Penelitian Mengenai Kombinasi Terapi Antimalaria pada Anak dari Papua Nugini

 

Harin A. Karunajeewa, MB, BS, Ivo Mueller, Ph.D., Michele Senn, MD, Enmoore Lin, Ph.D., Hukum Irwin, MB, BS, P. Servina Gomorrai, Dip.Nurs., Olive Oa, HEO, Suzanne Griffin, Dip.Nurs., Kaye Kotab, Dip.Nurs., Penias Suano, B.Sc.Nurs., Nandao Tarongka, Alice Ura, Dulcie Lautu, B.Sc., Madhu Page-Sharp, Ph.D., Rina Wong, B.Sc., Sam Salman, Peter Siba , Ph.D., Kenneth F. Ilett, Ph.D., dan Timothy ME Davis, D. Phil., MB,

BS 

ABSTRACT

LATAR BELAKANGPengendalian malaria sulit di mana ada transmisi intens sepanjang tahun pada beberapa spesies plasmodium, seperti di Papua Nugini. METODEAntara April 2005 dan Juli 2007, kami melakukan open-label, studi paralel-kelompok secara acak dari konvensional chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin dan sulfadoksin-pirimetamin artesunate-, dihydroartemisinin-piperaquine, dan lumefantrine artemether- pada anak-anak di Papua Nugini 0,5 sampai 5 tahun yang memiliki malaria falciparum atau vivax. Titik akhir primer adalah tingkat respon klinis dan parasitologis memadai di hari 42 setelah dimulainya pengobatan berkaitan dengan Plasmodium falciparum, setelah koreksi untuk reinfeksi diidentifikasi melalui polymerase chain-reaksi (PCR) genotip dari lokus polimorfik DNA parasit. Titik akhir sekunder termasuk tingkat respon klinis dan parasitologis memadai di hari 42 berkaitan dengan P. vivax tanpa koreksi melalui PCR genotip. HASILDari 2.802 anak-anak demam disaring, 482 dengan malaria falciparum dan 195 dengan malaria vivax dimasukkan. Tingkat tertinggi klinis dan parasitologis re-tanggapan yang memadai untuk P. falciparum adalah pada kelompok artemeter-lumefantrine (95,2%), sebagai com-dikupas dengan 81,5% pada kelompok chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin (P = 0,003), 85,4% pada kelompok artesunat-sulfadoksin-pirimetamin (P = 0,02), dan 88,0% pada kelompok dihydroartemisinin-piperaquine (P = 0,06).Tingkat respon klinis dan parasitologis memadai untuk P. vivax pada kelompok dihydroartemisinin-piperaquine (69,4%) lebih dari dua kali lipat di masing-masing tiga kelompok perlakuan lainnya.In vitro klorokuin dan piperaquine tingkat yang menghambat pertumbuhan P. lokal falciparum isolat 50% berkorelasi secara signifikan (P <0,001).Ruam terjadi lebih sering dengan artesunat-sulfadoksin-pirimetamin dan dihydroartemisinin-piperaquine daripada klorokuin-sulfadoksin-pirimetamin (P = 0,004 untuk kedua perbandingan). KESIMPULANRejimen yang paling efektif adalah artemeter-lumefantrine terhadap P. falciparum dan dihydroartemisinin-piperaquine terhadap P. vivax. Tingkat yang relatif tinggi kegagalan pengobatan dengan dihydroartemisinin-piperaquine terhadap P. falciparum mungkin mencerminkan resistensi silang antara klorokuin dan piperaquine.(Australia Selandia Baru Clinical Trials nomor Registry, ACTRN12605000550606.)

  

Mendasari terapi antimalaria strategi untuk mengontrol dan membasmi malar-besarbesaran. 1

perkembangan resistensi plasmodium falciparum dan dari p. vivax ke konvensional agen

termasuk klorokuin dan pyrimethamine sulfadoxine- telah memimpin Kesehatan Dunia organi-

sasi (WHO) merekomendasikan terapi kombinasi berbasis artemisinin sebagai pengobatan lini

pertama untuk malaria tanpa komplikasi. 2 Karena berbagai turunan ar-temisinin sama-sama

efektif Suami-tiating parasit clearance, pilihan antara tersedia kombinasi Thera-pai berbasis

artemisinin harus didasarkan pada resistensi parasit lokal untuk obat bermitra dengan panjang

paruh. 2

Dalam bagian dari Oceania dan Asia, seperti Papua Nugini, dengan transmisi hiperendemis

atau holoendemic P. falciparum mirip dengan yang di sub-Sahara Afrika, anak-anak membawa

beban besar dis-kemudahan. 3-5 Namun, tidak seperti di Afrika, P. transmisi vivax juga sangat

besar 6,7 dan dapat menyebabkan komplikasi akut, kronis ane-mia, dan kematian. 8,9 sekarang

pengobatan lini pertama untuk falciparum tanpa komplikasi atau anak vivax ma-laria di Papua

