Capitulo 08

CAPITULO 8

ANTICOLINESTERASAS

Palmer Taylor

Este capítulo se dedica a las sustancias que prolongan la existencia de la acetilcolina después de su descarga desde las terminaciones nerviosas colinérgicas. Tales sustancias inhiben a la acetilcolinesterasa, que se concentra en las regiones sinápticas y es la causa de la hidrólisis rápida de la acetilcolina. Las anticolinesterasas tienen utilidad terapéutica para tratar el glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas (cap. 65), facilitar la motilidad gastrointestinal y vesical (cap. 38), e influir en la actividad a nivel de la unión neuromuscular del músculo estriado, aspecto conveniente en la miastenia grave. Podría ser una aplicación naciente el empleo de anticolinesterasas en la enfermedad de Alzheimer (cap. 22). El tratamiento con antídotos contra los efectos tóxicos de los inhibidores de la colinesterasa que se emplean como insecticidas y agentes en la guerra química tiene por finalidad bloquear los efectos de la estimulación excesiva de la acetilcolina y reactivar a la enzima inhibida. En los capítulos 7 y 9, respectivamente, se analiza la modificación de la actividad a nivel de las sinapsis colinérgicas mediante activación o bloqueo de los receptores colinérgicos muscarínicos o nicotínicos.

En el capítulo 6 se describe la función de la acetilcolinesterasa (AChE) para suprimir la acción de la acetilcolina (ACh) en las uniones de diversas terminaciones nerviosas colinérgicas con sus órganos efectores o en los sitios posinápticos. Los fármacos que inhiben a la AChE se denomjnan anticolinesterasas (anti-ChE) y hacen que se acumule ACh a nivel de los sitios receptores colinérgicos y, por tanto, pueden producir efectos equivalentes a la estimulación excesiva de los receptores colinérgicos a lo largo de los sistemas nerviosos central y periférico. En vista de la distribución generalizada de las neuronas colinérgicas, no es de extrañar que los agentes anti-ChE hayan recibido, como grupo, aplicación extensa como agentes tóxicos, en la forma de insecticidas agrícolas y de "gases nerviosos" de la guerra química. De todas maneras, diversos compuestos pertenecientes a esta clase se emplean mucho como sustancias terapéuticas; se han aprobado otros en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer o se encuentran en pruebas clínicas a este respecto.

Antes de la Segunda Guerra Mundial, sólo se conocían en general los agentes anti-ChE "reversibles", cuyo ejemplo más sobresaliente es la fisostigmina. Poco antes de la Segunda Guerra Mundial, y durante la misma, Schrader, de 1. G. Farbenindustrie, desarrolló sobre todo una clase relativamente nueva de productos químicos muy tóxicos, los organofosfatos, primero como insecticidas agrícolas y más tarde como agentes potenciales de la guerra química. La toxicidad extrema de estos compuestos se debe a la inactivación "irreversible" de la AChE, lo que dio por resultado actividad inhibidora duradera. Como las acciones farmacológicas de ambas clases de agentes anti-ChE son

similares desde el punto de vista cualitativo, se tratarán aquí como grupo. En el capítulo 9, se describen algunos efectos de los agentes anti-ChE y sus interacciones con otros fármacos a nivel de los ganglios autonómicos y de la unión neuromuscular.

Historia. La fisostigmina. Hamada también eserina, -es un alcaloide obtenido del Calabar o nuez de ordalía, semilla cruda desecada de Physostigma venellosufIl Balfour, planta perenne que se encuentra en la parte tropical de Africa Occidental. El haba de Calaba" llamada también nuez de Esére o nuez de Etu Esére, era empleada por las tribus nativas de Africa Occidental como "veneno de ordalía" en sus ritos de brujería.

Daniel!, oficial médico inglés residente en Calabar, fue el que llevó el haba de este nombre a Inglaterra en 1840, y Christioson (1855), Fraser (1863) Y Argyll-Robertson (1863) fueron los primeros en efectuar las investigaciones sobre sus propiedades farmacológicas. Jobst y Hesse aislaron en 1864 un alcaloide puro, y lo denominaron fisostigmina. Laqueur fue el primero en dar aplicación terapéutica a este fármaco en 1877 para tratar el glaucoma, que es uno de sus usos actuales. Karczmar ( 1970) Y Holmstedt (1 972) han publicado revisiones interesahtes sobre la historia de la fisostigmina.

Como resultado de la ihvestigación básica de Stedman y colaboradores ( 1929a, 1929b) para aclarar las bases químicas de la actividad de la físostigmina, otros iniciaron investigaciones sistemáticas de una serie de ésteres fenílicos sustituidos de los ácidos alquilcarbámicos. La neostigmina, el miembro más promisorio de esta serie, fue incluida en la terapéutica en 1931 por su acción estimulante del tubo intestir.al. Más tarde se informó su eficacia en el tratamiento sintomático de la miastenia grave.

Llama la atención que el primer infonne sobre la síntesis de un compuesto muy potente de la serie organofosforada de anti-

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172 Sección II F armacos con acciones en las uniones sinapticas y neumefectoras

ChE, el tetraetilpirofosfato (TEPP) haya sido publicado por Clermont en J 854, 10 años antes del aislamiento de la fisostigmina. Más notable aún es que el investigador viviera para informar del sabor del compuesto tras haberlo probado; bastan unas gotas para que sea lelal. Las investigaciones modernas de los compuestos organofosforados datan de la publicación de 1932 de Lange y Krueger acerca de la síntesis de los dimetil y dietilfosforofluoridatos. Al parecer, resultó cruciai la afirmación de los autores de que la inhalación de estos compuestos producía una sensación persistente de ahogamiento y visión borrosa, para que Schrader empezara a explorar la actividad insecticida de las sustancias de esta dase,

Tras la sintesis de casi 2 000 compuestos, Schrader (1952) definió los requisitos estructurales para la actividad insecticida (y, como se supo a continuación, para las anti-ChE) (véase más adelante; Gallo y Lawryk, 1991). Otro compuesto de esta serie inicial, elparatión (un fosfotionato) se convirtió más tarde en el insecticida más utilizado de esta clase. El malatión. que se emplea mucho, contiene también el enlace P=S que se encuentra en el paratión. Antes de la Segunda Gut!rra Mundial y durante la misma, los esfuerzoS" del grupo de Schrader se dedicaron al desarrolle de sustancias para la guerra química. El gobierno alemán guardó en secreto la síntesis de d'lversos compuestos de mucho mayor toxicidad que el paratión, como sarín. sumán y tabún. Los investigadores de los países aliados siguieron también las direcciones establecidas por Lange y Krueger en la búsqueda de compuestos potencialmente tóxicos; el diisopropilfosforofluorhidrato (dlÍsopropilfluorofosfato; DFP), sintetizado por McCombie y Saunders (1946), fue el compuesto organofosforado más estudiado por los científicos ingleses y estadounidenses.

En el decenio de 1950, se sintetizó una serie de carbamatos heterocícJicos, aromáticos y naftílicos, que se vio tenían un grado elevado de toxicidad sdectiva contra los insectos y que eran agentes anti-ChE rot�ntes. Entre los que hoy se cmplean como insecticidas están el I-naftil N-meti1carbamato (carhari/� SEVIN) y el 2-isoproxilenil N-meti/carbamato (BAYuON; Baron, 1991 ).

Estructura de la acetilcolinesterasa. La AChE existe en dos clases generales de formas moleculares: oligómeros homoméricos simples de subllnidades catalíticas (es decir, monómeros, dímeros y tetrámeros) y asociaciones heteroméricas de subunidades catalíticas con subunidades estructurales (Massoulié y col., 1993; Taylor y Radié, 1994). Las formas homoméricas se encuentran como especies soluhles en la célula, destinadas posiblemente a la exportación, o relacionadas con la forma exterior de la célula por medio de una secuencia de aminoácidos hidrófobos intrínseca o de un glucofosfolípido unido. Una forma heteróloga es un tetrámero de subunidades catalíticas enlazado con disulfuro a una sllbunidad enlazada a lípidos de 20 000 Da y, al igual que a la fomla glucofosfolipídica unida, se encuentra en la superficie exterior de la membrana. La otra está constituida por tetrámeros de subunidades catalíticas, enlazados con disulfuro a cada una de tres bandas de una sub unidad estructural del tipo de la colágena (Massouli¿ y coL, 1993; Taylor y Radié, 1(94). Esta especie molecular, cuya masa molecular se aproxima a 1 O� Da, se relaciona con la lámina basal exterior de la sinapsis. Es abundante en las áreas de unión del músculo estriado.

El establecimiento de la secuencia de aminoácidos y la clonación molecular muestran que un solo gen codifica a las acetilco-

linesterasas de los vertebrados. Sin embargo, se encuentran múltiples productos génicos; esta diversidad se origina en un procesamiento alternado del mRNA. Las formas diferentes difieren sólo en sus terminaciones carboxilo, y manifiestan especificidades idénticas hacia los inhibidores (Schumacher y co1.. 1986; Gibney y col., i 988).

Un gen distinto, pero de estructura similar, codifica la butirilcolinesterasa, que se sintetiza en hígado y se encuentra primordialmente en el plasma (Lockridge y col., 1987). Las colinesterasas constituyen una superfamilia de proteínas que incluye diversas esterasas, otras hidro lasas que no se encuentran en el sistema nervioso y, curiosamente, protelnas sin actividad de hidrolasa, como tiroglobulina y miembros de las familias de la tactina y la proteinneuroligina (Taylor y Radié, 1994).

La estructura tridimensional de la acetileolinesterasa manifiesta un centro activo que es casi centrosimétrico en relación con cada subunidad, y que reside en la base de una garganta estrecha de cerca de 20 Á de profundidad (Sussman y co1., 1991). En la base de esta garganta se ep.cuentran los residuos de la tría· da catalítica: serina 203, histidina 447 y glutamato 334 (fig. 8-1). El mecanismo catalítico es similar al de otras hidrolasas, en las cuales el grupo hidroxilo de la serina se vuelve muy nucleófilo, por medio de un sistema de relevo de carga que abarca al grupo carboxilglutamato, al imidazol que hay en la histidina y al hidroxilo de la serina (fig. 8-2, A).

