Download - Sindroma Evan Edit

Transcript
  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    1/18

    Sindrom Evans

    PENDAHULUAN

    Sindrom Evans didefinisikan sebagai kombinasi dari anemia hemolitik

    autoimun (AHAI) dan trombositopenia imun (terjadi secara simultan atau sekuensial)

    yang kadang kadang disertai dengan neutropenia imun, dengan tanpa penyebab

    dasar yang diketahui. Sehingga berdasarkan definisi Sindrom Evans yang sebenarnya

    adalah diagnosa eksklusi tanpa kelainan penyerta (Evans dkk, 1951).

    SEJARAH

    Sindrom Evans pertama sekali dijelaskan oleh Robert Evans pada tahun 1951

    ketika mempresentasikan bukti kemungkinan adanya hubungan antara AHAI dan

    trombositopenia purpura primer. Beliau mempelajari 29 pasien (usia 3 78 tahun) : 4

    orang dengan AHAI disertai trombositopenia tanpa purpura, 6 trombositopenia

    purpura primer dengan sensitisasi eritrosit tanpa hemolisis dan 4 AHAI dengan

    trombositopenia purpura (sisanya AHAI dan trombositopenia saja masing masing

    10 dan 5 pasien). Observasi ini dan kesamaan dalam hal respon terhadap splenektomi,

    menyebabkan Evans menduga bahwa kelainan kelainan ini kemungkinan memiliki

    etiologi yang identik.

    AHAI telah diketahui disebabkan oleh adanya autoantibodi. Evans menduga

    bahwa trombositopenia juga sama oleh karena adanya autoantibodi langsung terhadap

    trombosit, hipotesis ini didukung oleh adanya faktor aglutinasi trombosit dalam serum

    mereka. Pada studi ini, ditemukan 4 pasien dengan neutropenia. Anemia dan

    trombositopenia ditandai dengan variasi yang sangat luas dalam hal onset, perjalanan

    klinis dan respon terhadap terapi serta remisi spontan dan seringnya eksaserbasi.

    1

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    2/18

    DEFINISI

    Sindrom Evans adalah kelainan autoimun langka di mana tubuh membuat

    antibodi yang menghancurkan sel darah merah, platelet dan mungkin juga sel darah

    putih. Sindrom Evans adalah suatu penyakit autoimun dimana antibodi menyerang sel

    - sel mereka sendiri dan menyerang sel darah merah dan trombosit yang menyebabkan

    autoimun anemia hemolitik dan trombositopenia karena imun. Kedua peristiwa ini

    dapat terjadi bersamaan ataupun satu persatu timbul pada diri sang penderita.

    ETIOLOGI

    Penyebab pasti terjadinya keadaan ini sampai saat ini masih belum diketahui

    secara pasti.

    MANIFESTASI KLINIK

    Pasien mungkin mengalami gejala karena kadar komponen darah menurun.

    Jika sel darah merah menurun, pasien mengeluh mengalami kelemahan, kelelahan,

    sesak napas dan hal - hal biasa yang berhubungan dengan anemia. Dengan trombosit

    rendah, pasien rentan terhadap pendarahan dan memar utama dari luka. Sebuah

    memar di kepala dapat menyebabkan pendarahan otak dan kematian. Dengan

    rendahnya sel darah putih, risiko pasien telah meningkat pada kerentanan terhadap

    infeksi dan kesulitan dalam memerangi infeksi ini. Pasien mungkin memiliki masalah

    dengan satu, dua atau ketiga komponen darah, pada satu waktu.

    Pada anak - anak bahkan Sindrom Evans sering dikaitkan dengan autoimun

    limfoproliferatif sindrom, keadaan dimana homeostatis limfosit bermutasi di jalur fase

    apoptosis. Sindrom Evans adalah kondisi yang sangat jarang ditemukan karena

    diagosis penyakit ini hanya ditemukan di 0,8 % sampai 3,7 % dari keseluruhan pasien

    dengan ITP ataupun AIHA. Data tentang peyakit Sindrom Evans pada anak - anak

    masih bisa ditemukan dalam literatur namun karakteristik dan jumlah kejadian

    Sindrom Evans pada laki laki dewasa sangat sedikit sekali diketahui. Sehingga

    sampai saat ini penelitian tentang pengobatan menggunakan randomized controlled

    trial sehingga pengobatannya hanya berdasarkan data empiris dan berdasarkan bukti

    tak langsung kemungkinan hasil dari pengobatan standar ITP atau AIHA atau

    2

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    3/18

    mungkin keduanya. Menurut Pui dalam A. Kabir (2010) ada tiga kriteria

    untuk penegakan diagnosis Sindrom Evans :

    - Adanya hemolitik anemia dengan tes coomb direk positif

    - Trombositopenia yang timbul secara bersamaan ataupun satu per satu

    - Tanpa diketahui penyebabnya

    Manifestasi yang timbul dapat berupa AHAI atau ITP yang muncul secara

    terpisah atau bersamaan. Neutropenia ditemukan pada hampir 55 % pasien atau dapat

    dijumpai dengan pansitopenia. Presentasi klinis meliputi gambaran anemia hemolitik

    yaitu : pucat, lesu, jaundice, gagal jantung pada kasus yang berat; dan

    trombositopenia berupa petekie, lebam, perdarahan mukokutan. Pada pemeriksaan

    fisik dapat dijumpai limfadenopati, hepatomegali dan atau splenomegali.