Nugini tetap chloroquine- sulfadoxine- pirimetamin. 10 Sejak rejimen ini gagal, 11 ada argumen

yang kuat untuk pengenalan terapi kombinasi berbasis artemisinin. 2 Biaya dan logistik yang

terkait dengan perubahan terapi di negara-negara miskin menuntut bukti kuat dari keberhasilan,

tetapi data lokal menginformasikan-ing pilihan terapi kombinasi berbasis artemisinin biasanya

kurang, dan studi banding dari berbagai terapi kombinasi berbasis artemisinin sering dilakukan

di daerah-daerah di mana malaria falciparum merupakan satu-satunya, atau pra-dominan, spesies

atau di mana transmisi rendah atau variabel. 12-20

Kami membandingkan efikasi dan keamanan chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin dan tiga

terapi combi-negara berbasis artemisinin umum digunakan - artesunate-sulfadoksin pyri

methamine, artemeter-lumefantrine, dan dihy-droartemisinin-piperaquine - pada anak-anak di

Papua Nugini yang memiliki rumit falci-Parum atau malaria vivax.Tujuan utama kami adalah

untuk membangun yang dari tiga kombinasi Thera-pai harus mengganti chloroquine-

sulfadoxine- pirimetamin sebagai pengobatan untuk falciparum ma-laria. Tujuan sekunder adalah

untuk menyediakan data efikasi relatif sama untuk malaria vivax dan menjelajahi host-, parasite-,

dan obat-spesifik menghalangi-minants dari hasil.

METODE

DESAIN DAN SITUS STUDI

Ini label terbuka penyidik-dimulai, acak-terwujud, percobaan paralel-kelompok dilakukan di

Alexishafen dan Kunjingini Puskesmas di Madang dan Sepik Timur Provinsi, masing-masing, di

Papua New Guinea. Penelitian ini dimulai pada bulan April 2005, pendaftaran ditutup pada bulan

Juni 2007, dan terakhir kunjungan tindak lanjut pada bulan Juli 2007. Titik akhir primer adalah

munculnya kembali P. falciparum dalam darah dengan hari 42 setelah dimulainya pengobatan,

setelah koreksi untuk reinfections diidentifikasi melalui polymerase chain-reaksi (PCR) genotip

dari lokus polimorfik DNA parasit. 21 Titik akhir sekunder adalah munculnya kembali P.

falciparum dalam 42 hari (tanpa koreksi melalui PCR genotip); munculnya kembali P.

falciparum dalam waktu 28 hari (dengan dan tanpa koreksi melalui PCR genotip); penampilan P.

vivax dalam waktu 28 hari dan 42 hari setelah memperlakukan-ment untuk malaria vivax dan

setelah pengobatan untuk malaria falciparum; demam izin awal dan cukai dan

gametocytogenesis P. falciparum dan P. vivax; dan keamanan obat studi.Persetujuan etika

diperoleh dari Papua Nugini Kementerian Riset Komite Ad-visory Medis Kesehatan dan

University of Western Australia Komite Etika Penelitian Manusia. Informed consent tertulis

diperoleh dari orang tua atau wali dari setiap pasien. Penelitian ini dilakukan sesuai dengan

Deklarasi Helsinki. Semua penulis menjamin keabsahan dan kelengkapan data yang disajikan.

Pasien

Untuk anak-anak 0,5 sampai 5 tahun yang memiliki suhu ketiak di atas 37,5 ° C atau demam dur-

ing sebelumnya 24 jam seperti dilansir fam-ily, noda darah diperoleh dan diperiksa secara

mikroskopis di situs. Pasien dengan lebih dari 1000 aseksual P. falciparum atau lebih dari 250

asex-ual P. vivax, P. ovale, atau P. malariae per mikroliter darah utuh yang memenuhi syarat

jika mereka juga tidak memiliki fea-membangun struktur keparahan, 22 tidak ada asupan obat

studi di sebelumnya 14 hari, dan tidak ada bukti klinis lain kondisi infeksi atau hidup bersama,

includ-ing kekurangan gizi. 

 

Prosedur Klinis dan Laboratorium

Penilaian klinis awal dilakukan, di-Luding pengukuran pertengahan lengan atas lingkar dan

perhitungan skor gizi z menurut berat badan untuk usia. 23 sampel darah diambil untuk

pengukuran hemoglobin dan glukosa.Tugas perawatan dilakukan atas dasar tugas acak yang

dihasilkan komputer dengan blok 24 untuk setiap situs.