Durante el ataque enzimático sobre el éster, se fomla un intermediario tetrahédrico entre la enzima y aquél (fig. 8-2, B), que entra en colapso hasta un conjugado enzimático acetilo con descarga concomitante de colina (fig. 8-2, C). El grupo acetilo es lábil a la hidrólisis, y esta da por resultado formación de acetato y enzimn activa (fig. 8-2. D; Froede y Wilson, 1971; Rosenberry, 1975). La AChE es una de las cnzimas más eficaces que se conocen, y tiene habilidad para hidrolizar 6 X IO� moléculas de ACh por molécula de enzima por minuto; esto indica un tiempo de recambio de 150 fls.

Mecanismo de acción de los inhibidores de la AChE.

En la figura 8-2 (E-L) se indican los mecanismos de acción de b� compuestos característicos de estas tres clases de agentes anti-ChE.

Tres dominios definidos sobre la acetilcolinesterasa constituyen sitios de fijación para ligandos inhibidores, y fundamentan las diferencias de especificidad entre la acelilcolinesterasa y la butirilcolinesterasa: el saco acilo del centro activo, el subsitio de la colina sobre el centro activo y el sitio aniónico periférico (Taylor y Radié, 1994). Se fijan inhibidores reversibles, como edrofonio y tacrina, sobre el subsitio de colina en la vecindad del triptófano 86 y del glutamato 202 (Harel y col., 1993) (fig. 8-2, E). El edro jonio tiene acción breve, a causa de la reversibilidad de su fijación a la AChE y la eliminación renal rápida después de la administración por vía general. La lacrina es más hidrófoba, cruza la barrera hematoencefálica con mayor facilidad, y su acción es más duradera.

Olros inhibidores reversibles, como el propidio y la toxina peptídicafasdcu/ina, se fijan al sitio aniónico periférico sobre la acetikolinesterasa. Este sitio reside en el labio de la garganta, y lo dcfínen el triptófano 286 y las tirosinas 72 y 124 (fig. 8-1 ).


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Capítulo 8 Anticolínesterasas 173

Fig. 8-1. E.\'tereovi.�ión de la garganta central activa de la acl!filcolineslerasa del mamífero.

La acetilcolina fija se ilustra con la estructura punteada que señala sus radios de van der Waals. La estructura de la enzima fue modelada a partir de la anticolinesterasa de Torpedo (Sussman y col., 1991) mediante la adición de las cadenas laterales de aminoácIdos _que se encuentran en la enzima de mamífero, al esqueleto amídico, ilustrado por los listones (Taylor y Radié, 1994). Se incluyen las cadenas laterales de: a) la tríada catalítica, Glu334' His44" SerlO) (los enlaces de hidrógeno se identifican por líneas interrumpidas); h) el saco acilo, Phe"J\ y PheH7; e) el subsitio de colina, TrpR6' GlU102 y Tyrm, y d) el sitio periférico, TrplR6' Tyrn, Tyrl1. y ASP14_ Se retiran además las tirosinas 341 y 449 del centro activo, pero es probable que contribuyan a la estabilización de ciertos ligandos. Tríada catalítica, subsitio de la colina y saco acilo estan localizados e-n la base de la garganta, en tanto que el sitio periférico se halla a nivel del labio de esta última, La garganta tiene una profundidad dc 18 a 20 A, y es ecntrosimétrica en relación con la subunidad.

La AChE hidroliza los fármacos que tienen un enlace estérico carbamoil, como fisostigmina y neostigmina, pero con mucho mayor lentitud que para hidrolizar a la ACh. Tanto la amina cuaternaria neostigmina como la amina terciaria fisostigmina se encuentran como cationes a pH fisiológico. Al servir como sustratos alternativos con orientación de fijación semejante a la de la acetilcolina (tíg. 8-2, F, G), el ataque del centro activo por la serina origina la enzima carbamoilada. La mitad carbamoil reside en el saco acilo definido por las fenilalaninas 295 y 297. En contraste con la enzima acetílica, la AChE metilcarbamoílica, o dimetllcarbamoil AChE, es mucho más estable (t1/2 para la hidrólisis de la enzima dimetilcarbamoílica en 15 a 30 min; tig. 8-2, H). El secuestro de la enzima en su forma carbomoilada impide, por tanto, la hidrólisis de la ACh catalizada por la enzima durante periodos prolongados. In vivo, la duración de la inhibición de los agentes carbamoilantes es de tres a cuatro horas.

Los jnhibtdores organofosforados, como el diisopropilfluo/"ojo4ato (DFP), funcionan como verdaderos semisustratos, puesto que el resultante conjugado con las serinas del centro activo fosforilaJa o fosfonilaJa es extremadamente estable (fig. 8-2, 1, J, K). Los inhibidores organofosforados son de configuración tctrahédrica, la cual cs similar al estado de transición formado

en la hidrólisis de los ésteres del carboxilo. Al igual que dichos ésteres, el oxigeno del fosforilo se fija dentro del agujero oxianiónico del centro activo, pero en estos inhibidores el grupo de salida está orientado hacia la abertura de la garganta. Si los grupos alquílicos de la enzima fosforilada son etilo o metilo, la regeneración espontánea de la enzima activa requerirá varias horas. Los grupos alquilas secundarios (como en el DFP) o terciarios propician en mayor grado aún la estabilidad de la enzima fosforilada, y no se observa regeneración importante dc la enzima activa. De ahí que el retomo de la actividad de AChE dependa de la sintesis de nueva enzima. La estabilidad de la enzima fosforilada es fomentada aún más por "envejecimiento", que es resultado de la pérdida de uno de los grupos alquilo (tig 8-2K; A1dridge, 1976).

De 10 anterior resulta evidente que los términos "reversible", e "irreversible", según se aplican al éster del carbamoilo y a los agentes organofosforados anti-ChE, respectivamente, reflejan sólo diferencias cuantitativas en las tasas de desacilación de la enzima acílica. La reacción covalente de ambas clases químicas con la enzima es esencialmente la misma que la de ACh.


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A �pIejod8

enzima Y _batQ

I Dilsopr��t

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Intermediario tetrahédrico

J DiiSoPropil

fosforilenzlma

e Acetilenzima

K FOsforilenzima

envejecida

de 1- 'o, 1

I MOLECULA: O Carbono • Oxígeno O Nitrógeno O Hidrógeno • Fósforo ® Flúor I Fig. 8·2. Principales etapas de la hidrólisis de la acetilcolillo por la acetilcolinesteraso, y de la inhibición y reactivación de la enzima.

L�s etapas ilustradas son: A. Fijación del sustrato de acctilcolina. B. ataque por el hidroxilo de serina, con [annación del intennediario letrahédrico transitorio. C. Pérdida de la colina y [annación de la acetilenzima. D. Desacilación de la enzima por ataque con H20. E. Fijación del inhibidor reversible edrofonio en el sitio activo. F. Fijación de la neostigmina. G . .

Fonnación de la enzima carbamoilada. H. Hidrólisis de la enzima carbamoilada. I. Fijación del diisopropilfluorofosfato. J. Fonnación de la fosforilenzima. K. Fonnación de una forma envejecida de la fosforilenzima. L. Ataque por la pralidoxima (2-PAM) para regenerar a la enzima activa.

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Acción en los órganos efectores. Los efectos farmacológicos característicos de los agentes anti-ChE se deben primordialmente a la prevención de la hidrólisis de la ACh por la AChE en sitios de transmisión colinérgica. Por tanto, se acumula transmisor, y se intensifica la reacción a la ACh que se libera a consecuencia de los impulsos colinérgicos o que se descarga de manera espontánea desde la terminación nerviosa. A esta acción se pueden atribuir virtualmente todos los efectos agudos de las dosis moderadas de la mayor parte de los agentes organofosforados, como el DFP. Por ejemplo, la miosis característica que ocurre después de la aplicación local de DFP al ojo no se observa después de desnervación posganglionar crónica de éste, porque no hay una fuente que descargue ACh endógena. Las consecuencias de las concentraciones incrementadas de ACh a nivel de las placas motrices terminales son exclusivas de estos sitios, y se describen a continuación.

Entre los agentes anti-ChE clásicos, la fisostigmina, amina terciaria, estimula también a los receptores nicotínicos en un sitio distinto, aunque no se ha valorado su importancia en el animal intacto (Maelicke y col., 1993). Los compuestos anti-ChE del amonio cuaternario tienen acciones directas adicionales en algunos sitios receptores colinérgicos como agonistas y como antagonistas. Por ejemplo, los efectos de la neostigmina sobre la médula espinal y la unión neuromuscular se basan en una combinación de su actividad anti-ChE y estimulación colinérgica directa.

Capítulo 8 Anlicolineslerasas 175

Química y relaciones entre estructura y actividad. Se han revisado a fondo las relaciones entre estructura y actividad de los fánnacos anti-ChE (Long, 1963; Usdin, 1970). Se considerarán aquí sólo los compuestos que presentan interés terapéutico o toxicológico general. Inhibidores del carbamato "reversibles". En la figura 8-3, se ilustran los fánnacos de esta clase que tienen interés terapéutico. Los estudios iniciales de Stedman (1929a, 1929b) mostraron que la mitad esencial de la molécula de fisostigmina era el metilcarbamato de un fenol simple sustituido de manera básica. El derivado de amonio cuaternario llamado neostigmina es un compuesto de mayor estabilidad, y de igual o mayor potencia. La piridostigmina es un congénere cercano que se emplea también para tratar la miastenia grave. Los análogos de la neostigmina que carecen de grupo carbamoilo, como el edrofonio, son agentes anti-ChE menos potentes y de acción más breve.

Puede producirse incremento de la potencia y de la duración de la acción anti-ChE a causa del enlace de dos núcleos de amonio cuaternario. Un ejemplo de esta clase es el agente miótico demecario, que en esencia consiste en dos moléculas de neostigmina conectadas por una serie de 10 grupos metileno. El segundo grupo cuaternario confiere estabilidad adicional a la interacción, al enlazarse con una cadena lateral de carga negativa cerca del labio de la garganta. Otra clase de compuestos bis-cuaternarios es el representado por el ambenonio, que se emplea para tratar la miastenia grave. El ambenonio no muestra reacción covalente con la AChE, pero se fija de modo reversible con gran afinidad.

