasien distabilkan pada warfarin jatuh dari berbagai 20-25 s turun ke 14-17 s (meskipun dua kali lipat dari dosis warfarin) ketika diberi 12 g nafcillin harian intravena. 14 Beberapa bulan setelah nafcillin dihentikan, dengan paruh warfarin itu ditemukan telah naik 11-44 jam. Sembilan kasus lain dari 'resistensi warfarin' dengan nafcillin dosis tinggi telah dilaporkan. Pengobatan 15-21 Tujuh hari 'dengan 500 mg natrium dicloxacillin empat kali sehari dan sebelum tidur mengurangi waktu protrombin rata-rata 7 pasien pada warfarin sebesar 1,9 s. Satu pasien menunjukkan pengurangan 5,6 s. 22 Pasien lain pada warfarin menunjukkan penurunan 17% dalam waktu protrombin dalam waktu 4 sampai 5 hari mulai 500 mg dicloxacillin empat kali sehari, dan 7 pasien lainnya dari 26 sama diperlakukan juga diidentifikasi sebagai telah menunjukkan penurunan 17% dalam waktu protrombin. 23 Namun lain kasus yang melibatkan dicloxacillin dijelaskan di tempat lain. 20 A menyatakan laporan yang sangat singkat bahwa amoksisilin (amoksisilin) menyebabkan penurunan yang tidak ditentukan di masa protrombin pada 5 pasien, tetapi dengan

implikasi itu kecil dan penting secara klinis terbatas.

MekanismeTidak dipahami. Interaksi nafcillin-warfarin mungkin disebabkan oleh kenaikan metabolisme warfarin oleh hati. Perubahan perdarahan kali disebabkan oleh penisilin lain muncul akibat dari perubahan aktivitas III antithrombin, perubahan trombosit darah dan perubahan dalam konversi fibrinogen-fibrin. Dicloxacillin mungkin mengurangi kadar serum warfarin.

Pentingnya dan manajemenLaporan mendokumentasikan oral antikoagulan / penisilin interaksi relatif jarang terjadi, mengingat seberapa sering obat ini digunakan, sehingga gambaran luas adalah bahwa tidak ada interaksi yang relevan secara klinis biasanya terjadi dengan penisilin sebagian. Ini kurangnya interaksi dikonfirmasi oleh studi klinis yang cukup terbatas dengan fenoksimetilpenisilin, amoksisilin (amoksisilin), ampisilin, co-amoxiclav dan flukloksasilin). 25 Dua pengecualian yang mungkin adalah dengan warfarin dicloxacillin dan terutama dosis tinggi nafcillin yang mungkin dapat menyerukan dosis warfarin meningkat pada beberapa pasien.

Meskipun gambaran umum adalah 'tidak ada interaksi', beberapa dokter individu mengatakan bahwa mereka telah melihat perubahan dengan penisilin jika biasanya non-berinteraksi dan ini tercermin dalam pernyataan di formularium Nasional Inggris yang mengatakan bahwa ". . . Pengalaman umum di klinik antikoagulan adalah bahwa INR dapat diperpanjang oleh beberapa detik mengikuti kursus spektrum luas misalnya antibiotik ampisilin. . "Untuk alasan ini. Penggunaan bersamaan harus dipantau agar kasus yang sangat sesekali dan tak terduga (kenaikan atau penurunan efek antikoagulan) dapat diidentifikasi dan ditangani sesuai.

Antikoagulan + Pentoxifylline (Oxpentifylline)Efek antikoagulan dari phenprocoumon tidak signifikan diubah oleh penggunaan bersamaan pentoxifylline (oxpentifylline) dalam satu studi, tapi pendarahan yang serius telah terlihat dengan pentoxifylline sendiri dan di hadapan acenocoumarol (nicoumalone).

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenEfek antikoagulan dari phenprocoumon yang sedikit tapi tidak signifikan diubah oleh penggunaan bersamaan dari 1600 mg pentoxifylline (oxpentifylline) setiap hari selama 27 hari pada 10 pasien. 1 Namun laporan lain menggambarkan 3 masalah utama perdarahan (2 mematikan otak, perdarahan gastrointestinal 1) dalam kelompok pasien yang memakai acenocoumarol (nicoumalone) dengan pentoxifylline (400 mg tiga kali sehari) untuk pengobatan klaudikasio intermiten. 2 Namun lain menggambarkan perdarahan gastrointestinal akut pada wanita setelah diberi 400 mg pentoxifylline tiga kali sehari selama 2 hari, tanpa adanya antikoagulan, 3 jelas menunjukkan perdarahan yang belum tentu merupakan hasil dari interaksi.

Karena ada beberapa risiko perdarahan, kemungkinan serius, dengan pentoxifylline, maka akan lebih bijaksana untuk memantau penggunaannya, apakah antikoagulan hadir atau tidak.

Antikoagulan + Phenazone (antipyrine)

Efek antikoagulan warfarin dikurangi dengan penggunaan bersamaan phenazone.

Bukti klinisThe plasma warfarin konsentrasi 5 pasien dibelah dua (2,93-1,41 mikrogram / ml) dan efek antikoagulan sesuai berkurang setelah mengambil 600 mg setiap hari selama 50 phenazone hari. 1 Persentase protrombin dari satu pasien meningkat dari 5 sampai 50%. Dalam sebuah studi yang terkait ditemukan bahwa 600 mg phenazone sehari selama 30 hari menyebabkan jatuh dalam kehidupan setengah-warfarin pada 2 pasien 47-27 jam dan 69-39 jam masing.

MekanismePhenazone adalah agen merangsang enzim yang meningkatkan metabolisme dan pembersihan warfarin dari tubuh, sehingga mengurangi dampaknya.

Pentingnya dan manajemenInteraksi didirikan. Efek dari penggunaan bersamaan harus dipantau dan dosis warfarin meningkat tepat. Antikoagulan lain mungkin diharapkan untuk berperilaku sama.

Antikoagulan + fenotiazinKlorpromazin tidak berinteraksi secara signifikan dengan acenocoumarol (nicoumalone).

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenMeskipun klorpromazin dalam dosis 40 hingga 100 mg dikatakan memiliki ". . . memainkan peran yang sedikit sensitisasi. . "Dalam 2 dari 8 pasien acenocoumarol (nicoumalone) 1 dan dilaporkan untuk meningkatkan efek antikoagulan pada hewan, 2. Tidak ada yang menunjukkan bahwa tindakan pencegahan khusus perlu selama penggunaan bersamaan dalam diri manusia. Tidak ada interaksi yang penting tampaknya terjadi antara salah satu antikoagulan oral dan fenotiazin

Antikoagulan + fenilbutazonEfek antikoagulan warfarin yang nyata meningkat oleh fenilbutazon. Penggunaan bersamaan harus dihindari karena pendarahan yang serius dapat terjadi. Perdarahan telah terlihat pada pasien phenindione atau phenprocoumon ketika diberi fenilbutazon, namun penggunaan bersamaan sukses telah dicapai dengan baik phenprocoumon dan acenocoumarol (nicoumalone) rupanya karena dosis antikoagulan dengan hati-hati berkurang.

Bukti klinis(A) fenilbutazon ditambahkan ke pengobatan warfarin stabilSeorang pria, stabil pada warfarin setelah penggantian katup mitral, kemudian diberi fenilbutazon untuk sakit punggung oleh dokter umum nya. Pada masuk ke rumah sakit seminggu kemudian ia memiliki epistaksis, dan wajahnya, kaki dan tangan mulai membengkak. Dia menunjukkan luas memar siku, rahang dan betis, beberapa bukti perdarahan gastrointestinal, dan waktu prothrombin dari 98 s.

(B) Warfarin ditambahkan ke pengobatan dengan fenilbutazonSeorang pria, dirawat di rumah sakit setelah infark miokard, diberi dosis 600 mg-tunggal

fenilbutazon. Hari berikutnya, ketika studi koagulasi dilakukan, waktu prothrombin nya adalah 12 s dan ia diberi 40 mg warfarin untuk memulai terapi antikoagulan. Dalam waktu 48 jam ia mengembangkan perdarahan gastrointestinal besar dan ditemukan memiliki waktu prothrombin melebihi 100 s.

Ada laporan lain berbagai interaksi ini dalam manusia yang melibatkan warfarin, 3-10 phenprocoumon 11-13 dan acenocoumarol (nicoumalone). Sebuah laporan yang belum dikonfirmasikan 14 tunggal menggambarkan interaksi dalam dua pasien yang memakai phenindione.