Empat kelompok perlakuan adalah sebagai berikut: chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin,

dengan klorokuin (Aspen Kesehatan) dosis 10 mg basa per kilogram berat badan setiap hari

selama 3 hari ditambah sulfadoksin-pirimetamin (Roche, sulfa-doxine, 25 mg per kilogram , dan

pyrimethamine, 1,25 mg per kilogram) diberikan dengan dosis pertama Chlo-roquine; artesunate-

sulfadoksin-pyrimetha tambang, dengan satu dosis sulfadoksin-pyrimeth amina (Roche,

sulfadoksin, 25 mg per kilogram, dan pyrimethamine, 1,25 mg per kilogram) ditambah

artesunate (Sanofi-Aventis) dengan dosis 4 mg per kilogram setiap hari untuk 3 hari; piperaquine

dihydroartemisinin- (Beijing Holley-Cotec), dengan dosis dihy-droartemisinin 2,5 mg per

kilogram dan dosis piperaquine fosfat dari 20 mg per kilo gram setiap hari selama 3 hari; dan

artemeter-lumefan-trimurti (Novartis Pharma), dengan dosis 1,7 mg artemeter per kilogram dan

dosis lumefantrine dari 10 mg per kilogram, dua kali sehari selama 3 hari.

Kombinasi penuh, setengah, atau seperempat tablet ditelan utuh atau hancur ringan sebelum

pemberian dengan air atau, untuk lumefantrine artemether-, susu. Hanya pemberian dosis malam

artemeter-lumefantrine yang tanpa pengawasan, diberikan di rumah oleh orang tua atau wali.

Anak-anak yang muntah dalam waktu 30 menit-utes setelah pemberian yang mundur.

Standar tindak lanjut, termasuk pemerintah ukuran suhu aksila dan pemeriksaan mikroskopis

dari hapusan darah, dijadwalkan hari 1, 2, 3, 7, 14, 28, dan 42. Anak-anak di antaranya malaria

tanpa komplikasi atau berat dikembangkan selama periode ini diberi kina lisan ditambah

sulfadoksin-pirimetamin atau kina intramuskular, masing-masing. Semua 10 smear darah yang

kemudian dikaji ulang secara independen oleh dua microscopists terampil yang tidak menyadari

tugas pengobatan.Kepadatan parasit itu cal-culated dari jumlah per 1.000 leukosit dan jumlah

leukosit diasumsikan 8000 per mikroliter. Slide dengan temuan discrepant (dengan perbedaan

lebih dari faktor 3) dengan re-gard ke positif parasit atau negatif, specia-tion, atau kepadatan

yang diputuskan oleh mi-croscopist senior.

 Khasiat dinilai menggunakan WHO tions defini, 22 dengan masa tindak lanjut 42- hari untuk

topi-ture efek obat dengan waktu paruh panjang.Kegagalan pengobatan dini didefinisikan

sebagai devel-ngunan dari tanda-tanda keparahan atau respon parasitologis memadai hari 3.

Setiap anak di antaranya parasitemia dikembangkan antara hari 4 dan 42 dianggap memiliki

akhir kegagalan parasitologis atau, jika demam, akhir kegagalan klinis. Jika tidak ada tiga jenis

kegagalan terjadi, sebuah parasitologis ade-quate dan respon klinis tercatat. P. falciparum

reinfeksi dan recrudes-cence dibedakan dengan penggunaan metode molecu-lar. 24,25 Demam dan

kali parasit izin didefinisikan sebagai kali untuk yang pertama dari dua penilaian berturut-turut di

mana anak itu demam dan memiliki smear darah negatif untuk malaria, masing-masing.

Kadar plasma pada hari 7 dari klorokuin, metabolit monodesethyl klorokuin aktif, pi

peraquine, dan lumefantrine diuji dengan cara kinerja tinggi chromatog cair raphy. 26,27 Meskipun

saat ini tablet dihydroartemisi-nin-piperaquine koformulasi telah digunakan dalam jumlah

percobaan efikasi baru-baru ini, 12,16,18,20 itu tidak diproduksi sesuai dengan Baik pabrikan-turing

standar Praktek.Oleh karena itu tablet dari setiap batch diuji untuk dihydroartemisinin dan

piperaquine, 26 dan kedua obat itu consis-tently dalam 90 110% dari isi yang dinyatakan 28

sampai dengan tanggal kedaluwarsa.Tingkat chloro-Quine, piperaquine, dan lumefantrine yang

inhib-ited oleh 50% pertumbuhan lapangan isolat dari para-situs dari daerah Madang ditentukan

dengan penggunaan plasmodium laktat dehydroge-Nase uji kolorimetri. 29

 