El insecticida carbaril, de uso común en productos parajardinería, inhibe a la ChE en fonna idéntica a como lo hacen los otros inhibidores carbamoilantes. Los signos y síntomas de il1-

EDROFONIO

NEOSTIGMINA PIRIDOSTIGMINA

C� lQr -or /

CH3

CH3-N

O o-C-N-ICH.llO-N-C-O

O N-CH,

/ 11 1 - 1 11 " . CH3 O CH3 CH3 o CH3

DEMECARIO 6C1 T2H. T;H5 -oCI

2 1 2 2 1 11 11 1 2 2 1 2 O

'CH -N+-CH CH -N-C-·-C-N-CH CH -N+-CH

O C2H5 H O O H C2H5

AMBENONIO

Fig. 8-3. Anticolinesterasas "reversibles" representativas de las que se utilizan en clínica.


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176 Sección l/ Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroejectoras

toxicación son muy similares a los de los organofosfatos (Baron, 1991). El carbarilo tiene una toxicidad particularmente baja por absorción dérmica. Se emplea en aplicación local en el control de los piojos de la cabeza en algunos países.

Se usan diversos análogos del carbarilo como insecticidas agrícolas y de jardinería, y tienen propiedades inhibidoras semejantes (Baron, 199 1). Sin embargo, no todos los carbamatos que se encuentran en las fórmulas para jardín son inhibidores de la colinesterasa; los ditiocarbamatos son fungicidas. Compuestos organofosforados. En el cuadro 8-1, se ofrece la fórmula general de los inhibidores de la colinesterasa de esta clase. Es posible una gran variedad de sustitutivos: R, y R2 pueden ser de los grupos alquilo, alcoxilo, ariloxilo, amida, mercaptan o o de otros tipos, y X, el grupo de salida, una base conjugada para un ácido débil, se encuentra como grupo halido, cianido, tiocianato, fenoxilo, tiofenoxilo, fosfato, tiocolino o carboxilato. Gallo y Lawryk ( 1991) ofrecen una recopilación excelente de los compuestos organofosforados y su toxicidad.

El DFP es, quizás, el compuesto mejor estudiado de esta clase general, como resultado de la valoración toxicológica durante la Segunda Guerra Mundial. Produce.inactivación irreversible de AChE y otras esterasas, por alquilfosforilación. Su gran solubilidad en Jípidos, su peso molecular bajo y su volatilidad facilitan la inhalación, la absorción transdérmica y la penetración en el sistema nervioso central (SNC).

Los "gases nerviosos", tabún, sarín y somán, se encuentran entre los agentes tóxicos sintéticos más potentes que se conocen; son letales para los animales de laboratorio a dosis mucho menores de I mg.

A causa de su baja volatilidad y su estabilidad en solución acuosa, el paratión (ETloN, FOUDOl, NIRAN) se usó mucho como insecticida. Sus efectos tóxicos agudos o crónicos han impedido su aplicación agrícola en Estados Unidos y en otros países; se han puesto en boga compuestos menos peligrosos para uso en el hogar y en el jardín. El propio paratión es, en sí mismo, inactivo para inhibir a la AChE in vitro; el paraoxón es el metabolito activo. La sustitución de azufre por oxígeno se efectúa predominantemente en hígado por las oxigenasas de función mixta. Esta reacción ocurre también en el insecto, a veces con mayor eficacia. Al parecer, el paratión ha causado más casos de intoxicación accidental y muerte que cualquier otro compuesto organofosforado. Otros insecticidas que poseen la estructura fosforotionato se utilizan ampliamente para aplicaciones en el hogar, el jardín y la agricultura. Entre ellos están dimpi/ato (diazinon), jentión y c1orpinjos.

El malatión (CIIFMATION, MALA-SPRAY) requiere también sustitución de un átomo de azufre por oxígeno in vivo. Este insecticida se puede eliminar mediante la hidrólisis del enlace éster carboxílico por acción de la carboxilesterasa plasmática, y la actividad de esta enzima depende de la resistencia de las especies al malatión. La reacción de eliminación es mucho más rápida en mamíferos y aves que en los insectos (Costa y col., 19R7). F:n los últimos años, el malatión se ha empleado en nebulización sobre regiones relativamente pobladas, para el control de la mosca mediterránea de la fruta y los mosquitos. Se encuentran sólo pruebas de intoxicación aguda en los intentos de suicidio o de intoxicación deliberada (Bardin y col., 1994). La dosis letal para el mamífero es de casi I g/kg. La exposición de la piel da por re'iultado la absorción general de una fracción pequeña « 10%). El malatión es el principal ingrediente de diversos preparados

dermatológicos que se emplean para tratar la pediculosis (infestación por piojos; cap. 64).

De los compuestos organofosforados del amonio cuaternario (grupo E en el cuadro 8-1), sólo el ecotiofato tiene utilidad para la aplicación clínica. Por tener carga positiva, no es volátil y no penetra con facilidad por la piel.

PROPIEDADES FARMACOLOGICAS

En general, las propiedades farmacológicas de los agentes anti-ChE resultarán evidentes si se conocen los sitios donde se descarga ACh de manera fisiológica por acción de los impulsos nerviosos, por el grado de actividad de dichos impulsos y por las reacciones de los órganos efectores correspondientes a la ACh (cap. 6). Los agentes antiChE pueden producir todos los efectos que siguen: 1) estimulación de la reacciones de los receptores muscarínicos a nivel de los órganos efectores autonómicos; 2) estimulación, seguida de depresión o parálisis, de todos los ganglios autonómicos (vegetativos) y del músculo estriado (acciones nicotínicas), y 3) estimulación, con depresión subsecuente ocasional, de los sitios receptores colinérgicos en el SNC. Puede observarse la mayor parte de sus efectos después de dosis tóxicas o letales de agentes anti-ChE (véase más adelante). Sin embargo, con dosis más pequeñas, en particular las que se emplean en terapéutica, tienen importancia diversos factores modificadores. Los compuestos como paratión se vuelven más tóxicos cuando se distribuyen por vía general, a causa de su conversión en la forma activa paraoxón. En general, los compuestos que contienen un grupo de amonio cuaternario no penetran por las membranas celulares con facilidad; de aquí que las anti-ChE de esta categoría se absorban mal por el tubo digestivo o por la piel, y que las excluya del SNC la barrera hcmatoencefálica después de administrarse a dosis moderadas. Por otra parte, estos compuestos son relativamente selectivos para las uniones neuromusculares del músculo estriado y ejercen una doble acción, como agentes anti-ChE y como agonistas directos. Tienen un efecto relativamente menor en los sitios efectores autonómicos; casi siempre sus acciones ganglionares son intermedias. En contraste, los compuestos más liposolubles se absorben por vía oral, y generan efectos universales en los receptores colinérgicos tanto periféricos como centrales. Los agentes organofosforados liposolubles se absorben bien por la piel, y los agentes volátiles atraviesan con facilidad la membrana alveolar.

La atropina bloquea las acciones de los compuestos antiChE sobre las células efectoras autonómicas y en los sitios corticales y subcOlticales del SNC, en los cuales los receptores son, sobre todo, dcl tipo muscarínico. De igual modo, bloquea algunas de las acciones excitadoras de los agentes anti-ChE en los ganglios autonómicos, puesto que participa la estimulación de los receptores tanto nicotínicos como muscarínicos en la ncurotransmisión ganglionar (cap. 9).


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Grupo

A

B

e

D

E

Capi/ulo 8 An/icolincs/cra.ws 177

Cuadro 8-1. Clasificación química de compuestos organofosforados representativos, de interés farmacológico o toxicológico particular

Fórmula general (Schrader, 1952):

Grupo A, X = halógeno, cianuro o tiocianato; grupo B, X = alquiltio, ariltio, alcoxilo o ariloxilo; grupo e, compuestos tiofosfonados o tionofosfonados; grupo D, pirofosfatos y compuestos similares; grupo E, compuestos del amonio cuaternario.

Fórmula estructural Nombres comunes. químicos

y de otros tipos

DFP; isoflurofato (véanse marcas registradas en el texto); diisopropilfluorofosfato

Tabún Etil N-dimetilfosforamidocianidato

Sarín (Inglaterra) Isopropilmetilfosfonofluoridato

Somán Pinacolilmetilfosfonofluoridato

Paraoxón (M1NTACOL), E 600 O,O-Dietil 0-(4-nitrofenil)-fosfato

Paratión (véanse marcas registradas en el texto)

0,0- Dietil 0-( 4-nitrofeni 1)-fosforotionato

Fentión O,O-DimetiI0-(4-metiltio-m-tolil

fosforotionato)

Dimpilato, diazinon O,O-Dietil 2-isopropil-6-metil-4-piridinil

fosforotionato

Malatión O,O-Dimetil S-(I,2-dicarbetoxi

etil)fosforoditionato

TEPP Tetraetilpirofosfato

Ecotiofato (PHOSPHOLlNE IODlDE), MI-217 Yoduro de dietoxifosfiniltiocolina

Comen/arios

Inactivador potente irreversible

"Gas nervioso" de alta toxicidad



Metabolito activo del paratión

Insecticida agrícola, causante de gran número de casos de intoxicación accidental

Insecticida muy liposoluble, de uso agrícola

Insecticida de uso común en jardinería y agricultura

Insecticida muy utilizado, menos peligroso que el paratión ti otros agentes. por su rápida supresión de efectos tóxicos en organismos superiores

Uno de los primeros insecticidas

Derivado muy potente de la colina, empIcado en el tratamiento del glaucoma; relativamente estable en solución actlo-sa


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178 Sección If Fármacos con acciones en las uniones sinápticas y neuroefectoras

Los principales efectos de los agentes anti-ChE que tienen importancia terapéutica se relacionan con el ojo, el intestino y la unión neuromuscular del músculo estriado; la mayor parte de los demás efectos tiene interés toxicológico.

Ojo. Cuando se aplican localmente en la conjuntiva, los agentes anti-ChE producen hiperemia conjuntival y constricción del músculo del esfinter de la pupila, alrededor del borde pupilar del iris (miosis), y a nivel del músculo ciliar (bloqueo del reflejo de acomodación, con el resultante enfoque para la visión de cerca). La miosis es apreciable en unos cuantos minutos, se vuelve máxima en media hora y puede durar varias horas o incluso días. Aunque la pupila puede tener un tamaño "puntiforme", por lo general se contrae en mayor grado aun cuando se exponga a la luz. El bloqueo de la acomodación es más transitorio y suele desaparecer después de terminar la miosis. Cuando está elevada, la presión intraocular suele disminuir como resultado de la facilitación del flujo de salida al humor acuoso (cap. 65).