MekanismeFenilbutazon menghambat metabolisme S (-)-warfarin (yang lebih kuat dari dua isomer) sehingga dihapus dari tubuh lebih lambat dan efeknya meningkat dan berkepanjangan. 16,17 fenilbutazon juga sangat efektif menggusur para antikoagulan dari situs plasma protein mengikat mereka, sehingga meningkatkan konsentrasi molekul antikoagulan bebas dan aktif dalam plasma air, 3,8,18-20 tetapi pentingnya mekanisme terakhir ini mungkin kecil.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / fenilbutazon sangat mapan dan secara klinis penting. Pendarahan yang serius dapat terjadi dan penggunaan bersamaan harus dihindari. Kurang banyak diketahui tentang phenindione dengan fenilbutazon tetapi mungkin sama tidak aman. 15 Bukti langsung dari interaksi phenprocoumon / fenilbutazon serius tampaknya terbatas pada dua laporan, 11,13 dan ada bukti yang baik bahwa penggunaan 21 bersamaan sukses dan tampaknya lancar mungkin, mungkin karena dalam kasus dikutip respon dan dosis antikoagulan yang hati-hati dikendalikan. Sebuah studi di 357 pasien diberikan 600 mg fenilbutazon yang ditambahkan acenocoumarol (nicoumalone) dari hari 5 dan seterusnya menemukan bahwa acenocoumarol 25% lebih sedikit dibutuhkan dibanding kelompok kontrol pada acenocoumarol saja. Penggunaan jelas bersamaan adalah mungkin. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tapi sampai ada bukti yang jelas sebaliknya, mengharapkan mereka untuk berperilaku seperti warfarin. Ingat juga bahwa fenilbutazon mempengaruhi agregasi platelet dan dapat menyebabkan perdarahan gastrointestinal, apakah antikoagulan hadir atau tidak. Alternatif non-berinteraksi NSAID termasuk ibuprofen dan naproxen. Lihat Indeks

Antikoagulan + PicotamidePicotamide tidak mengubah efek antikoagulan dari warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemen300 mg picotamide sehari selama 10 hari tidak berpengaruh pada tingkat serum warfarin atau efek antikoagulan pada 10 pasien dengan prostesis katup aorta atau mitral. 1 Tidak ada tindakan pencegahan khusus tampaknya diperlukan. Tampaknya tidak ada informasi tentang antikoagulan lainnya.

Antikoagulan + PiracetamSebuah laporan kasus tunggal menggambarkan seorang wanita warfarin yang mulai berdarah dalam waktu satu bulan dari mulai mengambil piracetam.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pasien wanita pada pengobatan rutin dengan warfarin, insulin, levothyroxine dan digoksin mulai berdarah (menorrhagia) dalam waktu satu bulan dari mulai mengambil 600 mg piracetam (Nootropil) setiap hari. British Ratio nya Dikoreksi (BCR) ditemukan telah meningkat menjadi 4,1 (rentang normal 2,3 hingga 2,8). Dalam waktu 2 hari dari penarikan baik warfarin dan piracetam BCR nya telah jatuh menjadi 2,07. 1 Alasan untuk ini interaksi jelas tidak diketahui. Ada bukti terlalu sedikit untuk melarang penggunaan bersamaan, tetapi waspada untuk reaksi jika kedua obat tersebut digunakan.

Antikoagulan + PirmenolEfek antikoagulan warfarin tidak diubah oleh pirmenol.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenWaktu protrombin respon dengan dosis 25 mg-tunggal warfarin berkurang 0,2-1,3 detik dalam sebuah studi eksperimental pada 12 subyek normal yang telah mengambil 150 pirmenol mg dua kali sehari selama 7 hari. 1 Hal ini menunjukkan bahwa beberapa perubahan dalam dosis warfarin mungkin dibutuhkan dalam praktek klinis, tetapi sebuah penelitian kemudian menemukan bahwa waktu protrombin dari 10 pasien pada warfarin tidak signifikan berubah ketika mereka diberi tambahan 150 pirmenol mg dua kali sehari melalui mulut selama 14 hari. 2 Tidak ada tindakan pencegahan khusus karena akan tampaknya diperlukan. Ada Sepertinya belum ada informasi tentang antikoagulan lainnya.Antikoagulan + PravastatinPravastatin tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin, tetapi kasus yang terisolasi perdarahan telah terlihat pada pasien mengambil fluindione.Antikoagulan + PravastatinPravastatin tampaknya tidak berinteraksi dengan warfarin, tetapi kasus yang terisolasi perdarahan telah terlihat pada pasien mengambil fluindione.

Bukti klinis(A) FluindioneSeorang wanita dengan atrial fibrilasi pada fluindione dan dengan INR antara 2,5 dan 3,5, hematuria dikembangkan dalam waktu 5 hari dari mulai 10 pravastatin mg per hari. INR nya telah naik ke 10.2. Pengobatan dihentikan dan INR nya kemudian jatuh menjadi 3,8 dalam waktu 72 jam.

(B) WarfarinSepuluh orang normal diberi 20 mg pravastatin saja dua kali sehari selama tiga hari-dan-a-setengah, 5 mg warfarin saja dua kali sehari selama 6 hari, dan kemudian keduanya pravastatin dan warfarin bersama-sama selama 6 hari. Warfarin tidak mengubah farmakokinetik pravastatin, tidak pula efek antikoagulan atau protein plasma pengikatan warfarin berubah secara signifikan. 2 Pravastatin 20 mg selama 7 hari tidak berpengaruh pada INR dari 8 pasien pada warfarin. 3 Tidak ada perubahan dalam waktu protrombin terlihat dalam uji klinis yang luas pada pasien, beberapa di antaranya berada di warfarin dan pravastatin. 4 Tidak ada interaksi terlihat di lain 46 pasien pada warfarin dan pravastatin.

MekanismeTidak ada dengan warfarin. Interaksi fluindione / pravastatin tidak dipahami.

Pentingnya dan manajemenGambar yang disajikan oleh studi-studi dan laporan adalah bahwa tidak ada interaksi mungkin dengan warfarin dan pravastatin, namun kasus terisolasi melibatkan fluindione menunjukkan bahwa mungkin bijaksana untuk memantau hasil ketika pravastatin pertama kali ditambahkan ke pengobatan dengan antikoagulan ini. Tampaknya ada apa-apa didokumentasikan tentang salah satu antikoagulan lain.

Antikoagulan + ProbenesidBeberapa bukti awal menunjukkan probenesid yang meningkatkan hilangnya phenprocoumon dari tubuh. Efek antikoagulan akan diharapkan akan menurun.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenProbenesid 500 mg empat kali sehari selama 7 hari mengurangi AUC dari dosis tunggal 0,22 mg / kg phenprocoumon di 17 mata pelajaran normal dengan 48%. 1 Alasan tidak dipahami, tapi satu kemungkinan adalah bahwa sementara probenesid menghambat glucuronidation dari phenprocoumon (rute normal metabolisme) juga dapat meningkatkan pembentukan metabolit dihidroksilasi sehingga kerugian secara keseluruhan meningkat. 1 Studi ini menunjukkan bahwa, di hadapan probenesid, dosis phenprocoumon mungkin perlu ditingkatkan, tapi ini menunggu konfirmasi klinis formal pada pasien. Tampaknya ada apa-apa mendokumentasikan sekitar antikoagulan lain

Antikoagulan + proguanilSebuah laporan terisolasi menggambarkan perdarahan pada pasien wanita pada warfarin setelah mengambil proguanil selama sekitar 5 minggu.

Pentingnya Klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita stabil pada warfarin hematuria dikembangkan, ketidaknyamanan memar dan perut dan panggul sekitar 5 minggu setelah memulai untuk mengambil 200 mg proguanil hari. Rasio prothrombin nya ditemukan menjadi 8,6. Dalam 12 jam dari diperlakukan dengan plasma beku segar dan vitamin K rasio prothrombin nya telah jatuh menjadi 2,3. 1 Mekanisme interaksi ini tidak diketahui. Kepentingan umum yang tidak pasti, tapi sekarang akan tampak bijaksana untuk memantau respon terhadap antikoagulan apapun ketika proguanil pertama kali ditambahkan

Antikoagulan + ProlintaneEfek antikoagulan dari biscoumacetate etil tidak terpengaruh oleh penggunaan bersamaan prolintane.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenTanggapan terhadap dosis 20-mg/kg tunggal biscoumacetate etil diperiksa dalam 12 mata pelajaran sebelum dan setelah pengobatan 4 hari 'dengan 20 mg prolintane hari. Setengah hidup rata-rata dari

antikoagulan dan waktu prothrombin tetap tidak berubah. 1 antikoagulan lain mungkin berperilaku sama, tetapi hal ini membutuhkan konfirmasi. Ada tampaknya tidak ada alasan untuk menghindari penggunaan bersamaan.