ANALISIS STATISTIK

Kami menghitung jumlah pasien yang membutuhkan-ed akan terdaftar atas dasar asumsi bahwa

akan ada respon klinis dan para-sitologic memadai sehubungan dengan P. falciparum di 95%

dari pasien atau lebih di masing-masing tiga kelompok perlakuan kombinasi berbasis artemisinin

di hari 42, setelah koreksi untuk reinfections identifikasi-fied melalui PCR genotip, tingkat yang

jatuh dalam WHO-direkomendasikan range untuk adop-tion baru Terapi antimalaria. 2 Karena

tidak ada data lokal khasiat pirimetamin chloroquine-sulfadoxine- kuat ketika studi ini dirancang,

kami bertujuan untuk mendaftarkan 100 anak di masing-masing kelompok perlakuan untuk

mendeteksi tingkat kegagalan pengobatan dari 5% atau lebih dalam salah satu dari empat

kelompok dengan 5% presisi dan kepercayaan 95% setelah memungkinkan untuk 20% mangkir-

up. 21 Awal tahun 2006, data menjadi tersedia dari Madang dan Sepik Timur Provinsi dari

penelitian khasiat tahun 2004 yang mengungkapkan bahwa, 28 hari setelah pengobatan dengan

chloroquine- sulfadoksin-pirimetamin, 76,7% dari pasien memiliki klinis dan parasitologis re-

tanggapan yang memadai berkaitan dengan P. falciparum setelah correc-tion untuk reinfections

diidentifikasi pada PCR genotyp-ing dari polimorfik parasit lokus. 11 Berdasarkan asumsi

konservatif yang ini Clini-cal yang memadai dan respon parasitologis bertahan sampai hari 42

dan memungkinkan untuk 20% gesekan, 452 anak-anak (113 di setiap empat kelompok

perlakuan) akan diperlukan untuk mendeteksi perbedaan yang signifikan dalam titik akhir primer

antara masing-masing dari tiga kelompok terapi kombinasi berbasis artemisinin dan kelompok

chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin, dengan kekuatan statistik dari 80% dan dua-ekor ketik

saya tingkat kesalahan dari 1%. 30

Analisis statistik yang ditetapkan sebelumnya. Per-protokol analisis termasuk data untuk anak-

anak dengan lengkap tindak lanjut atau dikonfirmasi pengobatan gagal-ure dan data dikecualikan

bagi mereka yang telah dirawat untuk malaria tetapi yang parasitemia belum dikonfirmasi

melalui mikroskop atau yang telah hilang untuk menindaklanjuti meskipun diulang di-menggoda

untuk menghubungi mereka. Data dari pasien yang dikecualikan termasuk dalam dimodifikasi

intention-to-treat analisis dari dua jenis: pendekatan terburuk di mana pasien dikeluarkan hari 3

diasumsikan memiliki kegagalan pengobatan dini dan mereka mantan cluded setelah hari 3

diasumsikan memiliki memiliki akhir kegagalan parasitologis atau akhir kegagalan klinis, dan

pendekatan terbaik-kasus di mana semua smear darah yang hilang selama masa tindak lanjut

diasumsikan parasit-negatif.

Perkiraan Kaplan-Meier dihitung untuk setiap titik akhir ditentukan oleh spesies parasit.

Kelompok perlakuan dibandingkan dengan cara uji log-rank, termasuk post hoc perbandingan

antara tiga terapi kombinasi berbasis artemisinin. Tidak ada analisis efikasi interim yang per-

terbentuk. Cox regresi yang melibatkan pemodelan-mundur-langkah bijak digunakan untuk

menentukan prediktor kegagalan pengobatan antara prespecified variabel-ables dari usia, jenis

kelamin, ukuran pertumbuhan atau nutri-tion, dan kepadatan parasit baseline dan variabel explor-

atory kadar obat di hari 7. Keamanan dan tolerabilitas yang dinilai berdasarkan dari inci-dence

gejala atau tanda-tanda melalui hari 7 dengan menggunakan regresi Poisson (untuk acara sering)

atau uji Fisher (untuk acara jarang). Semua nilai P adalah dua-tailed dan tidak disesuaikan untuk

beberapa perbandingan.

 

HASIL

PASIEN

Sebanyak 742 anak-anak secara acak ditugaskan untuk pengobatan studi, tetapi 83 (11,2%)

adalah exclud-ed karena pelanggaran protokol, termasuk 41 dengan kepadatan subthreshold

parasit pada mikroskop ahli dan 24 yang menerima pengobatan yang salah atau nonstudy (Gbr.