Tubo digestivo. Son indistinguibles las acciones de los diversos agentes anti-ChE sobre el tubo digestivo. En el ser humano, la neostigmina intensifica las concentraciones gástricas y aumenta la secreción de ácido gástrico. El fármaco tiende a contrarrestar la inhibición del tono y la motilidad del estómago que induce la atropina, y fomenta el efecto estimulante de la morfina. Después de vagotomía bilateral, se reducen en gran medida los efectos de la neostigmina sobre la 'llotilidad gástrica. La neostigmina estimula la porción inferior del esófago; en pacientes con acalasia notable y dilatación del esófago, el fármaco puede generar un incremento saludable del tono y el peristaltismo.

La neostigmina incrementa la actividad motora de los intestinos delgado y grueso; lo hace en particular sobre el colon. Puede superarse o prevenirse la atonía, se incrementan la amplitud y frecuencia de las ondas propulsoras y, por tanto, se favorece el movimiento del contenido intestinal. El efecto global de los agentes anti-ChE sobre la motilidad intestinal constituye, tal vez, una combinación de acciones a nivel de las células ganglionares del plexo de Auerbach, y a nivel de las fibras de músculo liso, como resultado de la preservación de la ACh descargada por las fibras colinérgicas pre y posganglionares, respectivamente (cap. 38).

Unión neuromuscular del músculo estriado. La mayor parte de los efectos anti-ChE que ejercen los fármacos potentes en el músculo estriado se pueden explicar razonablemente con base en su inhibición de la AChE en las uniones neuromusculares. Sin embargo, se cuenta con buenas pruebas de una acción accesoria directa de la neostigmina y otros agentes anti-ChE del amonio cuaternario en

el músculo estriado. Por ejemplo, la inyección intraarterial de neostigmina en un músculo con desnervación crónica, o en uno con inervación normal en el cual se ha inactivado prácticamente toda la AChE mediante administración previa de DFP, evoca una contracción inmediata, a diferencia de la fisostigmina.

En condiciones normales, un solo impulso nervioso en una rama motora axoniana terminal libera la suficienteACh para generar despolarización localizada (potencial de placa terminal) de una magnitud tal que inicia un potencial de acción muscular propagado. La ACh descargada se hidroliza con rapidez por acción de la AChE, de modo que la vida de la ACh libre dentro de la sinapsis (-200 ¡ts) es más breve que la desaparición del potencial de la placa terminal o del periodo refractario del músculo. Por tanto, cada impulso nervioso origina una sola onda de despolarización. Después de la inhibición de la AChE, el tiempo de residencia de la ACh en la sinapsis se incrementa, lo cual permite que el transmisor se fije de nuevo a receptores múltiples. La estimulación sucesiva a nivel de los receptores vecinos da por resultado prolongación del tiempo de desaparición del potencial de la placa terminal. Dejan de ser aislados los cuantos liberados por los impulsos nerviosos individuales. Esta acción anula la sincronía entre las despolarizaciones de la placa terminal y el desarrollo de los potenciales de acción. Por tanto, se observan excitación y fibrilación asincrónicas de las fibras musculares. Cuando es suficiente la inhibición de laAChE, predomina la despolarización de la placa terminal y sobreviene bloqueo a causa de despolarización (cap. 9). Cuando la ACh persiste en la sinapsis, puede también despolarizar la terminación axoniana, lo que dará por resultado disparo antidrómico de la motoneurona; este efecto contribuye a las fasciculaciones, que abarcan toda la unidad motora. El efecto puede ser resultado de acción directa en los sitios presinápticos o de descarga de K+ en la sinapsis.

Los agentes anti-ChE revertirán el antagonismo causado por los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos. En condiciones normales, la neostigmina es ineficaz contra la parálisis del músculo estriado causada por la succini\colina, puesto que este compuesto produce también bloqueo neuromuscular por despolarización. Sin embargo, en muchos casos es posible lograr reversión parcial si se prolonga el tiempo de acción de la succinilcolina y es evidente el bloqueo de fase 11 (Futter y col., 1983; cap. 9).

Acciones en otros sitios. Las glándulas secretoras inervadas por fibras colinérgicas posganglionares son las bronquiales, lagrimales, sudoríparas, salivales, gástricas (células G antrales y células parietales), intestinales y pancreáticas acinares. Las dosis bajas de agentes anti-ChE producen, en general, incremento de las reacciones secretoras a la estimulación nerviosa, y las altas generan, en realidad, un aumento de la tasa de secreción en reposo.


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Los agentes anti-ChE producen contracción de las fibras del músculo liso de bronquiolos y uréteres, y estos últimos pueden manifestar actividad peristáltica incrementada.

Son complejos los efectos cardiovasculares de los agentes anti-ChE, puesto que manifiestan acciones tanto ganglionares como posganglionares de la ACh acumulada en corazón y los vasos sanguíneos. El efecto predominante en corazón, por la acción periférica de la ACh acumulada, consiste en bradicardia, que a su vez ocasiona disminución del gasto cardiaco. Las dosis altas suelen disminuir la presión arterial, a menudo a consecuencia de los efectos de los agentes anti-ChE en los centros vasomotores bulbares del SNC.

Los agentes anti-ChE incrementan las influencias vagales en el corazón. Con ello se acorta el periodo refractario efectivo de las fibras del músculo auricular, y se alarga el periodo refractario y el tiempo de conducción de los nodos SA y AV. Por lo general, se dilatan los vasos sanguíneos, aunque las circulaciones coronaria y pulmonar pueden manifestar una reacción opuesta. A nivel ganglionar, la ACh que se acumula al principio es excitadora en los receptores nicotínicos, pero a concentraciones altas sobreviene bloqueo ganglionar, resultante de despolarización persistente de la membrana celular. El efecto excitador de las células ganglionares parasimpáticas tendería a reforzar la disminución del gasto cardiaco, en tanto que la acción de la ACh en las células ganglionares simpáticas tendría el efecto contrario. La ACh produce también excitación, seguida de inhibición a nivel de los centros vasomotores bulbares y cardiacos. Todos estos efectos se complican más por la hipoxemia incrementada resultante de las acciones broncoconstrictora y secretora de la ACh en el aparato respiratorio; a su vez, la hipoxemia reforzaría tanto el tono simpático como la descarga de adrenalina desde la médula suprarrenal, inducida por la ACh. Por ello no es de extrañar que ocurra un incremento de la frecuencia cardiaca en caso de intoxicación grave con inhibidores de la colinesterasa.

De igual modo, los efectos de los fármacos anti-ChE sobre el SNC se caracterizan por estimulación o facilitación en diversos sitios, a lo que siguen inhibición o parálisis en concentraciones más altas. La hipoxemia es, quizás, un factor de primera importancia en la depresión del SNC que surge después de administrar grandes dosis de agentes anti-ChE. Los efectos estimulantes son antagonizados por la atropina, aunque no tan completamente como los efectos muscarínicos a nivel de los sitios efectores autonómicos periféricos.

Absorción, destino y eliminación. La fisostigmina se absorbe con facilidad por el tubo digestivo, los tejidos subcutáneos y las mucosas. La instilación conjuntival de soluciones del fármaco quizá genere efectos sistémicos si no se toman medidas (p. ej. , presión sobre el canto interno) para prevenir su absorción por la mucosa nasal. El alcaloide se destruye en gran medida en el cuerpo, sobre todo por segmentación hidrolítiea efectuada por las esterasas plasmáticas; la excreción renal desempeña sólo una función de menor importancia en su eliminación. En el ser huma-

Capítulo 8 Anticolinesterasa.1 179

no, la dosis de 1 mg de fisostigmina inyectada por vía subcutánea se destruye casi en su totalidad en plazo de dos horas.

Neostigmina y fármacos relacionados con el amonio cuater.1ario se absorben mal por la vía oral, de modo que se requieren dosis mucho mayores que por vía parenteral. En tanto la dosis parenteral eficaz de neostigmina es de 0.5 a 2.0 mg, la dosis oral equivalente puede ser de 15 a 30 mg o más. Las grandes dosis orales pueden resultar tóxicas si se intensifica la absorción intestinal por cualquier motivo. Las esterasas plasmáticas destruyen la neostigmina, y el alcohol cuaternario y el compuesto original se excretan por la orina; la vida media del fármaco es sólo de una a dos horas. La piridostigmina y su alcohol cuaternario son también las sustancias que se encuentran predominantemente en la orina después de la administración de este fármaco en el ser humano (Cohan y col., 1976; apéndice II).

Con algunas excepciones (p. ej., ecotiofato), los agentes anti-AChE organofosforados más comunes son líquidos muy solubles en lípidos; muchos tienen grandes presiones de vapor. Los compuestos menos volátiles, que a menudo se usan como insecticidas agrícolas (p. ej., paratión, fentión, diazinon, malatión), por lo general se dispersan como aerosoles o como polvos constituidos por el compuesto organofosforado adsorbido en material inerte en partículas finas. De esa manera, los compuestos se absorben con rapidez y eficacia, prácticamente por todas las vías, incluso el tubo digestivo, lo mismo que a través de piel y mucosas después del contacto con humedad, y por el pulmón después de inhalarse.

Una vez absorbidos, la mayor parte de los compuestos organofosforados se excretan casi del todo por la orina como productos de hidrólisis. Las esterasas plasmáticas y tisulares son la causa de la hidrólisis hasta los ácidos fosfóricos y fosfónicos correspondientes. Sin embargo, en el metabolismo de algunos compuestos organofosforados participan también enzimas oxidativas. Por ejemplo, los citocromos P450 son los encargados de convertir a los fosforotionatos, que contienen un enlace P=S, en fosforatos, con un enlace P=O, lo que da por resultado su activación. Estas oxidasas de función mixta desempeñan también una acción en la desactivación de algunos agentes organofosforados.

Los agentes anti-ChE organofosforados se hidrolizan en el cuerpo por acción de un grupo de enzimas que se denominan esterasas A, o paraoxonasas. Estas enzimas se encuentran en plasma e hígado, e hidrolizan a gran número de compuestos organofosforados (paraoxón, DFP, TEPP, clorpirofosoxón, tabún, sarín) mediante segmentación de los enlaces fosfoestéricos anhidridos P-F o P-CN. Las paraoxonasas no se relacionan en estructura con las colincsterasas, ni parecen formar intennediarios estables con los organofosfatos (Adkins y col.. 1993: Humbert y col., 1993). El recambio del paraoxón en seres humanos depende de un polimorfismo genético (Argl92GI), y sucede lo mismo con la sensibilidad a este agente. Existen varia-


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180 Sección If Fármacos con acciones en las uniones sinópticas y neuroefectoras

ciones amplias en la actividad de paraoxonasa entre las especies animales.