Antikoagulan + propafenoneEfek antikoagulan warfarin dan mungkin fluindione dan phenprocoumon ditingkatkan oleh penggunaan bersamaan propafenone. Penurunan dosis antikoagulan mungkin diperlukan.

Bukti klinisThe mapan rata-rata kadar serum warfarin dalam delapan mata pelajaran yang normal mengambil 5 mg sehari meningkat sebesar 38% (0,98-1,36 mikrogram / ml) setelah mengambil 225 mg propafenone tiga kali sehari selama seminggu. Lima dari 8 menunjukkan peningkatan waktu protrombin dari 4 sampai 6 s. 1 Dua laporan lebih menggambarkan ditandai kenaikan efek antikoagulan dari fluindione dan phenprocoumon pada 2 pasien yang diobati dengan propafenone.

MekanismeAlasan yang mungkin adalah bahwa propafenone mengurangi metabolisme dan kerugian dari tubuh tersebut antikoagulan, sehingga meningkatkan efek mereka.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan ini tetapi mereka menunjukkan bahwa prothrombin kali harus baik dipantau jika propafenone diberikan kepada pasien pada fluindione, warfarin atau phenprocoumon. Dosis antikoagulan harus dikurangi jika diperlukan. Ini akan lebih bijaksana untuk menerapkan tindakan yang sama dengan antikoagulan lain.

Antikoagulan + ProquazoneEfek antikoagulan dari phenprocoumon tidak terpengaruh oleh penggunaan bersamaan proquazone.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenProquazone 300 mg sehari selama 14 hari tidak berpengaruh pada tingkat plasma dari faktor II, VII, X, atau waktu prothrombin atau agregasi trombosit pada 20 pasien di phenprocoumon. Antikoagulan lain mungkin berperilaku sama tetapi hal ini membutuhkan konfirmasi.

Antikoagulan + KinidinaEfek antikoagulan warfarin dapat ditingkatkan (perdarahan telah dilihat), menurun atau tetap tidak berubah ketika quinidine diberikan bersamaan. Penurunan efek dicoumarol juga telah dilaporkan.

Bukti klinis(A) efek antikoagulan meningkatTiga pasien distabilkan pada warfarin dengan tingkat prothrombin dalam rentang 18 sampai 25% mulai berdarah dalam waktu 7 sampai 10 hari dari mulai mengambil 800-1400 mg sehari quinidine. Tingkat prothrombin mereka ditemukan telah jatuh ke 6-8%. Pendarahan berhenti ketika warfarin tersebut ditarik.

Ada laporan lain dari perdarahan yang berhubungan dengan penggunaan bersamaan warfarin dan kinidina.

(B) efek antikoagulan menurunEmpat pasien pada warfarin atau dicoumarol diperlukan peningkatan dosis dari 7 sampai 23% untuk mempertahankan antikoagulasi yang memadai saat menerima 1200 mg quinidine hari. 5

(C) antikoagulan efek berubah10 pasien pada pengobatan jangka panjang dengan warfarin (2,5 hingga 12,5 mg sehari) tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam waktu prothrombin mereka ketika diberikan 800 mg quinidine sehari selama 2 minggu. 6-8 Penelitian lain pada 8 pasien juga gagal untuk menemukan bukti interaksi.

MekanismeQuinidine dapat menekan sintesis vitamin K-faktor pembekuan darah tergantung dan memiliki efek langsung hypoprothrombinaemic sendiri. 2 ini akan menjelaskan efek aditif dengan warfarin, 1 tetapi tidak menjelaskan mengapa hal itu ternyata bisa juga memiliki efek antagonis, 5 atau tidak berpengaruh sama sekali.

Pentingnya dan manajemenSejak meningkat 1-3,9 (dengan perdarahan berikutnya) dan menurunkan 5 dalam efek warfarin, serta tidak adanya interaksi 4,6-8 telah dijelaskan, hasil dari penggunaan bersamaan jelas sangat tidak pasti. Oleh karena itu akan lebih bijaksana untuk memonitor efek dari quinidine erat untuk memastikan bahwa prothrombin kali tetap dalam kisaran terapeutik. Tindakan yang sama harus diterapkan dengan semua antikoagulan lain, meskipun tidak ada tampaknya didokumentasikan tentang apapun tetapi dicoumarol, dikutip di atas.

Antikoagulan + KinaBiasanya ada interaksi klinis yang signifikan terjadi namun laporan terisolasi yamg meningkat efek warfarin dalam dua wanita setelah minum dalam jumlah besar kina yang mengandung air tonik, dan meningkatkan efek phenprocoumon dan pendarahan dalam diri seorang pria.

Bukti klinisSeorang wanita di warfarin diperlukan pengurangan dosis 6-4 mg sehari ketika dia mulai minum 1 sampai 1,5 liter air tonik yang mengandung kina setiap hari. Persyaratan warfarin nya bangkit lagi ketika air tonik dihentikan. Wanita lain diperlukan pengurangan dosis warfarin 4-2 mg sehari ketika dia mulai minum lebih dari 2 liter air tonik. Mereka mungkin mengambil sekitar 80-180 mg per hari kina. 1 Seorang pasien pada pengobatan phenprocoumon kronis berulang kali dikembangkan hematuria yang luas dalam waktu 24 jam dari minum 1 liter mengandung kina 'tonic water India' 30 mg.

MekanismeTidak dipahami. Dua studi 3,4 menggunakan metode Page 5 untuk mengukur waktu prothrombin menunjukkan bahwa peningkatan ditandai (sampai dengan 12 s) bisa terjadi ketika 330-mg dosis

kina yang diberikan pada manusia tanpa adanya antikoagulan, namun penelitian lain 4,6 menggunakan metode konvensional Cepat menemukan bahwa kali protrombin hanya diperpanjang oleh 0 sampai 2.1 Guru. Perubahan kali protrombin dapat benar-benar terbalik oleh vitamin K (difosfat natrium menadiol) 3,4 yang menunjukkan bahwa kina, seperti antikoagulan oral, adalah inhibitor kompetitif vitamin K. Kenaikan kali protrombin dan penurunan mereka dalam menanggapi vitamin K mengambil beberapa hari, yang konsisten dengan tindakan farmakologis yang melibatkan perubahan dalam sintesis oleh hati faktor pembekuan darah.Pentingnya dan manajemenPengalaman umum tampaknya untuk mengkonfirmasi bahwa setiap peningkatan efek antikoagulan oral biasanya sangat kecil dan penting secara klinis sedikit atau tidak ada. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari, namun kasus terisolasi dikutip menunjukkan bahwa perubahan yang sangat sangat jauh lebih besar dan bahkan perdarahan dapat terjadi bahkan dengan dosis yang cukup kecil (30 mg). Kina dapat diberikan dalam dosis sampai dengan 2 g sehari untuk pengobatan malaria.

Antikoagulan + kuinolon antibakteriPara antibakteri kuinolon biasanya muncul tidak meningkatkan efek antikoagulan pada kebanyakan pasien, tetapi efek meningkat dan bahkan perdarahan telah terlihat cukup tak terduga pada beberapa pasien pada warfarin bila diberikan asam nalidiksat, levofloksasin, norfloksasin, ofloksasin atau terutama ciprofloxacin, atau saat mengambil acenocoumarol (nicoumalone) ketika diberi asam nalidiksat atau pefloxacin. Sebuah peningkatan yang sangat kecil dan mungkin secara klinis tidak relevan telah terlihat dengan clinafloxacin.

Bukti klinis(A) CiprofloxacinBayer, produsen Inggris dari ciprofloxacin, ada di laporan mereka catatan tidak ada perubahan signifikan di masa protrombin pada 40 pasien kronis diobati dengan biscoumacetate etil atau acenocoumarol (nicoumalone) saat ciprofloxacin digunakan secara bersamaan. 1 Tidak ada efek klinis yang relevan pada warfarin antikoagulasi terlihat dalam studi di 9 dan 16 pasien diberikan 500 mg ciprofloxacin dua kali sehari selama 7 atau 10 hari, 2,3 atau 13 dan 33 pasien diberikan 750 mg dua kali sehari selama 12 sampai 14 hari.

