Uji stabilitas produk farmasi

Hendra Stevani

Stabilitas adalah kemampuan obat untuk mempertahankan sifat-sifatnya dalam batas spesifikasi yg ditentukan sepanjang masa edar obat tsb. Aspek2 stabilitas yg harus dipertimbangkan : kimia, fisika, mikrobiologi dan biofarmasi

Masa edar (shelf life) periode waktu yg menunjukan selama priode tersebut apabila disimpan dgn benar produk diharapkan ttp memenuhi spesifikasi standar mutu yg disyaratkan, masa edar digunakan untuk tgl kadaluarsa

Tanggal kadaluarsa adalah tanggal pada wadah produk obat yg menunjukan bahwa sampai dgn tgl tersebut jika disimpan dgn benar produk diharapkan tetap memenuhi spesifikasi standar mutu yg disyaratkan, tgl ini ditetapkan untuk tiap bets dengan menambahkan priode masa edar pd tgl pembuatan

Tanggal pembuatan, tgl yg menunjukan selesainya proses pembuatan suatu bets tertt, tgl biasanya dinyatkan dlm bln dan tahun. Tgl pelulusan analisis dpt digunakan sbg tgl pembuatan, menunjukan bhw priode antara mulai produksi & pelulusan produk tdk lebih lama dr 1/20 dr masa edar.

Kondisi penyimpanan normal, penyimpanan dit4 kering dlm bangunan dgn ventilasi yg baik pd suhu 15oC – 25oC atau tergantung pd kondisi iklim sampai pd suhu 30oC. Terhindar dari bau2 asing, kontaminasi dan cahaya

Faktor yg mempengaruhi tingkat & kecepatan penurunan mutu produk1. Faktor lingkungan seperti panas, kelembaban,

cahaya, oksigen & berbagai bentuk lain perubahan & tek.fisik (mis getaran atau pembekuan)

2. Faktor yg berhubungan dengan produk, meliputii. Sifat fisika & kimia zat aktif & bhn tambahan ii. Bentuk sediaan dan komposisinyaiii. Proses pembuatan (termasuk kondisi

lingkungan dan prosedur teknologi)iv.Sifat wadah atau kemasan lainnya yg

bersentuhan langsung dgn produk atau mempengaruhi stabilitas

Uji stabilitasPengujian yg digunakan Untuk memperoleh

informasi yg diperlukan untuk menentukan masa edar produk farmasi dalam wadah aslinya dan untuk menentukan kondisi penyimpanan

Uji stabilitas Ada 2 uji stabilitas

1. Uji stabilitas dipercepat, uji yg dirancang u/ meningkatkan kecepatan penguraian kimia atau fisika obat, yaitu dgn membuat suatu kondisi penyimpanan yg dilebihkan, bertujuan u/ memantau reaksi penguraian dan memperkiraan masa edar pada kondisi penyimpanan normal. Rancangan uji stabilitas dipercepat meliputi peningkatan suhu (mis dari 37oC-40oC & sampai 50oC – 55oC), kelembaban tinggi & cahaya, hanya memberikan masa edar sementara

2. Uji stabilitas realtime (jangka panjang), percobaan yg dilakukan thd karakteristik fisika, kimia, biologi, biofarmasi dan mikrobiologi suatu obat, selama masa edar & priode penyimpanan yg diharapkan atau lebih, pada kondisi penyimpanan sesuai dengan kondisi penyimpanan di pasaran

Tujuan utama & penggunaan uji stabilitasTujuan Tipe pengujian penggunaan

Untuk memilih formulasi & sistem penutupan wadah yg sesuai (berdasarkan stabilitas)

Dipercepat Pengembangan produk

Untuk menentukan masa edar dan kondisi penyimpanan

Dipercepat dan jangka panjang

Pengembangan produk dan dokumen registrasi

Untuk menegaskan masa edar yg telah ditetapkan

Jangka panjang Dokumen registrasi

Untuk membuktikan bahwa tidak ada perubahan yg terjadi dalam formulasi atau proses pembuatan yg dpt memberikan efek merugikan pada stabilitas obat

Dipercepat dan jangka panjang

Pemastian mutu secara umum termasuk pengawasan mutu

Daerah tujuan pemasaranRancangan program uji stabilitas harus

memperhatikan daerah tujuan pemasaran dan kondisi iklim daerah tempat produk obat akan digunakan

Ada 4 zona iklim u/ tujuan pengujian stabilitas secara global1. Zona I : iklim sedang2. Zona II : subtropis, kemungkinan

memilki kelembaban tinggi

3. Zona III : panas/kering4. Zona IV : panas /lambab

Kondisi iklim rata-ratadata pengukuran di Udara terbuka dan diruang penyimpanan

Zona iklim

Data pengukurandi Udara terbuka

Data pengukurandi Ruang penyimpanan

oC % RH oC % RH

IIIIIIIV

10,917,024,426,5

75703977

18,721,126,028,4

45525470

Hanya beberapa negara yg termasuk dlm zona I , maka bila ingin diedarkan di zona I maka disarankan pengujiannya juga menggunakan iklim di zona II

Untuk zona III & IV, disarankan juga menggunakan kondisi iklim zona IV

Rancangan uji stabilitasUji stabilitas produk jadi farmasi harus

dirancang dengan memperhatikan sifat dan karakter stabilitas bahan obat serta kondisi iklim daerah tujuan pemasaran

Sebelum uji stabilitas thd obat dilaksanakan, informasi mengenai stabilitas bahan obat harus dicari, dikumpulkan dan dianalisis