Además, los compuestos organofosforados inhiben con carácter irreversible a las carboxilesterasas plasmática y hepática (aliesterasas); la habilidad depredadora de los organofosfatos puede ofrecer protección parcial a la acetilcolinesterasa en el sistema nervioso. Las carboxilesterasas catalizan también la hidrólisis del malatión y otros compuestos organofosforados que contienen enlaces carboxilestéricos, lo cual los vuelve menos activos o incluso inactivos. Como los organofosfatos inhiben a las carboxilesterasas, puede ocurrir intoxicación sinérgica por exposición a dos insecticidas organofosforados.

TOXICO LOGIA

Los aspectos toxicológicos de los agentes anti-ChE son de interés práctico para el médico. Además de los múltiples casos de intoxicación accidental por empleo y elaboración de compuestos organofosforados como insecticidas agrícolas, estas sustancias se han utilizado en muchos casos con finalidades homicidas y suicidas, sobre todo por su accesibilidad. Los agentes organofosforados originan hasta 80% de los casos de hospitalización relacionados con plaguicidas. La Organización Mundial de la Salud cataloga la intoxicación por plaguicidas como un problema global generalizado; la mayor parte de los envenenamientos se producen en países en desarrollo (Bardin y col., 1 994). La exposición ocupacional ocurre más a menudo por las vías dérmica y pulmonar, en tanto que la intoxicación no ocupacional se debe más bien a ingestión oral.

Intoxicación aguda. Los efectos de la intoxicación aguda por agentes anti-ChE se manifiestan en forma de signos y síntomas muscarínicos y nicotínicos y, salvo en el caso de los compuestos de solubilidad extremadamente baja en lípidos, como signos que se pueden referir al SNC. Los efectos locales se deben a la acción de los vapores o aerosoles en su sitio de contacto, por ejemplo, los ojos o las vías respiratorias, o a absorción local después de contaminación de la piel o mucosas, entre ellas las del tubo digestivo, con la forma líquida. Los efectos generales se manifiestan en cuestión de minutos después de la inhalación de vapores o aerosoles. En cambio, el inicio de los síntomas se retrasa después de la absorción gastrointestinal y percutánea. La duración de los efectos depende en gran medida de las propiedades del compuesto: de su solubilidad en lípidos, de si se debe activar, de la estabilidad del enlace entre el compuesto organofosforado y la AChE, y de si ha ocurrido "envejecimiento" de la enzima fosforilada.

Después de la exposición local a vapores o aerosoles, o después de su inhalación, casi siempre aparecen en primer lugar los efectos oculares y respiratorios. Entre los primeros están miosis notable, dolor ocular, congestión conjuntival, visión disminuida, espasmo ciliar y dolor en las cejas. En caso de absorción por vía general, quizá no sea apreciable la miosis, a causa de la descarga simpática por reacción a la hipotensión. Además de rinorrea e hiperemia de las vías respiratorias superiores, los efectos en estas vías consisten en "opresión" del tórax y respiración sibilante, causadas por la combinación de broncoconstricción y

aumento de las secreciones bronquiales. Ocurren síntomas gastrointestinales, con mayor prontitud después de la ingestión, que consisten en anorexia, náusea, vómito, cólico y diarrea. En caso de absorción percutánea de la forma líquida, las primeras manifestaciones suelen ser sudación local y fasciculación muscular en la vecindad inmediata. Entre otros efectos muscarínicos están los descritos en el apartado de propiedades farmacológicas; la intoxicación grave se manifiesta por salivación extrema, defecación y micción involuntarias, sudación, epífora, erección del pene, bradicardia e hipotensión.

Los efectos nicotínicos a nivel de las uniones neuromusculares del músculo estriado suelen consistir en fatiga y debilidad generalizada, fasciculaciones involuntarias, fasciculaciones diseminadas y, por último, debilidad y parálisis graves. La consecuencia más grave de las acciones neuromusculares es la parálisis de los músculos respiratorios.

El amplio espectro de los efectos del SNC consiste en confusión, ataxia, habla farfullante, pérdida de los reflejos, respiración de Cheyne-Stokes, convulsiones generalizadas, coma y parálisis respiratoria central. Las acciones en los centros vasomotores y cardiovasculares de otros tipos en el bulbo raquídeo producen hipotensión.

El tiempo para que sobrevenga la muerte después de una sola exposición aguda puede variar entre menos de cinco minutos y casi 24 h, según dosis, vía, agente y otros factores. La causa de la muerte es, primordialmente, insuficiencia respiratoria, que suele traer consigo un componente cardiovascular secundario. Las acciones muscarínicas, nicotínicas y centrales contribuyen al trastorno respiratorio. Los efectos consisten en laringospasmo, broncoconstricción, aumento de las secreciones traqueobronquiales y salivales, trastorno del control voluntario del diafragma y de los músculos intercostales, y depresión respiratoria central. La presión arterial puede disminuir hasta valores alarmantemente bajos, y se combina con irregularidades de la frecuencia cardiaca. En muchos casos estos efectos, que suelen ser resultado de hipoxemia, se suprimen mediante ventilación pul-monar asistida.

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Se han observado también síntomas de duración intermedia (de unos cuantos días), caracterizados por disminución de la collnesterasa sanguínea (Marrs, 1993; DeBleeker y col., 1991). Los agentes organofosforados acumulados pueden retardar la

partida desde los sitios del cuerpo en los que se secuestran hacia la circulación general.

Diagnóstico y tratamiento. El diagnóstico de intoxicación aguda intensa por anti-ChE se establece con facilidad a partir de los antecedentes de exposición y de los signos y síntomas característicos. En sujetos con sospecha de intoxicación aguda o crónica más leve, el diagnóstico se establece por lo general al detectar las actividades de ChE en los eritrocitos y el plasma. Aunque estos valores varían considerablemente en la población normal, a menudo están bastante por debajo del margen normal antes que se pongan de manifiesto los síntomas.

El tratamiento es específico y muy eficaz. La atropina, a dosificación suficiente (véase más adelante), antagoniza con eficacia los efectos a nivel de los sitios receptores muscarínicos, incluso las secreciones traqueo bronquiales y salivales incrementadas, la broncoconstricción, la bradicardia y, en grado moderado, las acciones ganglionares periféricas y centrales. Se rcquieren dosis mayores para lograr concentraciones apreciables de


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atropina en el SNC. Esta sustancia carece virtualmente de efecto contra la activación neuromuscular periférica y la parálisis subsecuente. La última acción mencionada de los agentes antiChE, lo mismo que de otros efectos periféricos, se puede corregir administrando pralidoxima. reactivador de la colinesterasa que se describe en detalle a continuación.

En caso de intoxicación moderada o grave con un agente antiChE organofosforado, la dosis de pralidoxima recomendada para el adulto es de 1 a 2 g, en solución intravenosa, administrada en plazo no menor de cinco minutos. La dosis podrá repetirse si la debilidad no se elimina o si reaparece después de 20 a 60 mino El tratamiento oportuno es muy importante para garantizar que esta oxima actúe sobre la AChE fosforilada, mientras esta última se pueda reactivar aún. Muchos de los alquilfosfatos son liposolubles en extremo, y si se han distribuido de manera extensa por la grasa corporal, puede retrasarse el inicio de la intoxicación y sobrevenir recurrencia de los síntomas después del tratamiento inicial. En algunos enfermos ha sido necesario proseguir con el tratamiento a base de atropina y pralidoxima durante varias semanas.

Son importantes, además, algunas medidas generales de sostén, que consisten en: 1) interrumpir la exposición (retirar a la víctima del ambiente nocivo o aplicar una mascarilla antigás si persiste contaminada la atmósfera, además de quitarle y destruir la ropa contaminada, lavar a conciencia con agua la piel o mucosas contaminadas, o efectuar lavado gástrico); 2) conservar permeables las vías respiratorias, incluso con aspiración bronquial; 3) dar respiración artificial si se requiere; 4) administrar oxígeno; 5) aliviar las convulsiones persistentes con diazepam (5 a 10 mg por vía intravenosa) o tiopentotal sódico (solución al 2.5% por vía intravenosa), y 6) tratamiento del choque (Wills, 1 970; Marrs, 1 993; Bardin y col., 1 994).

Debe administrarse atropina a dosis suficientes para que cruce la barrera hematoencefálica. Después de la inyección inicial de 2 a 4 mg, por vía intravenosa si es posible, o bien por vía intramuscular, han de aplicarse 2 mg cada cinco a l O min hasta que desaparezcan los síntomas muscarínicos que hubieran reaparecido, o hasta que surjan signos de intoxicación por atropina. Pueden requerirse más de 200 mg durante el primer día. A continuación ha de conservarse un grado leve de bloqueo con atropina, hasta por 48 h o por todo el tiempo en que sean manifiestos los síntomas. Aunque los reactivadores de la AChE pueden ser de gran beneficio en el tratamiento de la intoxicación por agentes anti-ChE (véase más adelante), su empleo debe considerarse un complemento de la administración de atropina.

Reactivadores de la colinesterasa. Aunque el sitio esteárico fosforilado de la AChE presenta regeneración hidrolítica con una rapidez baja o insignificante, Wilson ( 1 9 5 1 ) observó que agentes nuc1eófilos como la hidroxilamina (NH20H), los ácidos hidroxámicos (RCONH-OH) y las oximas (RCH-NOH) reactivan a la enzima con mayor rapidez que la hidrólisis espontánea. El dedujo que podría lograrse reactivación selectiva mediante un nucleófilo dirigido hacia el sitio, en el cual la interacción de un nitrógeno cuaternario con el subsitio negativo del centro activo colocaría al nucleófilo en contacto estrecho con el fósforo. Wilson y Ginsburg lograron esta finalidad en grado notable mediante metilcloruro de piridina-2-aldoxima

Ca¡n'ru/o 8 Antico!illestcrasas 1 8 1

(2-PAM, pralidoxima; véanse fig. 8-2, L , Y más adelante). La reactivación de este compuesto ocurre a una velocidad de un millón de veces más que la que se produce con la hidroxilamina. La oxima se orienta en sentido proximal para efectuar un ataque nuc1eófilo sobre el fósforo; a continuación se desdobla el compuesto de oxima y fosfonato, lo cual deja a la enzima regenerada (Wilson, 1 959).