Sebaliknya, ada laporan tersebar banyak di mana ciprofloxacin rupanya telah bertanggung jawab untuk kali prothrombin meningkat dan / atau perdarahan pada pasien warfarin. FDA telah di Sistem Pelaporan Spontan nya (SDS) database total 66 kasus tersebut selama periode 10 tahun 1987-1997. Kasus-kasus di mana rincian yang tersedia menunjukkan bahwa rata-rata adalah 38,0 protrombin, yang INR 10, dan waktu yang berarti ketika masalah itu diidentifikasi adalah 5,5 hari. Rawat Inap dilaporkan dalam 15 kasus, perdarahan pada 25 kasus dan kematian pada satu kasus. 7 Ada beberapa laporan kasus individual lainnya menggambarkan moderat untuk ditandai kenaikan kali protrombin dan / atau perdarahan pada pasien warfarin terkait dengan mengambil ciprofloxacin.

(B) ClinafloxacinClinafloxacin 200 mg dua kali sehari selama 14 hari tidak berpengaruh pada kondisi mapan (S)-warfarin tingkat pada subyek sehat normal tetapi tingkat enansiomer kurang aktif (R)-warfarin meningkat 32% dan rata-rata INR meningkat sebesar 13%. Alasannya tidak diketahui, tetapi penulis

laporan itu dikaitkan untuk perubahan flora usus yang disebabkan oleh clinafloxacin tersebut.

(C) EnoxacinEnoxacin 400 mg dua kali sehari tidak mempengaruhi farmakokinetik (S)-warfarin pada 6 mata pelajaran normal, sedangkan clearance (R)-warfarin menurun 0,22-0,15 l / h dan eliminasi setengah-hidup ini diperpanjang dari 36,8 sampai 52,2 h. The antikoagulan respon (hypoprothrombinaemic) secara keseluruhan dengan warfarin tidak berubah. 16 Laporan lain sekitar satu pasien adalah sesuai dengan temuan ini.

(D) FleroxacinFarmakokinetik dan farmakodinamik (prothrombin waktu dan faktor waktu pembekuan VII) tunggal 25-mg dosis warfarin rasemat tidak terpengaruh dalam 12 mata pelajaran normal setelah mengambil 400 mg fleroxacin empat kali sehari selama sembilan hari.

(E) GemifloxacinSebuah studi terkontrol double-blind, acak dan plasebo menemukan bahwa subyek normal pada dosis tetap warfarin dan dengan INR dalam kisaran 1,3-1,8 menunjukkan tidak ada perubahan INR ketika diberi tambahan 320 mg gemifloxacin sehari selama 7 hari.

(F) GrepafloxacinEnam belas subyek normal pada dosis tetap warfarin dan dengan INR dalam kisaran 1,5 sampai 2,5 menunjukkan tidak ada perubahan INR saat bersamaan diberikan 600 mg grepafloxacin sehari selama 10 hari. Farmakokinetik grepafloxacin yang tidak berubah dengan warfarin.

(G) LevofloksasinLevofloxacin 500 mg dua kali sehari selama 6 hari tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika atau farmakodinamika R (+) - dan S (-)-warfarin dalam 16 mata pelajaran normal diberikan dosis tunggal 30 mg oral. 22 Namun dua 75-tahun pada pasien warfarin ditemukan memiliki peningkatan INR mereka menjadi 5,7 dan 7,9 masing-masing tak lama setelah berhenti 500 mg levofloxacin hari.

(H) nalidiksat AsamSeorang pasien, baik stabil pada warfarin (prothrombin ratio 2.0), mengembangkan ruam purpura dan memar dalam waktu enam hari mulai 2 g asam nalidiksat setiap hari. Waktu prothrombin nya meningkat menjadi 45 s. 24 pasien lain, yang sebelumnya dikontrol dengan baik pada warfarin, mengembangkan waktu protrombin dari 60 hari 10 s setelah memulai 3 g asam nalidiksat setiap hari. 25 The INR wanita dari 84 pada warfarin naik 1,9-9,6 ketika asam nalidiksat ditambahkan. 26 Namun lain pasien di acenocoumarol (nicoumalone) mengembangkan hypoprothrombinaemia setelah menerima 1 g asam nalidiksat setiap hari.

(I) NorfloxacinPengobatan enam hari 'dengan 400 mg dua kali sehari norfloksasin ditemukan tidak mengubah baik farmakokinetik atau efek antikoagulan dari warfarin dalam 10 mata pelajaran normal.

Sebaliknya, seorang wanita 91-tahun pada warfarin dan digoxin mengembangkan perdarahan otak serius dalam 11 hari dari mulai mengambil norfloksasin (dosis yang tepat tidak dinyatakan tetapi

dikatakan 'penuh'). Prothrombin kali nya meningkat 21,6-36,5 s. Para produsen norfloksasin (MSD) dikatakan memiliki laporan lain dari interaksi warfarin / norfloksasin tetapi tidak ada rincian yang diberikan. 29 FDA juga memiliki rekor 3 kali kasus prothrombin meningkat pada pasien warfarin (2 dari mereka berdarah) bila diberikan 800 mg norfloksasin hari.

(J) OfloxacinOfloksasin 200 mg sehari selama seminggu tidak signifikan mempengaruhi waktu protrombin dari 7 mata pelajaran pada phenprocoumon. 30 Namun seorang wanita dengan penggantian katup mitral dan di bawah pengobatan dengan digoksin, furosemid (frusemid), spironolactone, verapamil dan 5 mg warfarin hari, menunjukkan peningkatan dalam rasio normalisasi internasional nya (2,5-4,4) dalam waktu 2 hari dari mulai mengambil 200 mg ofloksasin tiga kali sehari. Dua hari kemudian rasio meningkat menjadi 5,8. 31 Sebuah INR meningkat telah dijelaskan secara singkat pada pasien lain. 4 Namun lain pada warfarin dikembangkan gross hematuria dan waktu prothrombin dari 78 5 hari s setelah memulai untuk mengambil 800 mg ofloksasin hari.

(K) PefloxacinSeorang pasien menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam efek acenocoumarol (nicoumalone) (waktu cepat berkurang dari 26 menjadi kurang dari 5%) dalam waktu 5 hari dari mulai mengambil pefloxacin (800 mg setiap hari) dan rifampisin (1200 mg per hari). 33 Rifampicin merupakan inducer enzim yang biasanya menyebabkan penurunan efek antikoagulan, yang akan menunjukkan bahwa pefloxacin yang bertanggung jawab untuk reaksi ini.

(L) TemafloxacinTemafloxacin 600 mg dua kali sehari ditemukan tidak berpengaruh terhadap farmakokinetika warfarin pada steady-state pada subyek sehat normal. 34 Temafloxacin telah ditarik karena toksisitas.

(M) TrovafloxacinSubyek normal stabil pada warfarin dan dengan INR dalam kisaran 1,3-1,7 tambahan yang diberikan 200 mg trovafloxacin sehari selama 7 hari. Tidak ada perubahan dalam farmakokinetik baik (S) - atau (R)-warfarin terjadi dan tidak ada perubahan signifikan dalam INR berarti terlihat.

MekanismePasti. Tidak jelas apa faktor-faktor lain mungkin telah bertanggung jawab dalam kasus-kasus di mana efek dari antikoagulan meningkat. Dalam percobaan in vitro 36,37 telah menunjukkan bahwa asam nalidiksat dapat menggantikan warfarin dari situs mengikat pada plasma manusia albumin, namun mekanisme ini sendiri hampir pasti bukan penjelasan lengkap.

