Journal Reading

VAKSIN UNTUK PENCEGAHAN INFLUENZA RINGAN DAN SEDANG HINGGA

BERAT PADA ANAK

Oleh :

Nadhira PA G99122081/B-07-2014

Tri Adinda GM G99122108/B-10-2014

Pembimbing :

Prof. Dr. Harsono Salimo, dr. Sp. A (K)

KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU KESEHATAN ANAK FAKULTAS

KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDI

SURAKARTA

2014

Tingkat efikasi vaksin untuk influenza sedang sampai berat pada total kohort

vaksinasi adalah 74,2% (97,5% CI, 51,5-86,2), dengan tingkat serangan 0,62% (16 kasus)

pada kelompok QIV dan 2,36% (61 kasus) dalam kelompok kontrol (Tabel 1, dan Gambar.

S3B).Tingkat kemanjuran terkait dalam kohort per-protokol adalah 73,1% (97,5% CI, 47,1-

86,3), dengan tingkat serangan 0,59% (14 kasus) pada kelompok QIV dan 2,17% (52 kasus)

pada kelompok kontrol (Tabel 1, dan Gambar. S4B). Vaksin QIV juga efektif terhadap rt-

PCR-positive, penyakit yang disebabkan oleh strain musiman atau vaksin dengan strain lain

yang cocok (Tabel 1), dengan keberhasilan yang lebih tinggi terhadap penyakit sedang

sampai berat dibandingkan dengan derajat influenza lainnya. Namun, sebagian besar isolat

H3N2 tidak dapat dicocokan antigennya dengan QIV (Tabel S4).

Dalam analisis eksplorasi, peneliti menilai keberhasilan QIV sesuai dengan influenza

subtipe A dan influenza B. QIV paling efektif terhadap influenza A sedang hingga berat

(Tabel 1). Hanya dua kasus influenza B disebabkan oleh virus garis keturunan Yamagata

yang diobservasi, keduanya pada kelompok kontrol. Efikasi terhadap influenza derajat lainya

tampaknya lebih rendah pada anak-anak 3 sampai 4 tahun dibandingkan anak-anak 5 sampai

8 tahun pada kohort per-protocol (35,3% [95% CI, -1.3-58,6] vs 67,7% [95% CI, 49,7-79,2])

(Tabel 1). Namun, efikasi terhadap penyakit sedang hingga berat tampaknya serupa antara

anak-anak dalam dua kelompok umur (67,5% [95% CI, 18,0-87,1] dan 76,2% [95% CI, 48,5-

89,0]). Sebuah analisis disesuaikan per-protokol dan analisis dari total kohort yang

divaksinasi menunjukkan tingkat kemanjuran yang sama (Tabel S5 dan S6 dan Gambar. S5).

Suhu tubuh tinggi dan penyakit saluran pernapasan bawah adalah gejala yang paling

umum yang terkait dengan influenza sedang sampai berat; kedua gejala tersebut dilaporkan

pada sedikit anak pada kelompok QIV dibandingkan pada kelompok kontrol (Tabel 2, dan

Tabel S7). Beberapa anak-anak memiliki otitis media akut atau pneumonia (satu dan tiga

kasus, masing-masing, pada kelompok kontrol), dan tidak ada yang mengalami komplikasi

extrapulmonar dari influenza.

QIV mengurangi efek penyakit pada aktivitas sehari-hari, waktu orang tua dari

pekerjaan, dan pemanfaatan sumber daya kesehatan, terutama dalam kasus-kasus penyakit

sedang sampai berat. Dalam kohort per-protokol, dari 66 anak-anak dengan influenza sedang

sampai berat yang dikonfirmasi rt-PCR, 8 anak dalam kelompok QIV dan 35 pada kelompok

kontrol tidak masuk sekolah (risiko relatif dengan QIV, 0,23 [95% CI, 0,11-0,49]), dan 1

anak dalam kelompok QIV dan 4 pada kelompok kontrol dirawat di rumah sakit (risiko

relatif, 0,25 [95% CI, 0,03-2,25]) (Tabel 2, dan Tabel S8). Hasilnya sama dalam total

vaksinasi kohort (Tabel S7 dan S9).