Más tarde se demostró que diversas oximas bis-cuaternarias son incluso más potentes como reactivadores y como antídotos en la intoxicación por gas nervioso (véase más adelante); un ejemplo es el cloruro de obidoxima. Las estructuras de la pralidoxima y la obidoxima son las siguientes:

CH, I . o-CH=NOH

PRALlDOXIMA (2-PAM)

/CH20CH2 ,

Q Q CH=NOH CH=NOH

OBIDOXIMA

La velocidad de reactivación de la AChE fosforilada por las oximas varía, en general, según la naturaleza del grupo fosforilo, y sigue la misma secuencia que el orden de la reactivación hidrolítica espontánea; es decir, dimetilfosforil-AChE > dietilfosforil-AChE > diisopropilfosforil-AChE, y así sucesivamente. Más aún, las AChE fosforiladas pueden presentar un proceso muy rápido de "envejecimiento", de modo que en plazo de minutos u horas se vuelven totalmente resistentes a los reactivadores. El envejecimiento se debe, tal vez, a la pérdida de un grupo a1coxilo, lo que deja una monoalquil o monoalcoxi-fosforil-AChE más estable (Fleisher y Harris, 1 965; fig. 8-2 K). Los compuestos organofosforados que contienen grupos a1coxilo terciarios son más proclives al "envejecimiento" que los congéneres secundarios o primarios (Aldridge, 1 976). Las oximas no son eficaces para antagonizar la toxicidad de los inhibidores carbamoilestéricos más rápidamente hidrolizables, y como la actividad anti-ChE de la propia pralidoxima es débil, aquéllas no se recomiendan para el tratamiento de la sobredosis de neostigmina o fisostigmina y están contraindicadas en la intoxicación por carbaril.

Fármacologla, toxicología y eliminación. La acción reactivadora de las oximas y los ácidos hidroxámicos in vivo es más notable a nivel de la unión neuromuscular del músculo estriado. Después de una dosis de un compuesto organofosforado que produce bloqueo total de la transmisión, la inyección intravenosa de una oxima puede restablecer la reacción a la estimulación del nervio motor en plazo de unos cuantos minutos. Son menos notables los efectos de antídoto a nivel de los sitios efectores autonómicos, y resultan insignificantes en el SNC.

Por sí solas, las dosis altas de pralidoxima y compuestos relacionados producen bloqueo neuromuscular y otros efectos, incluso inhibición de la AChE; estas acciones son mínimas a las dosis recomendadas para la aplicación clínica, 1 a 2 g por vía intravenosa. Si la pralidoxima se in-


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182 S'ccción 11 Fármacos con l1cciones en las uniones sinápticas y nellroefectoras

yecta por vía intravenosa con una rapidez mayor de 500 mg ¡min, puede producir debilidad leve, visión borrosa, diplopía, mareos, cefalalgia, náusea y taquicardia.

En conjunto, las oximas se metabolizan en gran medida a nivel hepático, y los productos del desdoblamiento se excretan por el riñón.

Neurotoxicosis crónica por compuestos organofosforados. Ciertos compuestos de agentes anti-ChE alquilorganofosforados que contienen flúor (p. ej. , DFP, mipafox) tienen en común con los triarilfosfatos -cuyo ejemplo clásico es el triortocresilfosfato (TOCP)-, la propiedad de inducir neurotoxicosis retrasada. Este síndrome recibió por primera vez atención generalizada después de la demostración de que el TOCP, un adulterante del jengibre de Jamaica, había causado un brote de miles de casos de paráli-, sis que se produjeron en Estados Unidos durante la época de la Prohibición.

El cuadro clínico es el de una polineuritis grave que se inicia varios días después de una sola exposición al compuesto tóxico, Se manifiesta al principio por trastornos sensoriales leves, ataxia, debilidad y fatiga fácil de las piernas, y conlleva reducción de los reflejos tendinosos y presencia de fasciculaciones musculares, e hipersensibilidad a la palpación. En los casos graves, la debilidad puede degenerar en una parálisis fláccida completa que, semanas o meses después, suele ir seguida de parálisis espástica, con exageración concomitante de los reflejos. Durante estas etapas, los músculos manifiestan emaciación notable. La recuperación puede requerir muchos años y podría ser incompleta.

Como sólo algunos triarilfosfatos y alquilfosfatos a base de flúor manifiestan gran proclividad a producir neurotoxicosis retrasada, no parecen dependientes de la inhibición de la AChE u otras colinesterasas. La lesión patológica, que se ha estudiado más a fondo en el pollo, se caracteriza por tumefacción, segmentación e incluso desintegración de los axones en desechos granulosos; la desmielinización notable parece ser ulterior a los cambios axonianos mencionados. Las pruebas con que se cuenta señalan a la inhibición de una esterasa diferente, denominada esterasa neurotóxica, como un fenómeno vinculado con las lesiones (DeBleeker y col., 1991; Johnson, 1 993). Es probable que para la génesis de la enfermedad se requiera envejecimiento del conjugado de esterasa y alquilfosfato, de manera semejante a lo que se ha descrito en el caso de la AChE. No se conoce tratamiento específico. Las miopatías experimentales que dan por resultado lesiones necróticas generalizadas y cambios en la citoestructura de la placa terminal se encuentran también después del tratamiento prolongado con organofosfatos (Dettbarn, 1984; DeBleeker y col., 1 991).

APLICACIONES T ERAPEUT lCAS

Aunque se han recomendado agentes anti-ChE para el tratamiento de gran variedad de trastornos, su aceptabilidad generalizada se ha establecido principalmente en cuatro campos: atonía del músculo liso del tubo digestivo y de la vejiga urinaria, glaucoma, miastenia grave y supresión de los efectos de los fármacos de bloqueo neuromuscular competitivo (cap. 9). La fisostigmina es también útil para tratar la intoxicación por atropina (véase más adelante), así

como por fenotiazinas y antidepresores tricíclicos (caps. 1 8 y 19); está indicada también para tratar la ataxia de Friedreich y otras de tipo hereditario. El edrofonio se puede emplear para suprimir crisis de taquicardia supraventricular paroxística.

Agentes terapéuticos disponibles. Los compuestos que se describen aquí son los empleados a menudo como fármacos anti-ChE y como reactivadores de la colinesterasa en Estados Unidos. En el capítulo 65, se analizan los preparados de uso puramente oftalmológico. En el apartado sobre las aplicaciones terapéuticas de estos agentes (véase más adelante), se señalan las posologías ordinarias y las vías de administración.

El salicilato defisostigmina (ANTILlRIUM) se encuentra en preparado inyectable. Se cuenta también con pomada oftálmica de sulfato de fisostigmina y solución oftálmica de salicilato de fisostigmina. Existe bromuro de piridostigmina para administración oral (MESTINON) o parenteral (REGONOL). El bromuro de neostigmina (PROSTIGMIN) se expende en un preparado para uso oral. El metilsul(ato de neostigmina (PROSTIGMIN) que se encuentra en el mercado en inyección parenteral. El cloruro de ambenonio (MYTELASE) es un preparado de administración oral. El cloruro de edrofonio (TENSlLON, otros preparados) se expende en forma inyectable parenteral. La tacrina (COGNEX) es un preparado para uso oral. La dosis de l 000 mg de clorhidrato de tacrina equivale a 80 mg del preparado base.

El cloruro de pralidoxima (PROTOPAM CHLORIDE) es el único reactivador de la AChE con que se cuenta en la actualidad, y se puede obtener en presentaciones oral y parenteral. Otros reactivadores de la AChE, que a la fecha no existen en el mercado estadounidense, son cloruro de obidoxima (TOXOGONIN), su análogo cloruro de trimedoxima (TMB-4) y diacetilmonooxima. Los primeros dos agentes son más potentes que la pralidoxima, en tanto que la diacetilmonoxima cruzará la barrera hematoencefálica.

lIeo paralítico y atonía de la vejiga urinaria. En 'el tratamiento de ambos trastornos, el agente anti-ChE más eficaz es, en general, la neostigmina, Se recurre con los mismos fines a los agentes parasimpaticomiméticos directos que se describen en el capítulo 7.

La neostigmina se utiliza en el alivio de la distensión abdominal por diversas causas médicas y quirúrgicas. La dosis subcutánea ordinaria de metilsulfato de neostigmina en el íleo paralítico posoperatorio es de 0.5 mg, administrada según se requiera. La actividad peristáltica se inicia l O a 30 min después de la administración parenteral, en tanto que se requieren dos a cuatro horas después de la administración oral de bromuro de neostigmina (15 a 30 mg). Debe colocarse una cánula rectal para facilitar la expulsión de gases, y quizá sea necesario ayudar a la evacuación con una pequeña enema baja. El fármaco no debe administrarse en casos de obstrucción del intestino o la vejiga urinaria, peritonitis, viabilidad dudosa del intestino, o disfunción intestinal consecutiva a enfermedad inflamatoria. Otras medidas de sostén consisten en intubación y aspiración.

Cuando se utiliza neostigmina para tratar de la atonía del músculo detrusor de la vejiga urinaria, se alivia la disuria posoperatoria y se acorta el intervalo entre la operación y la micción espontánea. El fármaco se emplea a igual dosis y de la misma manera que en el íleo paralítico.


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Glaucoma y otras indicaciones oftalmológicas. El glaucoma es un complejo patológico que se caracteriza en particular por un aumento de la presión intraocular, la cual, si es alta y persistente, producirá lesión del disco óptico a nivel de la unión entre nervio óptico y retina; el resultado puede ser ceguera irreversible. De los tres tipos de glaucoma, primario, secundario y congénito, los agentes anti-ChE tendrán valor considerable en el tratamiento del tipo primario, lo mismo que de algunas categorías del tipo secundario (p. ej., glaucoma afáquico, posoperatorio de excisión de cataratas); es infrecuente que el tipo congénito reaccione a cualquiera otra terapéutica que no sea la inten/ención quirúrgica. El glaucoma primario se subclasifica en tipos de ángulo cerrado (congestivo agudo) y ángulo abierto (crónico simple), según la configuración del ángulo de la cámara anterior en el cual ocurre la resorción del humor acuoso.

El glaucoma de ángulo cerrado es, casi siempre, una urgencia médica en la cual los fármacos resultan esenciales para controlar la crisis aguda, pero el tratamiento a largo plazo suele ser quirúrgico (p. ej., iridectomía periférica o completa). Por otra parte, el glaucoma de ángulo abierto es de inicio gradual e insidioso y no suele ser accesible a la mejoría quirúrgica; en los casos de este tipo, el control de la presión intraocular suele depender de tratamiento tamlacológico sostenido.