Pentingnya dan manajemenTingkat dokumentasi adalah variabel tergantung pada kuinolon yang bersangkutan tetapi umumnya moderat. Gambaran keseluruhan adalah bahwa tidak ada interaksi yang merugikan biasanya terjadi antara kuinolon dan antikoagulan oral, tapi jarang dan tak terduga meningkat efek antikoagulan dan bahkan perdarahan dapat terjadi dengan beberapa dari mereka. Sulit untuk mengetahui apakah jumlah yang relatif besar kasus terlihat dengan ciprofloxacin adalah karena kuinolon ini berinteraksi lebih sering daripada yang lain atau apakah angka ini didorong oleh penggunaan yang sangat luas-

penyebaran ini antibakteri. Apapun jawabannya, tidak ada kebutuhan untuk menghindari menggunakan salah satu kuinolon dengan antikoagulan oral tetapi akan lebih bijaksana untuk memonitor efek antibakteri kuinolon bila ada pertama kali ditambahkan ke pengobatan dengan antikoagulan oral sehingga setiap masalah dapat dengan cepat diidentifikasi. Sejauh ini tampaknya ada tidak ada informasi tentang salah satu kuinolon lain atau antikoagulan oral tidak dikutip di sini

Antikoagulan + RaloxifeneRaloxifene menyebabkan penurunan kecil, lambat dalam waktu protrombin pada pasien yang memakai warfarin. Antikoagulan lain diperkirakan untuk berinteraksi sama.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSebuah studi dosis tunggal menemukan bahwa penggunaan bersamaan raloxifene 120 mg dan dosis 20 mg-tunggal warfarin tidak secara signifikan mengubah farmakokinetik obat baik. 1 Namun, karena penurunan sederhana dalam waktu protrombin telah terlihat, yang dapat berkembang selama beberapa minggu, para pembuat Inggris merekomendasikan bahwa prothrombin kali harus diperiksa. Mereka memperpanjang rekomendasi ini untuk menutupi penggunaan antikoagulan oral lainnya.

Antikoagulan + Rifampicin (Rifampisin)Efek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone), phenprocoumon dan warfarin secara nyata dikurangi dengan penggunaan bersamaan rifampisin. Dosis antikoagulan akan perlu ditingkatkan (mungkin dua sampai tiga kali lipat) untuk mengakomodasi interaksi ini.

Bukti klinisDosis acenocoumarol (nicoumalone) perlu meningkat tajam dalam 18 pasien untuk menjaga nilai Cepat dalam rentang terapeutik setelah diberi 900 mg rifampisin sehari selama 7 hari. 1 Ada banyak laporan dan studi dari interaksi dalam diri manusia yang melibatkan sejumlah besar pasien dan mata pelajaran pada acenocoumarol, 2 phenprocoumon 3,4 atau warfarin.

MekanismeRifampicin adalah enzim hati ampuh merangsang agen yang meningkatkan metabolisme dan clearance dari antikoagulan dari tubuh, sehingga mengurangi efek mereka. 15 Mekanisme lain juga mungkin terlibat. 13 Satu studi menemukan bahwa kadar serum warfarin dan respon protrombin yang sekitar dibelah dua.

Pentingnya dan manajemenSebuah sangat baik didokumentasikan dan interaksi klinis penting yang akan terjadi pada kebanyakan pasien. Sebuah pengurangan ditandai efek antikoagulan dapat diharapkan dalam waktu 5 sampai 7 hari dari mulai rifampisin tersebut, 1,5 bertahan untuk tentang jangka waktu yang sama atau lebih setelah rifampisin telah ditarik. Dengan warfarin ada bukti bahwa dosis mungkin perlu dua kali lipat atau tiga kali lipat 5 9 untuk mengakomodasi interaksi ini, dan dikurangi dengan jumlah yang setara menyusul penarikan rifampicin tersebut. 5,8,13 antikoagulan lain diharapkan untuk berperilaku sama.

Antikoagulan + SaquinavirSebuah laporan terisolasi menggambarkan kenaikan INR bertahap pada pasien lanjut usia pada saat warfarin diberikan saquinavir.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang pria dari 73 tahun yang positif HIV dan yang telah di warfarin, kotrimoksasol, nizatidine, stavudine dan lamivudine selama 7 bulan ini tambahan dimulai pada 600 mg tiga kali sehari saquinavir. INR Nya, yang telah stabil di kisaran 2 selama 5 bulan, naik menjadi 2,46 setelah 4 minggu, dan menjadi 4,24 setelah 8 minggu, dimana penulis laporan dikaitkan dengan interaksi dengan saquinavir tersebut, sementara menunjukkan bahwa mungkin telah mengurangi metabolisme warfarin oleh CYP3A4 isoenzyme menghambat sitokrom P450. 1 Situasi diselesaikan dengan mengurangi dosis warfarin sebesar 20%. 1 Ini adalah laporan pertama dan satu-satunya ini kemungkinan interaksi dan pentingnya umum tidak diketahui, tetapi sekarang akan lebih bijaksana untuk memantau pengaruh penambahan saquinavir terhadap pengobatan warfarin didirikan pada setiap pasien. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tapi tindakan yang sama akan tampak wajar.

Antikoagulan + SimvastatinSimvastatin biasanya menyebabkan hanya sebagian kecil, peningkatan klinis tidak relevan dalam efek antikoagulan dari warfarin. Efek lebih ditandai telah terlihat hanya dalam satu pasien pada warfarin dan satu lagi di acenocoumarol (nicoumalone).

Bukti klinisDua puluh subyek normal pada 5 sampai 13 mg warfarin setiap hari dan dengan waktu prothrombin rata-rata 19 s, mengalami peningkatan di masa protrombin mereka kurang dari 2 s setelah mengambil 40 mg simvastatin setiap hari selama 7 hari. 1 23 pasien antikoagulan dengan warfarin hanya menunjukkan peningkatan INR kecil (rata-rata +0.8 dengan 20 atau 40 mg simvastatin setiap hari). Tidak ada perubahan dosis warfarin yang diperlukan dan tidak ada masalah dengan antikoagulasi terjadi. 2 Ringkasan Inggris dari Karakteristik Produk untuk Zocor (simvastatin) 3 mengatakan bahwa ". . . dalam dua studi klinis, satu pada sukarelawan normal dan yang lain pada pasien hiperkolesterol, simvastatin 20 sampai 40 mg sehari sederhana potentiated efek antikoagulan kumarin: tersebut. . . INR meningkat dari baseline 1,7-1,8 dan 2,6-3,4 dalam studi relawan dan pasien, masing-masing. . "Seorang pasien pada warfarin dengan Tipe III hyperlipoproteinaemia tidak menunjukkan perubahan INR nya lebih dari 20 minggu ketika bersamaan diobati dengan 20 mg simvastatin setiap hari.. 4 Sebuah studi di 46 pasien pada warfarin menemukan bahwa ketika pengobatan mereka untuk hiperlipidemia diubah dari pravastatin ke simvastatin, tidak ada perubahan yang penting warfarin dosis yang diperlukan dan tidak ada perdarahan yang tidak biasa terlihat.

Sebaliknya laporan kasus tunggal sangat singkat menjelaskan memar, hematuria dan INR dibesarkan di satu pasien diberikan simvastatin dan warfarin. 6 Laporan lain tunggal menggambarkan seorang pasien pada acenocoumarol (nicoumalone) yang INR naik dari kisaran 2-3,5 sampai 9 dalam waktu 3 minggu mulai mengambil 20 mg simvastatin setiap hari.

Mekanisme

Tidak dipahami. Simvastatin telah ditemukan tidak memiliki pengaruh yang signifikan terhadap protein mengikat warfarin pada pasien hiperkolesterol, 8 tapi bahkan jika itu terjadi, protein perpindahan mengikat sebagai mekanisme utama interaksi kini sebagian besar telah didiskreditkan sebagai penjelasan yang valid untuk sebagian klinis signifikan interaksi antara obat yang sangat terikat.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan. Tidak ada interaksi yang relevan secara klinis biasanya tampaknya terjadi dengan warfarin, namun akan lebih bijaksana untuk memantau penggunaan bersamaan pada tahap awal, atau jika dosis simvastatin berubah, sehingga setiap kasus yang jarang terjadi dan tak terduga dapat dikelola dengan aman. Informasi tentang antikoagulan selain acenocoumarol (nicoumalone) dan warfarin kurang tetapi tindakan pencegahan sederhana yang sama akan tampak sesuai dengan antikoagulan oral.

Antikoagulan + valproate SodiumValproate natrium tampaknya tidak berinteraksi dengan antikoagulan oral sampai batas klinis yang relevan.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenPara pembuat valproate natrium merekomendasikan hati-hati dengan antikoagulan vitamin K tergantung seperti valproate natrium dapat menggantikan mereka dari situs protein yang mengikat. 1 Ada beberapa bukti in vitro bahwa pengikatan serum warfarin menurun valproate natrium sehingga tingkat warfarin bebas meningkat 2-4 (sebesar 32% menurut salah satu penelitian 3). Terkait dengan studi terakhir adalah laporan dari seorang wanita pada warfarin yang prothrombin kali dan INR yang sebentar muncul ketika valproate natrium ditambahkan. 3 Laporan itu mengatakan bahwa ". . . warfarin rejimen mengalami penyesuaian banyak untuk mempertahankan rasio PT dan INR dalam kisaran yang diinginkan. . "Tapi. Ketika dia kemudian dipulangkan dosis warfarin nya sama seperti sebelum valproate natrium dimulai. 3 Bisa jadi, karena dengan interaksi hidrat warfarin / kloral (lihat 'Antikoagulan + kloral hidrat, betaine kloral atau Triclofos'), interaksi apapun yang terjadi hanya transiently ketika valproate natrium ditambahkan, dan situasi cepat restabilises tanpa kebutuhan nyata untuk menyesuaikan dosis warfarin. Tampaknya ada ada laporan lain dari masalah yang terkait dengan penggunaan bersamaan maupun bukti langsung lainnya bahwa interaksi penting secara klinis biasanya terjadi. Sebuah laporan tentang satu pasien menemukan bahwa valproate natrium tidak mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon.