Informasi tsb tlah bnyak dipublikasikan

Rancangan uji stabilitasSampel UjiKondisi pengujian

1. Pengujian dipercepat2. Pengujian jangka panjang (real time)

Frekuensi pengujian dan evaluasi hasil pengujian

Sampel UjiSampel uji yang mengandung zat aktif yg

cukup stabil, diambil dari dua bets produksi yg berbeda

Bila zat aktifnya mudah terurai atau data stabilitasnya terbatas diambil tiga bets berbeda

Untuk studi on-going maka bets diambil sesuai dengan jadwal1. Satu bets tiap 2 tahun untuk formulasi yg

dianggap stabil atau 1 bets/thn2. Satu bets/3-5 thn untuk formulasi yg profil

stabilitasnya terbukti, kecuali telah dilakukan perubahan formulasi atau metode pembuatan

Kondisi pengujianpengujian dipercepatContoh kondisi Uji stabilitas dipercepat untuk

produk yg mengandung zat aktif yg relatif stabil

Suhu penyimpanan (oC)

Kelembaban Relatif (%)

Lama pengujian (bulan)

Zona IV – Untuk Zona Iklim Panas atau Pasar Global

40oC ± 2 75 ± 5 6

Zona II – Untuk Zona Iklim Sedang dan Subtropis

40oC ± 2 75 ± 5 3

Untuk produk yg mengandung bahan obat yg krg stabil dan untuk produk yg memiliki data stabilitas terbatas, lama uji dipercepat untuk zona II disarankan diperpanjang 6 bln

Kondisi lain dapat digunakan mis 6 bln pd suhu 15oC diatas suhu penyimpanan dipasaran dgn RH yg sesuai, atau 45 – 50oC selama 3 bln dgn RH 75% untuk zona IV

Jika terjadi perubahan signifikan, harus dilakukan pengujian tambahan pada kondisi antara, mis pada 30 ± 2oC dan 60 ± 5% RH

Permohonan registrasi awal harus menyerahkan sedikitnya data 6 bulan dari pengujian selama 1 tahun

Perubahan signifikanHasil pengujian menunjukan penurunan

konsentrasi 5% dibandingkan dengan hasil pengujian konsentrasi awal suatu bets

Produk hasil penguraian melampaui batas yg ditetapkan dalam speksifikasi produk

Batas pH sediaan melampauiDisolusi 12 kapsul or tablet melampaui batas

spesifikasinyaTidak memenuhi persyaratan spesifikasi

pemerian dan sifat fisika seperti warna, pemisahn fase , caking atau kekerasan

Pengujian jangka panjang(Real-Time)Kondisi penyimpanan pada saat percobaan

dibuat semirip mungkin dgn kondisi penyimpanan sebenarnya yg diperkirakan pada sistem distribusi

Pada saat registrasi harus menyerahkan sekurang-kurangnya data 6 bulan studi realtime, sebaiknya diserahkan sebelum periode 6 bln tsb

Frekuensi pengujian dan evaluasi hasil pengujianPada fase pengembangan dan u uji yg

mendukung aplikasi registrasi, frekuensi pengujian produk yg mengandung zat aktif relatif stabil, sebaiknya :1. Untuk uji dipercepat, pada 0,1,2,3, dan

jika memungkinkan 6 bln2. Untuk realtime, pada 0,6 dan 12 bln dan

kemudian 1 kali setiap tahunnya

Hasil pengujian dikatakan positif jika tidak ditemukan penguraian yg signifikan atau perubahan sifat fisika, kimia dan jika sesuai biologi dan mirobiologi pada produk yg diamati dan produk tetap memenuhi spesifikasi yg ditetapkan

Metode analisisPengujian harus dilakukan pada semua

karakteristik produk yg kemungkinan dpt dipengaruhi kondisi penyimpanan, mis konsentrasi atau potensi, kandungan produk penguraian, sifat fisikokimia (kekerasan, desintegrasi, kandungan partikel dll) uji disolusi harus dilakukan untuk bentuk sediaan oral atau semipadat

Zat penambah juga harus diuji efikasinya , apakah tetap efektif atau tidak

Metode pengujian harus telah divalidasi

Laporan stabilitasHarus dibuat untuk keperluan internal,

registrasi, dan keperluan lainnyaLaporan harus dirinci rancangan uji, hasil

dan kesimpulanHasil harus ditampilkan dlm bentuk tabel or

grafikStabilitas produk, masa edar yg diusulkan

dan kondisi penyimpanan harus ditentukan berdasarkan hasil uji ini

Masa edar dan kondisi penyimpanan yg dianjurkanMasa edar harus ditentukan berkaitan dgn

kondisi penyimpananJika profil stabilitas bets berbeda, masa edar

ditentukan harus berdasarkan stabilitas produk bets yg paling tidak stabil, kecuali ada alasan yg kuat

Hasil uji stabilitas mencakup karakterristik mutu bentuk sediaan secara fisika, kimia, biologi, mikrobiologi dan biofarmasi sesuai kebutuhan

Suatu produk dpt dinyatakan memilki masa edar sementara 24 bln apabila memenuhi kondisi sebagai berikut :1. Zat aktif diketahui stabil (tidak mudah terurai)2. Uji stabilitas telah dilakukan & tidak ada

perubahan signifikan yg diamati3. Data pendukung menunjukan bhw formulasi

yg sama telah ditetpkan memilki masa edar 24 bln or lebih

4. Pabarik obat akan melanjutkan uji stabilitas realtime sampai masa edar diusulkan berakhir

Produk dgn zat aktif mudah rusak, formulasi tdk than suhu tinggi (mis suppo) butuh realtime yg ekstensif

Masa edar yg diusulkan tidak lebih 2x priode uji realtime