Respon Imun

Dalam subkelompok imunogenisitas dari kohort perprotocol, titer rata-rata geometrik

setelah pemberian QIV adalah 10 sampai 20 kali titer prevaccinasi terhadap semua empat

strain vaksin (Gambar 2). Setelah vaksinasi, tingkat seroproteksi terhadap setiap strain lebih

dari 95% (Gambar S6). Imunogenisitas serupa pada kedua kelompok usia. Pada 6 bulan dan

lebih setelah vaksinasi, tingkat seroproteksi melawan strain A/H3N2 dan B/Yamagata lebih

dari 90%, dan tingkat seroproteksi melawan strain A/H1N1 dan B/Victoria lebih dari 80%

(Gambar S6). Didapatkan temuan yang serupa dalam imunogenisitas subkelompok dari total

kohort vaksinasi.

Keamanan

Tidak ada perbedaan yang mencolok antara kelompok QIV dan kelompok kontrol

sehubungan dengan point keamanan, kecuali rasa sakit di tempat suntikan dilaporkan lebih

sering pada kelompok QIV (Tabel 3, dan Tabel S10). Efek samping serius terjadi pada 36

anak dalam kelompok QIV (1,4%) dan 24 anak pada kelompok kontrol (0,9%) (Tabel 3, dan

Tabel S11).

DISKUSI

Ada bukti terbatas dari penelitian acak untuk mendukung pemberian vaksin influenza

pada anak sehat. Penelitian secara acak ini memberikan bukti tambahan kemanjuran QIV

terhadap influenza (seperti ditegaskan melalui rt-PCR). Penelitian ini dilakukan untuk

memberikan bukti langsung dari manfaat klinis vaksin, terutama dalam pencegahan influenza

sedang sampai berat, titik akhir yang menangkap outcome paling signifikan secara klinis

hasil yang mengarah ke konsultasi perawatan kesehatan atau rumah sakit. Nilai terbesar dari

vaksinasi adalah dalam pencegahan penyakit yang signifikan secara klinis daripada penyakit

saluran pernapasan atas ringan. Orang tua yang paling mungkin mencari bantuan medis untuk

anak-anak dengan infeksi saluran pernafasan yang memiliki gejala penyakit saluran

pernapasan bawah, suhu tinggi, atau nyeri telinga. Penelitian yang tidak membedakan

manifestasi dari influenza tidak dapat menilai efektivitas vaksin dalam pelemahan penyakit

dan karena itu mungkin meremehkan manfaatnya.

Tabel 2. Karakteristik Klinis Influenza Terkonfirmasi rt-PCR pada Aktivitas Sehari-hari

Penelitian ini menunjukkan efikasi QIV terhadap influenza derajat apapun sebesar

55%. Hal ini mirip dengan perkiraan kemanjuran TIV dalam penelitian acak lain: 43%

(antara anak-anak 6 bulan sampai 6 tahun), 51% (antara anak-anak 18 bulan sampai 6 tahun),

dan 56% (antara anak-anak 3 sampai 9 tahun, terhadap penyakit H1N1), serta perkiraan 48%

dari data meta-analisis untuk anak-anak dari semua usia. Dalam penelitian ini, efikasi QIV

lebih tinggi terhadap influenza sedang hingga berat (sekitar 70% secara keseluruhan dan di

masing-masing dua kelompok umur). Sebagian besar kasus dalam kelompok QIV adalah

influenza ringan. Dalam analisis post hoc, QIV dikaitkan dengan pengurangan 80% penyakit

saluran pernapasan bawah (komplikasi serius yang paling umum dari influenza) dan

pengurangan 70% tingkat suhu tubuh di atas 39 ° C, dibandingkan dengan vaksin kontrol.