Para pembuat juga menunjukkan bahwa valproate natrium menghambat tahap kedua agregasi platelet, dan bahwa perpanjangan reversibel kali perdarahan dan trombositopenia telah dilaporkan dengan dosis di atas yang dianjurkan. 1 Tapi tampaknya ada sedikit alasan untuk tindakan pencegahan tertentu ketika menggunakan valproate natrium, atas dan di atas yang biasanya diambil dengan antikoagulan oral.

Antikoagulan meningkat pada satu pasien di phenprocoumon.Antikoagulan + St John wort (Hypericum perforatum)Wort St John dapat menyebabkan penurunan moderat dalam efek antikoagulan dari warfarin dan

phenprocoumon, namun laporan terisolasi dan tidak dapat dijelaskan juga menjelaskan efek antikoagulan meningkat pada satu pasien di phenprocoumon.

Bukti klinis(A) PhenprocoumonA, acak tunggal blind placebo-controlled crossover studi pada 10 pria normal menemukan bahwa setelah mengambil ekstrak wort 900 mg St John (LI 160, Lichtwer Pharma) setiap hari selama 11 hari, AUC dari dosis 12 mg tunggal phenprocoumon berkurang sebesar 17,4 %. Penelitian ini kontras dengan laporan lain tentang seorang wanita 75-tahun pada phenprocoumon yang menunjukkan respon antikoagulan meningkat (peningkatan dalam waktu cepat) 2 bulan setelah memulai untuk mengambil wort St John.

(B) WarfarinThe Swedish Medical Products Agency menerima tujuh laporan kasus selama periode 1998-1999 dari pasien distabilkan pada warfarin yang menunjukkan INR menurun ketika wort St John telah ditambahkan. INR mereka jatuh dari kisaran terapi normal sekitar 2 sampai 4 sampai sekitar 1,5. Dua pasien dijelaskan yang membutuhkan peningkatan dosis warfarin dari 6,6% dan 15% saat wort St John telah ditambahkan. Para INR dari 4 dari pasien kembali ke nilai-nilai mantan mereka ketika wort St John itu dihentikan.

MekanismeTidak tahu, tapi disarankan agar wort St John yang meningkatkan metabolisme dan clearance dari antikoagulan 2,3 mungkin melalui induksi isoenzim sitokrom P450 CYP2C9, atau menghambat penyerapan dari usus. 3 Hanya mengapa satu pasien menunjukkan peningkatan paradoks dalam efek antikoagulan tidak diketahui.

Pentingnya dan manajemenInformasi tampaknya terbatas pada laporan singkat, gambar adalah bahwa interaksi ini sangat penting klinis moderat. Ini akan lebih bijaksana untuk memantau INR pasien pada phenprocoumon, warfarin atau antikoagulan lain jika mereka mulai mengambil wort St John, menjadi waspada untuk kebutuhan untuk meningkatkan anticoagulant dosis. The 2 pasien dijelaskan di atas kenaikan warfarin diperlukan dari 6,6 dan 15%. Saran dari Komite Keselamatan Obat di Inggris adalah untuk menghentikan wort St John dan kemudian menyesuaikan dosis antikoagulan yang diperlukan. 4 studi lebih lanjut diperlukan

Antikoagulan + SukralfatEmpat laporan kasus menggambarkan penurunan ditandai dalam efek warfarin pada empat pasien diberikan sukralfat. Bukti lain menunjukkan bahwa interaksi ini jarang terjadi.Antikoagulan + SukralfatEmpat laporan kasus menggambarkan penurunan ditandai dalam efek warfarin pada empat pasien diberikan sukralfat. Bukti lain menunjukkan bahwa interaksi ini jarang terjadi.

Bukti klinisSeorang pria di beberapa terapi (digoksin, furosemid (frusemid), klorpropamid, potasium klorida)

menunjukkan tingkat serum warfarin yang mengalami depresi sekitar dua pertiga ketika diberi sukralfat. Ketika sucralfate tersebut ditarik, kadar serum nya warfarin naik ke tingkat semula disertai dengan perpanjangan diharapkan kali protrombin. 1 protrombin lain kali pasien tetap subterapeutik saat mengambil sukralfat, meskipun dosis warfarin hingga 17,5 mg per hari. Ketika sucralfate dihentikan waktu prothrombin nya naik menjadi 1,5 kali kekuasaannya, meskipun dosis warfarin berkurang menjadi 10 mg per hari. 2 Dua pasien lainnya menunjukkan respon berkurang untuk saat mengambil warfarin sukralfat.

Sebaliknya, sebuah studi crossover terbuka pada 8 pasien usia lanjut mengambil warfarin menemukan bahwa respon antikoagulan dan serum warfarin tingkat tetap tidak berubah saat mengambil sukralfat (1 g tiga kali sehari) selama 2 minggu. 5 Tidak ada interaksi yang ditemukan dalam penelitian lain.

MekanismeDiketahui. Hal ini menunjukkan bahwa sukralfat yang mungkin dapat menyerap warfarin sehingga bioavailabilitas nya berkurang.

Pentingnya dan manajemenDokumentasi tampaknya terbatas pada laporan dikutip. Setiap interaksi karena tampaknya akan menjadi biasa. Penggunaan bersamaan tidak perlu dihindari tetapi waspada untuk bukti respon antikoagulan berkurang menjadi warfarin. Informasi tentang antikoagulan lain kurang, tapi tampaknya bijaksana untuk mengambil tindakan yang sama. Ranitidin adalah non-berinteraksi alternatif anti-ulkus agen.

Antikoagulan + poliester SukrosaSukrosa poliester (Olestra, Olean) tidak berinteraksi dengan warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenA, acak, double-blind, plasebo-terkontrol studi pada 40 pasien menemukan bahwa 12 g poliester sukrosa, di Pringles Asli Flavor Keripik Kentang Bebas Lemak dengan Olean, diberikan setiap hari selama 2 minggu tidak berpengaruh signifikan terhadap efek antikoagulan dari warfarin. 1 Sukrosa poliester, adalah non-absorbable, non-kalori pengganti lemak. Telah disimpulkan bahwa poliester sukrosa tidak mungkin untuk mengurangi penyerapan obat oral pada umumnya.

Antikoagulan + SulfasalazineSebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan pengurangan ditandai respon terhadap warfarin saat sulfasalazine dimulai.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenSeorang wanita dari 37 pada pengobatan jangka panjang warfarin (dan juga mengambil albuterol, aspirin, azathioprine, etinilestradiol / norgestrel) memiliki perawatannya untuk arthritis dan kolitis ulserativa berubah dari 5-Aminosalisilat asam sampai 1000 sulfasalazine mg empat kali sehari. Sehari setelah perubahan INR nya ditemukan subterapeutik (1,5 dibandingkan dengan 2 biasa untuk 3) dan

dia membutuhkan peningkatan dalam berbagai dosis warfarin selama 6 minggu berikutnya, akhirnya meningkat menjadi 250% (dari 30 menjadi 75 mg mingguan) , sebelum INR diterima dicapai. Selama periode ini ia mengembangkan deep vein thrombosis baru memerlukan pengobatan dengan dalteparin. Ketika sulfasalazine itu kemudian berhenti dan 5-aminosalicylate ulang, persyaratan warfarin dosis nya turun menjadi 45 mg mingguan.

Ini adalah kasus yang dijelaskan dan terisolasi, dan keabsahannya telah ditantang. 2 Tidak ada laporan lain dalam literatur dan ini kemungkinan interaksi itu bukan karena kepentingan umum, namun resep harus menyadari jika sulfasalazine ditambahkan ke pengobatan warfarin. Informasi tentang antikoagulan oral lainnya yang kurang.