1) . Dari 659 yang tersisa, 21 (3,2%) terinfeksi dengan kedua P. falci Parum dan P. vivax di

dikonfirmasi kepadatan di atas setiap spesies-spesifik ambang batas; mereka con-sidered

memiliki kedua jenis malaria dan termasuk dalam kedua kelompok malaria.Tambahan 24 dari

482 anak-anak dengan P. falciparum (5.0%) dan 4 dari 195 dengan P. vivax (2,1%) memiliki

tingkat rendah coinfec-tions dengan spesies plasmodium yang lain.Persentase yang lebih tinggi

dari anak-anak dengan malaria falciparum pada kelompok chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin

hilang untuk menindaklanjuti dari dari kelompok lembaga lainnya-er gabungan (22,7% vs 9,7%

pada hari ke 28, P <0,001), tetapi tidak ada signifikan antara perlakuan perbedaan gesekan untuk

vivax ma-laria (Gambar. 1, dan Gambar. 2 di Tambahan Ap-pendix, tersedia dengan teks

lengkap artikel ini pada www.nejm.org). Tidak ada dif-perbedaan-signifikan dalam variabel

demografis, klinis, atau parasitologis, menurut spesies parasit atau mengobati-ment (Tabel 1).

 

EFIKASI MELAWAN P. Falciparum

Lebih dari sepertiga dari semua anak-anak yang memiliki malaria falciparum saat pendaftaran

harus reinfeksi atau recru-DESCENCE hari 42 (Tabel 1 dalam Lampiran Tambahan), dengan

tiga (0,6%) memiliki kegagalan memperlakukan-ment awal (dua di artesunate-sulfadoxine-

kelompok pirimetamin dan satu di kelompok sulfadoksin-pirimetamin chloroquine-) dan lebih

dari 80% memiliki akhir kegagalan parasitologis. Tidak ada di antara pengobatan perbedaan

yang signifikan dalam hasil pada hari 42 (tanpa koreksi untuk infeksi ulang melalui PCR

genotip): tingkat respon klinis dan parasitologis memadai adalah 67,9% untuk chloroquine-

sulfadoksin-pyrimeth amina, 63,9% untuk artesunate-sulfadoksin-pyri methamine, 62,6% untuk

dihydroartemisinin-piper aquine, dan 64,2% untuk artemeter-lumefantrine (P = 0.99). Namun,

setelah koreksi untuk reinfec-tion melalui PCR genotip, kelompok lumefantrine artemether-

memiliki tingkat lebih tinggi dari respon klinis dan parasitologis memadai di hari 28 dan 42 dari

kelompok perlakuan lainnya (Tabel 2 dan Gambar. 2). Ada hasil yang sama dalam kasus terbaik

intention-to-treat analisis, sedangkan dalam model terburuk, tingkat kegagalan pengobatan

adalah tertinggi dengan chloroquine-sulfadoksin pyrimeth amina (Tabel 2 dalam Lampiran

Tambahan).

Waktu yang berarti izin parasit lebih panjang pada kelompok chloroquine-sulfadoksin-

pirimetamin (4.2 hari) daripada di kelompok terapi kombinasi berbasis misinin tiga arte (≤3.1

hari, P≤0.001), tetapi tidak ada antara kelompok yang signifikan perbedaan waktu demam izin

(Tabel 3 pada Lampiran Tambahan).Prevalensi pasca perawatan gametocytemia adalah terbesar

untuk chloroquine-sulfadoksin pyri methamine (maksimum pada hari ke 7 dari 83%, vs ≤22%

untuk tiga kombinasi berbasis artemisinin ther-apies;. Gambar 3 dalam Lampiran Tambahan).

Pada kelompok artesunat-sulfadoksin-pirimetamin, kegagalan pengobatan (setelah koreksi untuk

infeksi ulang melalui PCR genotip) secara signifikan sebagai-sociated dengan usia (rasio hazard

untuk setiap kenaikan 1 tahun usia, 1,12; 95% confidence interval [CI], 1,05 menjadi 1,20; P =

0,001) dan indeks massa tubuh (berat dalam kilogram dibagi dengan kuadrat dari tinggi badan

dalam meter) (rasio hazard untuk setiap kenaikan 1,0, 1,43; 95% CI, 1,16-1,76; P = 0,001 ). Pada

kelompok dihydroartemisinin-piperaquine, prediktor independen pengobatan gagal-ure yang

kepadatan dasar parasit (rasio hazard untuk setiap kenaikan 10.000 per mikroliter, 1,07; 95% CI,

1,03-1,11; P = 0,001) dan skor nutrisi z menurut berat untuk (rasio hazard untuk setiap kenaikan

1,0, 1,22; 95% CI, 1,09-1,38; P = 0,001) usia. Tidak ada variabel dasar sig-nificantly terkait

dengan kegagalan pengobatan pada kelompok chloroquine-sulfadoksin-pirimetamin atau

kelompok artemeter-lumefantrine.