Como los agonistas colinérgicos y los inhibidores de la colinesterasa bloquean también la acomodación, estos fármacos producen borramiento transitorio de la visión de lejos cuando se instilan en el ojo. El bloqueo de la acomodación suele ocurrir después de que se aplican dosis relativamente altas. Esta reacción disminuye tras la administración a largo plazo de agonistas colinérgicos y agentes anti-ChE.

Los agentes anti-ChE se han utilizado en aplicación local para tratar diversos trastornos oftalmológicos de otros tipos, entre ellos esotropía acomodativa y miastenía grave confinada a los músculos extraoculares y palpebrales. El síndrome de Adie (o pupila tónica) es resultado de disfunción del cuerpo ciliar, tal vez a causa de degeneración de los nervios locales. Se informa que las concentraciones bajas de fisostigmina disminuyen la visión borrosa y el dolor que conlleva este trastorno. Administrados de manera alternativa con un fármaco midriático como la atropina, los agentes aoti-ChE de acción breve hao resultado útiles para romper las adherencias entre iris y cristalino o córnea (Véase cap. 65 para obtener una descripción completa del empleo de los agentes anti-ChE en el tratamiento oftalmológico).

Miastenia grave. La miasteoia grave es una enfermedad neuromuscular que se caracteriza por debilidad y fatiga notable del músculo estriado (Drachman, 1 994). En muchos sujetos, ocurren exacerbaciones y remisiones parciales. Jolly ( 1 895) observÓ las semejanzas entre los síntomas de miasteoia grave y el envenenamiento por curare en animales, y sugirió que podría tener valor terapéutico la fisostigmina, agente que se sabía antagonista de la acción del potente tóxico. Pasaron 40 años antes que su sugerencia se sometiera a investigación sistemática (Walker, 1934),

El defecto en la miastenja grave se encuentra en la transmisión sínáptica a nivel de la unión neuromuscular. Las reacciones eléctricas y mecánicas se conservan bien cuando se estimula a 25 Hz un nervio motor de un sujeto nonual. Existe un margen adecuado de seguridad para la conservación de la transmisión neuromuscular. Las reacciones iniciales en el paciente miasténico

CajJíw/o 8 Al1flco!inn-ll!msas 183

pueden ser normales, pero disminuyen pronto, lo que explica la dificultad para conservar la actividad muscular voluntaria durante algo más que periodos breves.

La importancia relativa de los defectos pre y posinápticos de la miastenia grave fue motivo de debates considerables, hasta que Patrick y Lindstrom (1973) demostraron que conejos inmunizados con el receptor nicotínico purificado de anguilas eléctricas desarrollaban con lentitud debilidad muscular y dificultad respiratoria, que recordaban los síntomas de la miastenia grave. Los conejos mostraron, además, reacciones decrecientes después de estimulación nerviosa repetitiva, incremento de la sensibilidad al curare y mejoría sintomática y electrofisiológica de la transmisión neuromuscular después de la administración de agentes anti-ChE. Aunque esta miastenia grave alérgica experimental y la enfermedad natural difieren en cierto grado, este desarrollo de importancia crítica de un modelo animal generó investigación intensa para saber si la enfermedad natural era una reacción autoimnunitaria dirigida contra el receptordeACh. Pronto se identificó un anticuerpo antirreceptor en los pacientes con miastenia grave (Almon y col., 1974). En la actualidad, se descubren anticuerpos de fijación del receptor en los sueros de 90% de los pacientes que prespntan la enfennedad, aunque el estado clínico del enfermo no se correlaciona de manera precisa con el título de anticuerpos (Lindstrom y col., 1976; Drachman y col., 1982). Fambrough y colaboradores (1973) lograron identificar, mediante el empleo de a-neurotoxinas de víbora que se fijan con gran afinidad al receptor nicotínico (cap. 9), una reducción de 70 a 90% del número de receptores por cada placa terminal en los pacientes miasténicos.

Lo anterior parece validar el concepto de que la miastenía grave se debe a una reacción auto inmunitaria dirigida primordialmente contra el receptor de ACh a nivel de la placa terminal posináptica. Los anticuerpos, que se encuentran también en el plasma, reducen el número de receptores identificables, ya sea mediante pruebas de fijación de toxina o por mediciones electrofisio1ógicas de la sensibilidad a la ACh (Drachman, 1994). La reacción autoimnunitaria intensifica la degradación de los receptores (Drachman y col., 1982). Se han identificado complejos inmunitarios a nivel de la membrana posináptica, junto con anomalías ultraestructurales notables del surco sináptico. Estas últimas parecen ser consecuencia de lisis de los pliegues sinápticos de la placa terminal, mediada por complemento. Una enfermedad relacionada que también trastorna la transmisión neuromuscular es el síndrome de Lambert-Eaton. En este caso, los anticuerpos están dirigidos contra ros canales del Ca.:' que se requieren para la descarga presináptica de ACh (Kim y Neher, 1988).

En un subgrupo de aproximadamente J 0% de los pacientes que manifiestan síndrome miasténico, la debilidad muscular tiene una base congénita más que autoinmunitaria. La identificación de las bases bioqUímicas y genéticas del trastorno congénito pone de manifiesto que en el receptor de acetilcolina ocurren mutaciones que afectan la fijación de ligando y la cinética de abertura de los canales (Engel, 1994). Ocurren otras mutaciones, a manera de deficiencia en la forma de la acetilcolinesterasa que contiene la unidad de cola del tipo de la colágena (Camp y coL, 1995). Como cabría esperar, en los pacientes miasténicos con deficiencias de acelilcolinesterasa en la placa terminal, no se observa mejoría subjetiva después de la administración de agentes anti-ChE (véase más adelante).


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184 Sección 11 Fúrmv('os con acciones en la.\' ¡/ilIOnes únáptica,\ .1' Ill'ul'(lekelVrIIS

Diagnóstico. Aunque el diagnóstico de miastenia grave se deduce a menudo de la historia clínica y de los signos y síntomas, suele ser un verdadero desafio el distinguirlo de ciertas enfermedades neurasténicas, infecciosas, endocrinas, neoplásicas y neuromusculares degenerativas. Sin embargo, la miastenia grave es el único trastorno en el que se pueden mejorar en un grado impresionante las deficiencias mencionadas con medicación anti-ChE. La prueba del edrofonio en la valoración de la posible miastenia grave se efectúa mediante la inyección intravenosa rápida de 2 mg de cloruro de edrofonio, seguida 45 s después por 8 mg adicionales si la primera dosis carece de efecto; la reacción positiva consiste en mejoría breve de la fuerza, no aunada a fasciculación lingual (que ocurre por lo general en los pacientes no miasténicos).

La dosis excesiva de un agente anti-ChE da por resultado crisis colinérgica. El trastorno se caracteriza por debilidad, resultante de despolarización generalizada de la placa motora terminal; otros aspectos se deben a sobreestimulación de los receptores muscarínicos. La debilidad resultante del bloqueo de la despolarización puede semejarse a la debilidad miasténica, que se toma evidente cuando resulta insuficiente la medicación anti-ChE. La distinción es de una evidente importancia práctica, puesto que el primer tipo de caso se trata interrumpiendo el fármaco, y el último con la administración del agente anti-ChE. Cuando se efectúa con cuidado la prueba del edrofonio, con limitación de la dosis a 2 mg y con acceso inmediato a medios para la reanimación respiratoria, la disminución ulterior de la fuerza indica crisis colinérgica, en tanto que la mejoría significa debilidad miasténica. Debe administrarse de inmediato sulfato de atropina, a dosis de DA a 0.6 mg o más, por vía intravenosa, si sobreviene una reacción muscarínica grave (para obtener detalles completos, véanse Osserman y col., 1972; Drachman, 1 994).

Aunque se han realizado pruebas estimuladoras con 0.5 mg de tubocurarina con el fin de desencadenar debilidad muscular para confirmar el diagnóstico, esta prueba entraña peligro. En la actualidad se ha difundido el uso de la identificación de los anticuerpos antirreceptores en biopsias musculares o plasma.

Tratamiento. Los fármacos anti-ChE de uso común en el tratamiento sintomático de la miastenia grave son neostigmina, piridostigmina y ambenonio. Todos pueden incrementar la reac· ción del músculo miasténico a los impulsos nerviosos repetitivos, primordialmente al preservar la ACh endógena; parece ser que, con una descarga equivalente de ACh, los receptores de una zona de corte transversal más amplia de la placa terminal quedan expuestos a concentraciones de ACh que son suficientes para la estimulación.

La dosis oral óptima de agente anti-ChE se puede calcular de manera empírica cuando se ha establecido el diagnóstico de miastenia grave. Se efectúan registros de referencia de la fuerza de prensión manual, capacidad vital, y diversos signos y síntomas que reflejan la fuerza de diversos grupos musculares. El paciente recibe a continuación una dosis oral de neostigmina (7.5 a 15 mg), piridostigmina (30 a 60 mg) o ambenonio (2.5 a 5 mg). Se vigilan a intervalos frecuentes la mejoría de la fuerza muscular y cambios en otros signos y síntomas, hasta que sobrevenga el retorno al estado de referencia. Después de una hora o más en este estado, se proporciona de nuevo el fánnaco, con incremen· to ele la dosis a una y media veces la cantidad inicial, y se repiten dichas observaciones. Se prosigue así, con aumentos crecientes

de la mitad de la dosis inicial, hasta lograr la reacción óptima. El resultado se puede confirmar con la prueba del edrofonic. Si la dosis del agente anti·ChE de acción más prolongada fue insuficiente, se producirá Uf,a mejoría ulterior de la fuerza muscular. Si la dosis fue suficiente o excesiva, no habrá cambios ulteriores o se pondrá de manifiesto una reducción de la fuerza muscular. La dosis oral única óptima puede variar entre las dosis iniciales ya mencionadas y más de cinco veces estas cantidades.