Gambar 2. Imunogenisitas Menurut Strain

Titer antibodi Hemagglutination-inhibition terhadap influenza subtipe A dan B dalam kohort per-protokol

digambarkan untuk periode sebelum vaksinasi, 1 bulan setelah administrasi single dose vaksin pada anak yang pernah

terkena influenza sebelumnya atau 1 bulan setelah dosis kedua pada anak yang belum pernah terkena influenza, dan pada

akhir penelitian (6 sampai 8 bulan setelah dosis pertama). Data diekspresikan dalam rata-rata titer geometric. Data didapat

sebelum vaksinasi dan sebulan setelah vaksinasi pada 457 anak dalam kelompok QIV dan 122 anak pada kelompok

kontrol. dan juga pada akhir penelitian pada 444 anak dalam kelompok QIV dan 115 anak dalam kelompok kontrol. anak

dengan titer antibodi hemagglutination-inhibition kurang dari 1:10 diasumsikan sebagai seronegatif. I bars

mengindikasikan 95% confidence intervals.

Studi kami memberikan bukti bahwa QIV mencegah influenza terkait dengan strain

A/H1N1, A/H3N2, dan B Victoria. Hanya dua kasus yang dikonfirmasi rt-PCR terkait

dengan virus B Yamagata (keduanya pada kelompok kontrol), menghalangi perkiraan efikasi

signifikan vaksin terhadap strain tersebut. Namun, respon kekebalan terhadap B Yamagata

setinggi respon terhadap jenis lainnya, menunjukkan bahwa kemanjuran QIV terhadap B

Yamagata mungkin mirip dengan khasiat terhadap strain lainnya. Efikasi vaksin secara

substansial berkurang saat vaksin strain B dipasangkan dengan strain yang beredar. Hanya di

Filipina kedua lineage B terdeteksi, mencerminkan variabilitas geografis terhadap sirkulasi

virus influenza. Pengenalan QIV diharapkan dapat menghasilkan insidensi yang lebih rendah

dari komplikasi terkait influenza dibandingkan dengan TIV, dengan efek bersih bervariasi

dari satu musim ke musim lain. Nilai sebenarnya dari QIV akan terlihat dalam beberapa

tahun ketika kedua lineage B beredar atau jika ada pergeseran dari satu lineage ke yang lain

antara waktu vaksin ini dikembangkan dan awal musim influenza.

Influenza pada anak-anak menghasilkan peningkatan kunjungan rawat, rawat inap,

dan hari tidak masuk sekolah. Di antara anak-anak dengan influenza sedang sampai berat,

QIV dibandingkan dengan vaksin kontrol, dikaitkan dengan kunjungan medis 69 % lebih

sedikit, rawat inap 75 % lebih sedikit, absensi dari sekolah 77 % lebih sedikit, dan orang tua

absen dari pekerjaan 61 % lebih sedikit. Di semua negara yang dilakukan penelitian, tahun

ajaran meliputi sebagian besar puncak musim influenza. Usia di mana anak-anak mulai

sekolah bervariasi antara negara, berkisar antara 3 sampai 7 tahun. Proporsi orang tua bekerja

di luar rumah juga bervariasi. Karena itulah perkiraan pengaruh vaksinasi QIV dengan

absensi sekolah dan kerja sangatlah luas. Di negara-negara lain di luar penelitian, di mana

anak-anak mulai menghadiri sekolah pada usia lebih dini, proporsi yang lebih tinggi dari

orang tua yang bekerja di luar rumah, atau keduanya, pengaruh vaksinasi pada tingkat absensi

mungkin lebih besar dari yang ditunjukkan pada penelitian ini.

Profil keamanan dari QIV mirip dengan vaksin hepatitis A, yang digunakan sebagai

kontrol, kecuali bahwa rasa sakit di tempat suntikan dilaporkan lebih sering pada kelompok

QIV. Pengalaman nyeri di tempat injeksi pada QIV dibandingkan dengan TIV bervariasi,

dengan beberapa studi menunjukkan tingkat rasa sakit yang sama dan penelitian lain

menunjukkan tingkat rasa sakit yang sedikit lebih tinggi pada QIV. Angka kejadian demam

yang tinggi demam akibat masuknya strain keempat mngkhawatirkan secara teoritis karena

tingginya insiden demam yang diamati dengan TIV Fluvax (CSL) di Australia, diyakini

disebabkan oleh sejumlah besar komponen virus dalam vaksin itu daripada di TIVS lainnya.