 

EFIKASI MELAWAN P. Vivax

Hampir dua pertiga dari pasien yang memiliki vivax ma-laria saat pendaftaran harus

pembangunan kembali P. vivax parasitemia hari 42, dan sebagian besar memiliki kegagalan akhir

parasito-logika (Tabel 2).Tingkat tertinggi respon klinis dan parasitologis ade-quate dan tingkat

rendah-est akhir kegagalan klinis yang ditemukan untuk anak-anak menerima

dihydroartemisinin-piperaquine (Tabel 2 dan Gambar. 2). Pengobatan manjur setidaknya milikku

chloroquine-sulfadoksin-pyrimetha, dengan hanya 13,0% dari anak-anak tanpa para-sitemia di

hari 42. Niat-to -Mengobati analisis konsisten dengan hasil per-protokol di hari 28 dan 42 (Tabel

4 dalam Lampiran Tambahan). Usia, jenis kelamin, kepadatan parasit dasar, massa tubuh di-dex,

dan skor gizi z menurut berat untuk usia tidak prediktor independen yang signifikan dari

kegagalan pengobatan. Waktu yang berarti izin parasit itu lagi dengan chloroquine-sulfadoxine-

pyrimethamine (3,1 hari) dibanding dengan salah satu dari tiga terapi kombinasi berbasis

artemisinin (≤1.4 hari, P = 0,05), tetapi kali demam izin serupa (Tabel 3 di Tambahan Ap-

pendix). Sekitar setengah 371 anak-anak yang memiliki P. falciparum monoinfections juga

memiliki P. vivax parasitemia hari 42 (Tabel 2), dengan kejadian terendah terjadi pada kelompok

piperaquine dihydroartemisinin-.

  

TINGKAT OBAT DAN HASIL DI HARI 7

Di antara anak-anak yang memiliki malaria falciparum, dalam analisis univariat, ada

kecenderungan risiko lebih rendah dari setiap kegagalan pengobatan (tidak dikoreksi melalui

PCR genotip) pada hari ke 7 dengan tingkat piperaquine plasma lebih tinggi pada kelompok

dihydroartemisi-nin-piperaquine (rasio hazard untuk masing-masing dalam-lipatan 10 ug per

liter, 0,86; 95% CI, 0,73-1,01; P = 0,06) dan dengan tingkat yang lebih tinggi plasma lumefan-

trimurti pada kelompok artemeter-lumefantrine (rasio hazard untuk setiap peningkatan 100 mg

per liter, 0,87; 95% CI, 0,74-1,02; P = 0,09). Menurut model Cox kegagalan pengobatan pada

kelompok dihy-droartemisinin-piperaquine, setelah correc-tion melalui PCR genotip, ada

kecenderungan ke arah asosiasi di tingkat piperaquine plasma pada hari ke 7 (P = 0,08), tetapi

nutrisi z skor ac -cording berat untuk usia tidak lagi signifi-cantly terkait (P = 0,25).

Pada kelompok tambang chloroquine-sulfadoksin-pyrimetha, tidak ada hubungan antara plasma

chloroquine dan monodesethyl chloro tingkat Quine pada hari ke 7 dan kegagalan pengobatan

yang berkaitan dengan P. falciparum (P> 0,60 untuk setiap Compari-anak), tetapi kegagalan

pengobatan berkenaan dengan P. vivax negatif terkait dengan kedua tingkat chloroquine plasma

(rasio hazard, 0,97; 95% CI, 0,95-1,00; P = 0,04) dan tingkat plasma dari saya-metabolit

monodesethyl klorokuin (rasio hazard, 0,97; 95% CI, 0,94 0,99; P = 0,01). Ada peningkatan

risiko pengembangan P. vivax parasit mia kalangan anak-anak dirawat karena P. falciparum tion

infec, bagi mereka dalam kelompok artemeter-lumefantrine yang memiliki tingkat lumefantrine

plasma kurang dari 175 mg per liter (rasio hazard, 2,65; 95% CI, 1,43-4,91; P = 0,003) dan bagi

mereka di dihy-droartemisinin Kelompok -piperaquine dengan tingkat piperaquine plasma

kurang dari 20 ug per liter (rasio hazard, 2,42; 95% CI, 1,03-5,70; P = 0,04).

 

PEMANTAUAN KEAMANAN

Tidak ada penarikan pengobatan yang disebabkan efek samping yang berkaitan dengan obat

studi. Ada rasio yang lebih rendah tingkat kejadian untuk demam dan muntah antara hari 0 dan 7

dengan rejimen terapi kombinasi berbasis artemisinin daripada dengan kloro-Quine-sulfadoksin-

pirimetamin (P <0,04 untuk semua tiga perbandingan; Tabel 5 di Lampiran Tambahan) tapi tidak

ada yang signifikan perbedaan gejala lainnya antara pengobatan.Ada rasio tingkat insiden yang

lebih tinggi untuk ruam dengan artesunat-sulfa doxine-pirimetamin dan piperaquine

dihydroartemisinin- daripada klorokuin-sulfadoxine- pirimetamin (P = 0,004). Sebuah limpa

teraba ditemukan setidaknya sering pada kelompok dihydroartemisinin-piper-aquine (P = 0,006).