La duración de la acción de esto� fármacos permite que el intervalo entre las dosis orales requeridas para conservar un nivel razonablemente uniforme de potencia suela ser de dos a cuatro horas para la neostigmina, de tres a seis horas para la piridoximina o de tres a ocho horas para el ambenonio. Sin embargo, la dosis necesaria puede variar de un día a otro, y suele requerirse incremento de la frecuencia o tamaño de las dosis en caso de estrés físico o emocional, infecciones intercurrentes y menstrua· ción. Además, las exacerbaciones y remisiones impredecibles del estado miasténico pueden necesitar ajustes ascendentes o descendentes de la dosificación. Aunque todos los pacientes de miastenia grave deben ser tratados por un médico a intervalos regulares, se puede enseñar a la mayoría a modificar sus regímenes posológicos según sus necesidades cambiantes. La piridostigmina se surte en comprimidos de liberación sostenida que contienen en total 180 mg, de los cuales 60 mg se liberan de inmediato y 120 mg en el transcurso de varias horas; este preparado es de utilidad para conservar a los pacientes durante periodos de seis a ocho horas, pero debe limitarse el empleo en el momento de acostarse a dormir. Por lo general es posible controlar los efectos muscarinicos cardiovasculares y gastrointestinales colaterales de los agentes anti-ChE, mediante atropina u otros fármacos anticolinérgicos (cap. 7). Sin embargo, debe reconocerse que estos compuestos encubren los efectos adversos de dosis excesivas de cualquier anticolinesterasa. En la mayoría de los pacientes acaba por desarrollarse tolerancia a los efectos muscarínicos, de modo que no es necesaria la medicación anticolinérgica. Diversos fánnacos, entre ellos agentes curariformes y ciertos antibióticos y anestésicos generales, interfieren en la transmisión neuromuscular (cap. 9); su administración a pacientes de miastenia grave es peligrosa sin ajuste apropiado de la dosificación del agente anti-ChE y otras precauciones apropiadas.

Deben considerarse otras medidas terapéuticas cuando la administración de agentes anti-ChE a dosis óptimas no promueve una actividad motora cercana a lo normal. Estudios controlados revelan que los corticosteroides favorecen la mejoría clínica en un alto porcentaje de pacientes. Sin embargo, cuando se prosigue con el tratamiento a base de esteroides durante periodos prolongados, aumenta mucho la incidencia de efectos colaterales (cap. 59). Se recurre a disminución gradual de las dosis de sostén y regímenes en días alternos de esteroides de acción breve, para volver mínimas estas complicaciones. El inico del tratamiento con esteroides incrementa la debilidad muscular; sin embargo, será posible reducir las dosis de fármacos anti-ChE conforme el paciente mejore con la administración sostenida de esteroides (Drachman, 1 994). En los casos más avanzados han sido beneficiosos otros agentes inmunosupresores, como azatioprina y ciclosporina.

Debe considerarse la conveniencia de efectuar timectomía en

caso de miastenia relacionada con un timoma, o cuando la enfermedad no se controle de manera adecuada con el uso de agen-


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tes anti-ChE y esteroides. Los riesgos y beneficios relativos del procedimiento quirúrgico, en comparación con el tratamiento a base de anti-ChE y corticosteroides, requieren valoración cuidadosa en cada caso. Como el timo contiene células mioides con receptores nicotínicos (Schtuep y col., 1987) y es predominante el número de pacientes con anomalías tímicas, quizás esta glándula sea la causa de la patogenia inicial. Es también el origen de las células T auxiliadoras autorreactivas. Sin embargo, no se requiere el timo para que se perpetúe el trastorno.

Como consecuencia de la causa autoinmunitaria supuesta de la miastenia grave, se ha efectuado plasmaféresis con buenos resultados en sujetos que se han conservado incapacitados a pesar de la timectomía y el tratamiento con esteroides y agentes anti-ChE (Drachman, 1994). La mejoría de la potencia muscular se correlaciona con la reducción del título de anticuerpo dirigido contra el receptor colillérgico nicotínico.

Profilaxia de la intoxicación con inhibidores de la colinesterasa. Los estudios en animales de experimentación han mostrado que el tratamiento previo con piridostigmina reduce la incapacidad y la mortalidad aunadas a la intoxicación con "agentes nerviosos". La primera administración a gran escala de piridostigmina en seres humanos se produjo en 1990, anticipando el ataque con agentes nerviosos en la guerra del Golfo Pérsico. Con una dosificación oral de 30 mg cada ocho horas, la incidencia de efectos adversos fue casi de 1%, pero menos de 0 . 1 % de los sujetos tuvo reacciones suficientes para exigir la interrupción de la administración del fánnaco en caso de acción militar (Keeler y col., 1991). Con esta dosis, cabe esperar que la piridostigmina reduzca las reacciones periféricas adversas a la inhibición aguda de la colinesterasa por agentes alquilfosforados, pero no debe cruzar la barrera hematoencefálica.

Intoxicación por fármacos anticolinérgicos. Es posible suprimir muchos de los efectos periféricos y centrales de la intoxicación con atropina y fármacos antimuscarínicos relacionados (cap. 7) mediante inyección intravenosa de fisostigmina. Otros fármacos, como fenotiazinas, antihistamínicos y antidepresores tricíclicos tienen actividad anticolinérgica central, lo mismo que periférica, y el salicilato de fisostigmina puede ser útil para eliminar el síndrome anticolinérgico central producido por sobredosificación o una reacción insólita a estos fármacos (Nilsson, 1982). Se ha comprobado con claridad la eficacia de la fisostigmina como antídoto contra los efectos anticolinérgicos de estos compuestos. Sin embargo, la fisostigmina no elimina otros efectos tóxicos de los antidepresores tricíclicos y las fenotiazinas (caps. 1 8 y 19), los déficit de la conducción intraventricular y las arritmias ventriculares. Además, el fármaco puede desencadenar actividad convulsiva; de ahí que su pequeño efecto beneficioso potencial deba cotejarse contra este riesgo. La dosis intravenosa o intramuscular inicial de fisostigmina es de 2 mg, con administración de dosis adicionales, si se requiere. Esta amina terciaria cruza la barrera hematoencefálica, en contraste con los fánnacos anti-AChE de tipo cuaternario. En el capítulo 9 'se analiza el empleo de los agentes anti-ChE para suprimir los efectos de los agentes de bloqueo neuromuscular competitivos.

Enfermedad de Atzheimer. En pacientes con demencia progresiva del tipo de Alzheimer, se ha observado una deficiencia

lapilll/O R Anfi,n!incsferasa\' 185

de neuronas colinérgicas estructuralmente intactas, en particular las que se extienden desde áreas subcorticales como el núcleo basal de Maynert (Katzman y Jackson, 1991). Con un criterio semejante al que se aplica a las otras enfermedades degenerativas del SNC (cap. 22), se sometió a investigación el tratamiento para intensificar las concentraciones de neurotransmisores colinérgicos en el sistema nervioso central. La antiChE estudiada con mayor amplitud para el posible tratamiento restitutivo ha sido la tacrina (tetrahidroaminoacridina). Las pruebas multicéntricas con este agente han incluido a cerca de 2 000 pacientes de enfermedad de Alzheimer. Con base en estudios menos completos en esa época, la FDA, en Estados Unidos, aprobó en t 993 el empleo clínico de la tacrina para tratar demencias de Alzheimer de leves a moderadas.

En estudios comparativos de rendimiento cognoscitivo entre los grupos tratados y los de placebo se emplearon dosis hasta de 160 mgldía durante periodos de 2 a 1 2 meses (Knapp y col., 1994; Maltby y coL, 1 994). Los resultados más importantes medidos por el miniexamen del estado mental, la escala de valoración de la enfermedad de Alzheimer y {os puntos terminales subjetivos de los conductores de la prueba ponen de manifiesto mejoría en 1 5 a 30% de los pacientes. Se ha estimado que esta mejoría es equivalente a la impresión de la declinación cognoscitiva y funcional durante un periodo de seis meses. La mejoría de las capacidades cognoscitivas fue más importante que la de los déficit de orientación. Como la tacrina no parece alterar el proceso neurodegenerativo, es probable que persista sin abatirse la degeneración subyacente. La tacrina no parece ser útil en demencias que no son de Alzheimer, como tampoco en el control de los síntomas conductuales propios de las etapas más avanzadas de la enfennedad; no se ha autorizado su empleo con estos fines.

Dada la variabilidad en la reacción y la incidencia elevada de efectos adversos (véase más adelante) las dosis deben establecerse mediante titulación, a partir de 40 mgldía administrados en dosis divididas entre los alimentos. Si no se observa reacción clínica después de cuatro a seis semanas, y la función hepática se ha normalizado según las mediciones semanales de transaminasas, se pueden aplicar incrementos de 40 mg.

La hepatotoxicosis es el efecto colateral más frecuente e importante del tratamiento con tacrina. Casi 30% de los pacientes que reciben dosis bajas de tacrina tiene valores de alanina aminotransferasa tres veces mayores que lo normal. Este incremento se observa dentro de los tres primeros meses de tratamiento; al interrumpir el fármaco, los valores de la función hepática se normalizan en 90%, de los pacientes. La readministración después de haberse recuperado la función hepática ha dado muy buen resultado en algunos pacientes. Otros efectos colaterales son característicos de los inhibidores de la acetilcolinesterasa.

La tacrina manifiesta una biodisponibilidad relativamente baja después de la administración oral, a causa del metabolismo de primer paso. Surgen concentraciones máximas después de dos horas, con una semieliminación cercana a tres horas. Cruza con facilidad la barrera hematoencefálica y se retiene en el sistema nervioso central durante periodos prolongados.

Aunque la tacrina es la única opción terapéutica actual en el tratamiento de la enfennedad de Alzheimer, hay que reconocer que ni siquiera los pacientes mejor elegidos se beneficiarán en grado importante de estos regímenes terapéuticos. Los regímenes posológicos, la vigilancia semanal de la alanina amino-


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186 Sección ¡¡ Fúrma('os con acciones en las uniones sinápticas l" neurue!cc/urus

transferasa y las limitaciones de los efectos colinérgicos adversos, requieren supervisión importante por parte del médico.

A mediados de 1994, se encontraba en diversas fases de investigación clínica, para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, por lo menos una docena de otros inhibidores de la colinesterasa (Giacobini y Cuadra, 1994). Un agente de este tipo es el

metr{fonato, que se ha empleado en una gran población de pacientes para el tratamiento de la esquistosomiasis (cap. 40). Las estrategias terapéuticas con nuevos compuestos tienen como finalidad llevar al máximo la tasa de inhibición de la colinesterasa a niveles central y periférico, y el empleo de inhibidores de ésta en conjunto con agonistas y antagonistas colinérgicos selectivos.

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