Namun, dalam penelitian ini, angka kejadian demam sama pada QIV dan kelompok kontrol

dan dengan tingkat serupa seperti yang diamati dalam studi TIVS sebelumnya pada anak-

anak (di mana demam didefinisikan sebagai suhu tubuh lebih tinggi dari 37,5 ° C). Dalam

penelitian terkini yang melibatkan anak-anak yang terutama berada di negara-negara tropis,

imunogenisitas dari QIV tinggi, mirip dengan penelitian vaksin yang sama pada anak-anak 3-

17 tahun yang berada di Kanada, Meksiko, dan Amerika Serikat .

Tabel 3. Keamanan pada Total Kohort Vaksinasi

Sebuah batasan dari penelitian ini adalah bahwa penelitian ini dilakukan selama satu

musim dan hanya menyediakan sebuah gambaran dari situasi di musim itu. Sebagai contoh,

temuan dibatasi oleh sirkulasi rendah dari lineage B Yamagata, seperti yang telah disebutkan

di atas. Kelebihan utama penelitian ini adalah bahwa penelitian ini merupakan uji coba secara

acak dari vaksin influenza pada anak-anak 3 sampai 8 tahun. Penelitian dilakukan di tiga

wilayah global dan menggunakan surveilans aktif dan pasif untuk mengidentifikasi kasus

influenza, dengan analisis lebih dari 95 % dari sampel anak-anak dengan kasus yang

dicurigai. Kelebihan penting lainnya adalah sebagai titik akhir peneliti memilih penggunaan

rt-PCR untuk mengkonfirmasi keberadaan virus influenza. Pemilihan titik akhir yang tepat

merupakan tantangan utama untuk penelitian uji vaksin influenza. Peneliti memilih

konfirmasi influenza dengan rt-PCR sebagai titik akhir primer karena rt-PCR telah terbukti

memiliki tingkat deteksi yang lebih tinggi daripada metode konvensional seperti uji serologi

dan kultur sel.

Seperti disebutkan di atas, peneliti memasukan pencegahan influenza sedang sampai

berat sebagai titik akhir karena peneliti percaya bahwa efek yang paling penting dari

vaksinasi influenza terletak pada pencegahan penyakit sedang sampai berat. Idealnya, uji

coba efikasi vaksin akan menangkap secara terpisah kasus yang paling berat (penyakit

saluran pernapasan bawah berat dan komplikasi serius lain) dan kasus-kasus yang tidak

terlalu berat tapi tetap menjadi perhatian orang tua dan memiliki efek pada pemanfaatan

sumber daya pelayanan kesehatan. Sayangnya, uji coba tersebut akan memerlukan jumlah

peserta yang jauh lebih besar. Oleh karena itu peneliti memilih klasifikasi dikotomis

influenza: ringan dan tidak ringan (sedang sampai berat). Peneliti percaya bahwa ini adalah

klasifikasi yang valid karena membedakan antara influenza yang menyebabkan penyakit

saluran pernapasan bagian atas ringan dan demam ringan dari penyakit yang lebih parah yang

mungkin memiliki dampak klinis yang merugikan dan dapat meningkatkan pemanfaatan

sumber daya pelayanan kesehatan. Selain itu, hal tersebut merupakan klasifikasi praktis

sehubungan dengan ukuran sampel yang dibutuhkan untuk uji vaksin. Karena ukuran sampel

ini relatif lebih kecil, namun, jumlah anak dalam penelitian ini yang memiliki penyakit

saluran pernapasan bawah cukup sedikit (10 anak, semua dalam kelompok kontrol).

Sebagai kesimpulan, QIV terbukti manjur dalam mencegah influenza tipe A dan B

pada anak-anak 3 sampai 8 tahun. Mengingat masalah efikasi vaksin yang kurang terhadap

lineage B, QIV akan memiliki nilai terbaik selama musim di mana kedua lineage bersirkulasi

atau pada saat terjadi perubahan yang tak terduga dari satu lineage menjadi lineage yang lain.

Efikasi vaksin lebih tinggi terhadap penyakit sedang hingga berat, titik akhir yang berpotensi

penting terkait dengan beban klinis, sosial, dan ekonomi tertinggi – dibandingkan dengan

derajat keparahan lainnya. Hasil ini menyoroti potensi manfaat klinis pemberian vaksin

influenza tidak aktif pada anak-anak yang sehat.