Kadar hemoglobin kembali mained serupa di kelompok perlakuan, dengan rata-rata peningkatan

tingkat di hari 42 dari 1,7 g per desiliter dibandingkan dengan nilai dasar. Klinis hipoglikemia

yang signifikan tidak de-velop di setiap anak.

 

PARASIT SENSITIVITAS IN VITRO

Ada hubungan yang signifikan antara tingkat in vitro dari klorokuin dan piperaquine yang

menghambat pertumbuhan P. lokal falciparum iso-lambatnya 50% (r = 0,54 untuk 57 sampel, P

<0.001) (Gambar. 3).Korelasi antara klorokuin dan lumefantrine tidak signifikan (r = 0,15 untuk

16 sampel, P = 0.58).

 

DISKUSI

Studi ini menunjukkan bahwa artemeter-lumefantrine adalah pengobatan yang efektif untuk tidak

rumit falci-Parum malaria pada anak-anak dari Papua Nugini. Namun, artemeter-lumefantrine

kurang mujarab ketimbang dihydroartemisinin-piperaquine terhadap P. vivax, baik untuk infeksi

primer dan menekan kemunculannya setelah pengobatan untuk P. falciparum.Meskipun

dihydroartemisinin-piper-aquine telah digunakan jarang, jika sama sekali, di Papua Nugini,

tingkat kegagalan relatif tinggi pengobatan com-bination terhadap P. falciparum adalah con-

trast dengan yang dilaporkan di Asia, Afrika, dan Amerika Selatan, di mana khasiat telah

melebihi 95% selama periode sampai dengan 63 hari. 31 Artesunate-sulfa-doxine-pirimetamin

lebih rendah daripada artemether- lumefantrine untuk pengobatan terhadap P . falciparum dan

kalah dengan dihydroartemisinin-piperaquine terhadap P. vivax, sedangkan chloroquine-

sulfadoksin pirimetamin adalah rejimen berkhasiat setidaknya terhadap kedua spesies

plasmodium.

Klinis dan parasitologis re-tanggapan yang memadai terhadap P. falciparum pada kelompok

artemether- lumefantrine lebih dari 95% pada hari ke 42 (setelah koreksi untuk infeksi ulang

melalui PCR genotip), yang berada dalam kisaran WHO-recom-diperbaiki untuk diadopsi dari

terapi baru. 2 Namun, kebanyakan pasien yang menerima artemether- lumefantrine memiliki P.

vivax parasitemia hari 28; ini juga berlaku untuk banyak lebih sedikit pasien yang menerima

dihydroartemisinin-piperaquine, mungkin mencerminkan ing penghapusan cepat dari

lumefantrine dari piper-aquine. 32 Namun, 28 hari P. falciparum tingkat gagal-ure untuk

dihydroartemisinin-piperaquine, setelah koreksi melalui PCR genotip, jauh di bawah ambang

batas WHO-direkomendasikan 95% untuk respon klinis dan parasitologis memadai. 2 Hubungan

antara in vitro klorokuin dan piperaquine tingkat yang menghambat pertumbuhan lokal P .

falciparum isolat sebesar 50%, yang sejajar dengan korelasi positif lemah pada isolat dari

Kamerun, 33 menunjukkan bahwa resistansi silang dari P. lokal falciparum strain mungkin telah

berkontribusi.

Konsisten dengan penelitian sebelumnya, 20,34 kami menemukan bahwa anak-anak yang

menerima dihydroartemisinin-piper-aquine di antaranya pengobatan gagal cenderung memiliki

tingkat piperaquine plasma rendah pada hari 7.Meskipun bioavailabilitas piperaquine

ditingkatkan oleh Coad-pelayanan dari lemak, 35 ini bukan bagian dari rekomendasi dosis saat ini

(tidak seperti untuk lumefantrine artemether-) dan tidak diperlukan dalam beberapa penelitian

khasiat dihydroartemisinin-piperaquine dengan tingkat kesembuhan yang tinggi. 20,36 Dalam studi

di mana dihydroartemisinin-piperaquine diberikan dengan lemak, 16 38% dari anak di bawah usia

15 tahun memiliki tingkat piperaquine plasma kurang dari 30 ng per mililiter, 34 dibandingkan

dengan 52% pada pasien kami, yang umumnya lebih muda.Meskipun perbedaan ini mungkin

mencerminkan penurunan penyerapan pada pasien kami, hal itu juga bisa terjadi akibat

perbedaan usia tertentu dalam farmakokinetik prop-erti dari piperaquine 37 yang telah

menyebabkan panggilan untuk meningkatkan dosis dihydroartemisinin-piperaquine pada anak-

anak. 34 Kegagalan pengobatan beberapa terjadi -cincin dengan artemeter-lumefantrine dalam

penelitian kami dikaitkan dengan tingkat lumefantrine plasma yang rendah, konsisten dengan

hasil studi Afrika 38 dan menyoroti pentingnya iklan-herence untuk rejimen dosis yang kompleks.