Antikoagulan + sulfinpyrazone (Sulphinpyrazone)Efek antikoagulan warfarin dan acenocoumarol (nicoumalone) yang meningkat tajam oleh sulfinpyrazone (sulphinpyrazone). Pendarahan yang serius dapat terjadi jika dosis antikoagulan tidak berkurang tepat. Phenprocoumon tidak berinteraksi secara signifikan.

Bukti klinisRasio prothrombin dari 5 pasien pada warfarin meningkat pesat selama 2 sampai 3 hari setelah 800 mg sulfinpyrazone (sulphinpyrazone) ditambahkan. The warfarin rata persyaratan turun sebesar 46% dan 2 pasien membutuhkan vitamin K untuk memerangi hypoprothrombinaemia berlebihan. Ketika sulfinpyrazone tersebut ditarik, persyaratan warfarin naik ke tingkat semula dalam waktu 1 sampai 2 minggu.

Interaksi ini telah dijelaskan dalam berbagai penelitian dan laporan kasus pada mereka yang menggunakan warfarin 2-11 dan acenocoumarol (nicoumalone). 12 Pendarahan hebat terjadi dalam beberapa kasus. Efek meningkat diikuti dengan efek mengurangi dijelaskan telah dijelaskan dalam satu laporan. 6 Dalam uji coba menggunakan acenocoumarol itu ditemukan mungkin untuk mengurangi dosis antikoagulan dengan rata-rata 20% saat mengambil 800 mg sulfinpyrazone hari. 12 Phenprocoumon dilaporkan tidak berinteraksi.

MekanismeBeberapa bukti awal vitro 15,16 menyarankan bahwa protein plasma perpindahan mengikat mungkin menjelaskan interaksi ini, namun studi klinis lebih baru 1,17-19 menunjukkan sulfinpyrazone yang juga menghambat metabolisme antikoagulan (yang lebih kuat S (-)-isomer di kasus warfarin) sehingga antikoagulan akan dihapus dari tubuh lebih lambat dan efeknya meningkat dan berkepanjangan.

Pentingnya dan manajemenSebuah interaksi mapan penting secara klinis. Jika sulfinpyrazone (sulphinpyrazone) ditambahkan, waktu prothrombin harus dimonitor dengan baik dan pengurangan dosis antikoagulan yang cocok dibuat. Mengurangi separuh dosis warfarin 1,11,15 dan mengurangi acenocoumarol (nicoumalone) dosis sebesar 20% 12 terbukti memadai pada pasien yang memakai 600 sampai 800 mg sehari sulfinpyrazone. Phenprocoumon dilaporkan tidak berinteraksi, 13,14 namun akan lebih bijaksana untuk mengharapkan antikoagulan lain untuk berperilaku seperti warfarin dan acenocoumarol.

Telah direkomendasikan bahwa karena kesulitan pemantauan interaksi ini dan membuat penyesuaian dosis diperlukan, penggunaan bersamaan tidak boleh dilakukan kecuali pasien dirawat di rumah sakit.

Antikoagulan + sulindacLima pasien telah menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam efek antikoagulan dari warfarin ketika diberi sulindac (dua dari mereka berdarah), tetapi tampaknya mungkin bahwa hanya pasien sesekali akan mengembangkan interaksi ini.

Bukti klinisSeorang pasien pada warfarin, besi sulfat, fenobarbital (phenobarbitone) dan sulfasalazine (sulphasalazine) menunjukkan peningkatan yang ditandai dalam masanya prothrombin (lebih dari tiga kali nilai kontrol) setelah mengambil 200 mg sulindac sehari selama 5 hari. 1-3 Ada 4 kasus serupa ini interaksi pada catatan. 3-5 Dua pasien berdarah, salah satunya melakukannya setelah mengambil hanya tiga 100-mg dosis sulindac.

Sebaliknya, penelitian pada pasien dan subjek normal pada warfarin atau phenprocoumon dan diberi sulindac gagal untuk menunjukkan interaksi ini.

MekanismeTidak dipahami

Pentingnya dan manajemenInteraksi mapan tapi jarang dan tak terduga hanya mempengaruhi pasien sesekali. 3,6 Memantau efek jika sulindac ditambahkan ke warfarin atau antikoagulan lain, mengingat bahwa semua NSAID dapat mengiritasi mukosa lambung, mempengaruhi aktivitas platelet dan menyebabkan perdarahan gastrointestinal. Alternatif obat anti-inflamasi yang tidak berinteraksi termasuk ibuprofen dan naproxen (lihat Index).

Antikoagulan + Suloctidil atau ZomepiracSuloctidil tidak secara signifikan mengubah efek antikoagulan dari phenprocoumon, atau zomepirac efek warfarin.

Bukti klinis, mekanisme, pentingnya dan manajemenDelapan pasien tidak menunjukkan perubahan signifikan dalam efek antikoagulan dari phenprocoumon ketika diobati dengan 300 mg suloctidil tiga kali sehari. 1 efek antikoagulan dari warfarin yang sama-sama tidak berubah di 16 mata pelajaran yang diberikan 150 mg zomepirac empat kali sehari. 2 Tidak ada tindakan pencegahan khusus karena akan tampaknya diperlukan. Informasi tentang antikoagulan lain kurang.

Antikoagulan + sulfonamidEfek antikoagulan warfarin yang meningkat kotrimoksazol (sulfametoksazol (sulphamethoxazole) / trimethoprim). Perdarahan dapat terjadi jika dosis warfarin tersebut tidak berkurang dengan tepat. Phenindione tidak berinteraksi dengan kotrimoksazol. Ada juga bukti bahwa sulfaphenazole

(sulphaphenazole), sulfafurazole (sulphafurazole, sulfisoxazole) dan sulfamethizole (sulphamethizole) dapat berinteraksi seperti kotrimoksazol.

Bukti klinis(A) Co-kotri (sulfametoksazol (sulphamethoxazole) / trimethoprim)Enam dari 20 pasien yang memakai warfarin menunjukkan peningkatan rasio prothrombin mereka dalam 2 sampai 6 hari dari mulai mengambil dua tablet kotrimoksazol harian (setiap tablet mengandung 400 mg sulfametoksazol dan 80 mg trimetoprim). 1 Satu pasien berdarah dan perlu diberikan vitamin K. warfarin itu sementara ditarik dari 4 pasien dan dosis berkurang pada pasien terakhir untuk mengontrol hypoprothrombinaemia berlebihan.

Peningkatan efek warfarin yang disebabkan oleh kotrimoksazol telah dijelaskan dalam laporan lain banyak. 2-18 Dalam beberapa kasus perdarahan terjadi. Phenindione dilaporkan tidak berinteraksi.

(B) Sulfafurazole (sulphafurazole)Seorang pria mengambil digitalis, diuretik, antasida dan warfarin kemudian dimulai pada 500 mg sulfafurazole enam jam. Setelah 9 hari waktu prothrombin nya meningkat 20-28 s, dan setelah 14 hari berdarah (hematuria, hemoptisis, perdarahan gusi). Waktu prothrombin Nya meningkat menjadi 60 s.

Dua pasien lain berdarah dan menunjukkan waktu prothrombin berkepanjangan ketika diberi warfarin dan sulfafurazole.

(C) Sulfamethizole (sulphamethizole)Waktu paruh warfarin meningkat lebih dari 40% (65-93 jam) pada 2 pasien setelah mengambil 4 g sulfamethizole setiap hari selama seminggu.

(D) Sulfaphenazole (sulphaphenazole)Enam belas pasien diberikan dosis oral tunggal phenindione dan 500 mg sulfaphenazole menunjukkan peningkatan waktu protrombin setelah 24 jam dari 16,8 s dibandingkan dengan 10,3 s pada 12 pasien lain yang hanya punya phenindione. 24 Pasien hampir pasti memiliki beberapa Hipoalbuminemia.

MekanismeTidak sepenuhnya dipahami. Plasma protein perpindahan mengikat dapat terjadi, tetapi sendiri tidak memberikan penjelasan yang memadai. 25,26 sulfonamid drastis dapat mengurangi sintesis bakteri usus vitamin K, tapi ini tidak biasanya merupakan sumber penting dari vitamin kecuali sumber makanan yang sangat rendah. 27 Bukti menunjukkan bahwa metabolisme antikoagulan menurun tampaknya tidak sepenuhnya ditetapkan. 23,25 Telah terbukti bahwa kotrimoksazol mempengaruhi sebagian besar (S) lebih kuat-warfarin.

Pentingnya dan manajemenInteraksi warfarin / kotrimoksazol didokumentasikan dengan baik dan mapan. Insiden ini tampaknya tinggi. Jika perdarahan yang harus dihindari dosis warfarin harus dikurangi dan waktu prothrombin

baik dipantau. Informasi tentang antikoagulan lain yang kurang, selain phenindione yang dikatakan tidak berinteraksi.

The phenindione / sulfaphenazole, warfarin / sulfafurazole dan warfarin / sulfamethizole interaksi yang kurang didokumentasikan, tetapi akan tampak bijaksana untuk mengikuti tindakan pencegahan yang disarankan untuk kotrimoksasol jika salah satu sulfonamid diberikan. Beberapa hati-hati akan sesuai dengan sulphonamide apapun, tetapi informasi langsung tentang interaksi yang kurang.

Antikoagulan + TamoxifenEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone) dan warfarin secara nyata meningkat oleh tamoxifen. Pengurangan dosis (sekitar satu-setengah, atau bahkan lebih) mungkin diperlukan untuk menghindari perdarahan.

Antikoagulan + tamsulosinAda bukti bahwa acenocoumarol (nicoumalone) dan tamsulosin tidak berinteraksi negatif.

Antikoagulan + TeicoplaninSebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan pengurangan ditandai efek warfarin dikaitkan dengan teicoplanin.

Antikoagulan + TenoxicamTenoxicam tidak mengubah efek antikoagulan dari warfarin. Data awal juga menunjukkan bahwa hal itu tidak berinteraksi dengan phenprocoumon.

Antikoagulan + TerbinafineTerbinafine biasanya tidak berinteraksi dengan warfarin, namun satu kasus terisolasi menggambarkan antikoagulasi berkurang dan yang lain menggambarkan antikoagulasi meningkat.

Antikoagulan + tetracyclic, antidepresan trisiklik dan lainnyaAmitriptyline dan mungkin tricyclics lainnya dapat menyebabkan peningkatan atau penurunan tak terduga kali protrombin yang dapat membuat antikoagulasi yang stabil sulit. Maprotiline dan mianserin biasanya tidak berinteraksi, tetapi kasus-kasus terisolasi telah dilaporkan dengan baik mianserin dan lofepramine.

Antikoagulan + TetrasiklinEfek dari antikoagulan biasanya tidak diubah sampai batas klinis yang relevan dengan pengobatan bersamaan dengan antibakteri tetrasiklin, namun beberapa pasien telah menunjukkan peningkatan dan segelintir memiliki berdarah.

Antikoagulan + tiroid atau anti-tiroid senyawaEfek antikoagulan warfarin, dicoumarol, acenocoumarol (nicoumalone) dan phenindione ditingkatkan oleh penggunaan bersamaan senyawa tiroid. Pendarahan dapat terjadi jika antikoagulan tersebut tidak berkurang dengan tepat. Penurunan efek antikoagulan dapat diharapkan jika senyawa antitiroid digunakan.

Antikoagulan + Tiabendazole (Thiabendazole)Sebuah laporan kasus terisolasi menggambarkan peningkatan yang ditandai dalam efek antikoagulan dari acenocoumarol (nicoumalone) pada pasien yang diberikan tiabendazole (thiabendazole).

Antikoagulan + TiclopidineEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone) yang sederhana dikurangi dengan tiklopidin, tetapi efek antikoagulan dari warfarin tidak berubah. Para pembuat Ticlopidine sangat menyarankan menghindari penggunaan bersamaan karena risiko pendarahan mungkin meningkat. Ada beberapa bukti bahwa kerusakan hati dapat terjadi pada sejumlah kecil pasien yang diberi warfarin dan Ticlopidine.

Antikoagulan + merokok TembakauMerokok tembakau sedikit mengurangi respon terhadap warfarin, tapi ini tampaknya tidak relevan secara klinis pada kebanyakan pasien.

Antikoagulan asam + TolfenamicAsam Tolfenamic memiliki efek kecil, secara klinis relevan pada pendarahan saat diberikan sendirian, 1,2 tetapi tidak sepenuhnya jelas apakah itu aman dengan antikoagulan atau tidak. Untuk berada di sisi aman pembuat menyarankan pemantauan yang baik selama penggunaan bersamaan. 2

Antikoagulan + tolterodineTolterodine biasanya muncul tidak berinteraksi dengan warfarin namun INR mengangkat telah dilaporkan dalam dua pasien yang memakai kombinasi.

Antikoagulan + TrazodoneSejumlah laporan kasus menggambarkan penurunan moderat dalam efek antikoagulan dari warfarin disebabkan oleh trazodone sedangkan satu studi formal kecil yang ditemukan ada interaksi.

Antikoagulan + TrimethoprimTrimethoprim dapat menyebabkan peningkatan kecil dalam efek warfarin yang tampaknya penting secara klinis sedikit atau tidak ada.

Antikoagulan + Ubidecarenone (Coenzyme Q10)Efek antikoagulan warfarin dilaporkan telah berkurang dalam empat pasien dengan Ubidecarenone tapi transiently meningkat di negara lain.

Antikoagulan + ViloxazineEfek antikoagulan acenocoumarol (nicoumalone) dan fluindione yang meningkat sebesar viloxazine.

Antikoagulan + VinpocetineBukti awal menunjukkan bahwa efek antikoagulan dari warfarin mungkin dapat dikurangi untuk sebagian kecil oleh vinpocetine.

Antikoagulan + Vitamin E

Efek antikoagulan warfarin biasanya tampaknya berubah dengan vitamin E, meskipun ada kasus yang terisolasi pendarahan dikaitkan dengan penggunaan bersamaan. Pengaruh dicoumarol mungkin dapat dikurangi dengan vitamin E.

Antikoagulan + Vitamin KEfek dari antikoagulan dapat dikurangi atau dihapuskan oleh penggunaan bersamaan vitamin K. Hal ini dapat digunakan sebagai penangkal yang efektif untuk overdosis antikoagulan, tapi antagonisme yang tidak disengaja dan tidak diinginkan terjadi pada pasien setelah mengambil beberapa persiapan kaligata proprietary, makanan kesehatan, makanan suplemen, feed enteral atau jumlah sangat besar dari beberapa sayuran hijau (seperti bayam, kubis brussel atau brokoli) atau teh hijau yang dapat mengandung sejumlah besar vitamin K. Lihat juga 'Antikoagulan Makanan & Minuman +' dan 'Antikoagulan + Natto'.

Antikoagulan + ZafirlukastZafirlukast meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin. Penurunan dosis warfarin akan diperlukan untuk menghindari over-antikoagulasi.

Antikoagulan + zileutonZileuton meningkatkan efek antikoagulan dari warfarin.

Heparin + AprotininAprotinin-pasien yang diobati juga diberikan protamine selanjutnya mungkin memerlukan dosis meningkat dari heparin.

Heparin + AspirinMeskipun penggunaan bersamaan efektif dalam pencegahan tromboemboli pasca operasi, risiko perdarahan pada pasien yang menerima heparin meningkat hampir dua-dan-a-setengah kali oleh penggunaan aspirin.

Heparin + dekstranMeskipun penggunaan bersamaan bisa sukses dan lancar, ada bukti bahwa efek antikoagulan heparin dapat ditingkatkan oleh beberapa dekstran. Ia telah mengemukakan bahwa dosis heparin mungkin perlu dikurangi hingga setengah selama penggunaan bersamaan untuk mencegah perdarahan.

Heparin + Gliseril trinitrat (nitrogliserin) atau Isosorbide dinitrateBeberapa studi menyatakan bahwa efek dari heparin dikurangi oleh infus bersamaan nitrat, tetapi yang lain telah gagal untuk mengkonfirmasi interaksi ini.

Heparin + Miscellaneous obatPerubahan dalam mengikat protein dari beberapa obat (diazepam, propranolol, quinidin dan verapamil) oleh heparin tampaknya tidak menjadi penting secara klinis. Pasien yang merokok mungkin mungkin perlu fraksional lebih heparin dibandingkan non-perokok.

Heparin + MolsidomineMolsidomine tampaknya tidak berinteraksi negatif dengan heparin.

Heparin + Probenesid

Beberapa bukti yang sangat terbatas menunjukkan bahwa efek heparin dapat kemungkinan meningkat probenesid dan pendarahan mungkin terjadi.

Heparin + StreptokinasePasien yang sebelumnya dirawat dengan streptokinase tampaknya sebagian resisten terhadap efek antikoagulan heparin.

Lepirudin + Miscellaneous obatPara pembuat memperingatkan risiko perdarahan meningkat jika lepirudin digunakan dengan Trombolitik lain atau antikoagulan oral.