 Kami menemukan bahwa P. density falciparum di garis dasar diprediksi apakah pengobatan

dihydroartemisinin-piper-aquine akan gagal.Temuan ini belum dilaporkan dalam penelitian lain

dari dihydroartemi sinin-piperaquine dengan tingkat kesembuhan yang tinggi, 16,20,36 per-

barangkali karena anak-anak studi telah membatasi kekebalan malaria dan akibatnya lebih

rendah pyro-genic parasit beban (mean geometrik, <10.000 per mikroliter, vs sekitar 50.000 per

liter mikro pada pasien kami).Piperaquine memiliki terpanjang paruh obat yang digunakan dalam

penelitian kami, 39 dan paparan tingkat obat terapi lebih banyak siklus hidup parasit merupakan

faktor penentu penting dari respon. 40 Namun, data farmakokinetik dari anak-anak di Papua

Nugini menunjukkan bahwa piperaquine didistribusikan luas, dengan pasca perawatan jatuh sub-

substansial di tingkat plasma. 26 Fenomena ini, bersama-sama dengan kepadatan yang relatif

tinggi piperaquine tahan P. falciparum, bisa mengakibatkan plasma subterapeutik tingkat piper-

aquine awal pada anak-anak yang diobati dengan dihidro artemisinin-piperaquine.

0Perbedaan antara tingkat respon klinis dan parasitologis memadai dengan dan dengan-out

koreksi untuk infeksi ulang melalui PCR geno-mengetik menunjukkan bahwa seperempat dari

pasien terinfeksi kembali dengan P. falciparum hari 42, membenarkan transmisi

intens.Munculnya P. vi vax parasitemia setelah pengobatan untuk P. falciparum monoinfeksi

diakui baik, bahkan dengan berbasis misinin arte terapi kombinasi, 19 tetapi tidak sejauh yang

diamati dalam penelitian ini.Sebagian besar pasien kami yang memiliki malaria falciparum di en-

rollment menjadi positif P. vivax selama periode tindak lanjut.Meskipun infeksi vivax sebagian

besar tanpa gejala, itu masih bisa contrib-ute untuk hasil yang merugikan. 8,9 Sebagai contoh,

meskipun kadar hemoglobin meningkat pada masing-masing kelompok perlakuan, tingkat di hari

42 tetap lebih rendah dari yang dilaporkan dalam studi dari daerah dengan transmisi kurang

intens yang juga menunjukkan peningkatan yang lebih besar dengan dihydroartemisinin-piper-

aquine dari artemeter-lumefantrine. 16

Penelitian kami memiliki keterbatasan. Ada tingkat erosi unex-pectedly besar di antara anak-

anak dengan malaria falciparum menerima chloroquine- sulfadoksin-pirimetamin. Sumber

potensial ini bias mungkin telah mencerminkan respon yang relatif lambat awal gejala atau

kekecewaan orang tua atau wali bahwa anak-anak mereka tidak menerima salah satu perawatan

baru. Namun, bahkan jika semua anak-anak ini telah menyelesaikan studi dengan respon klinis

dan parasitologis memadai, tingkat kegagalan chloroquine-sulfadoksin pyri methamine akan

tetap relatif tinggi. Angka-angka yang relatif kecil dari anak-anak di P. kelompok perlakuan

vivax dan fakta bahwa PCR koreksi untuk reinfeksi saat ini tidak layak untuk plasmodium ini

spesies berarti bahwa data ini harus dilihat sebagai awal.Namun demikian, yang jelas antara

perlakuan perbedaan muncul untuk kedua falciparum dan malaria vivax.

Studi ini menyoroti isu-isu kunci rumit pilihan terapi antimalaria di daerah dengan transmisi

di-tegang beberapa plasmodium spe-badan-. Meskipun tingkat yang sama dari munculnya

kembali setiap P. falciparum parasitemia di perawatan menunjukkan bahwa amina chloroquine-

sulfadoksin-pyrimeth mungkin masih berguna, kebutuhan untuk memastikan melanjutkan

keberhasilan tingkat tinggi terhadap infeksi yang mengancam jiwa poten-tially ini nikmat

lumefantrine artemether- sebagai pengganti chloroquine- sulfadoksin-pirimetamin di Papua

Guinea baru saat ini.Dihydroartemisinin-piperaquine dapat digunakan di mana P. vivax terutama

prob-lematic.Namun, rejimen tidak optimal untuk keadaan epidemiologi ini, menunjukkan

kebutuhan untuk perawatan lebih luas berkhasiat dan terjangkau yang dapat mencakup terapi

kombinasi berbasis artemisinin lainnya, termasuk obat turunan baru.