    Limfadenopati dan organomegali dapat dijumpai pada kondisi kronis, intermitten dan

    pada beberapa kasus mungkin hanya terlihat selama episode eksaserbasi akut.

    3

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    4/18

    EPIDEMIOLOGI

    Sindrom Evans merupakan diagnosa yang jarang walaupun frekuensi pastinya

    masih belum diketahui. Sebuah review pada pasien dewasa dengan imunositopenia

    dari tahun 1950-1958 didapati 399 kasus AHAI dan 367 kasus trombositopenia;

    hanya 6 dari 766 pasien yang menderita Sindrom Evans (Silverstein & Heck, 1962).

    Pada pasien anak dengan 164 kasus trombositopenia purpura idiopatik dan 15 kasus

    AHAI, didapati 7 dengan Sindroma Evans (Puidkk, 1980). Sindrom Evans diketahui

    tidak memiliki predileksi terhadap jenis kelamin tertentu dan dapat ditemukan padasemua kelompok etnis dan usia.

    PATOFISIOLOGI

    Walaupun Sindrom Evans tampaknya merupakan kelainan regulasi imun,

    patofisiologi pastinya masih belum diketahui. Kebanyakan studi hanya melibatkan

    sejumlah kecil pasien dan interpretasi hasil temuan dibuat menjadi semakin sulit oleh

    4

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    5/18

    adanya pengenalan terbaru bahwa beberapa kasus Sindrom Evans ternyata sitopenia

    sekunder autoimun terhadap sindroma limpoproliperatif autoimun.

    Akan tetapi, secara keseluruhan terdapat bukti untuk mendukung adanya

    abnormalitas seluler dan humoral pada Sindroma Evans. Studi oleh Wang (1983) dkk

    terhadap enam pasien anak menemukan adanya penurunan persentase sel T4 (T-

    helper), peningkatan persentase sel T8 (T-supressor) dan penurunan yang nyata rasio

    T4:T8 dibandingkan dengan kontrol dan pasien ITP kronis; abnormalitas ini menetap

    selama rata - rata periode follow-up satu tahun.

    Demikian pula halnya dengan studi oleh Karakantza dkk (2000) menemukan

    adanya penurunan rasio CD4/CD8 pada anak laki - laki usia 12 tahun dengan

    Sindroma Evans walaupun pada pasien ini jumlah limfosit CD4 dan CD8-nya

    menurun. Mereka juga menemukan peningkatan produksi interleukin-10 dan

    interferon gamma sehingga mereka membuat postulasi bahwa Sindroma Evans

    disebabkan aktivasi autoreaktif, antibodi penghasil sel B. Akan tetapi, signifikansi

    abnormalitas imunitas seluler ini masih belum jelas karena hal ini juga ditemukan

    pada kondisi autoimun lainnya, infeksi virus dan tidak spesifik untuk Sindrom Evans.

    Walaupun seringnya sel hemopoietik - autoantibodi spesifik pada pasien Sindrom

    Evans, masih sedikit informasi yang menjelaskan tentang antigen target.

    PEMERIKSAAN FISIK

    Pada pemeriksaan fisik biasanya menunjukkan AIHA dan ITP. Pemeriksaan

    bisa menunjukkan limfadenopati, hepatomegali dan atau splenomegali. Limfadenopati

    dan organomegali mungkin kronis atau intermiten dan pada beberapa kasus bisa

    tampak selama episode akut eksaserbasi.

    PEMERIKSAAN PENUNJANG

    Pada hitung darah lengkap akan memperlihatkan adanya sitopenia dan

    pemeriksaan darah tipis menunjukkan gambaran AHAI (polikromasia, sferosit) dan

    untuk mengeksklusi diagnosa lainnya (keganasan, anemia hemolitik mikroangiopati,

    hemolitik kongenital dan keadaan - keadaan trombositopenia). Gambaran hemolitik

    yang seharusnya dicari meliputi peningkatan jumlah retikulosit, hiperbilirubinemia

    tak terkonjugasi dan penurunan haptoglobin.

    5

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    6/18

    Tes antiglobulin direk selalu positif (walaupun sering positif lemah) dan dapat

    dengan IgG dan atau komplemen (C3) yang positif. Tes antiglobulin indirek dapat

    ditemukan positif pada 52-83 % pasien. Pemeriksaan anti platelet dan antibodi

    antigranulosit menunjukkan hasil yang bervariasi. Fagiolo melaporkan pada 32 pasien

    AHAI dewasa, ditemukan adanya antibodi antiplatelet pada 91% (dengan

    tromboaglutinasi dan indirect antiglobulin consumption tests) dan antibodi

    leukosit pada 81 % (dengan citotoxicity test).

    Pui dkk menemukan adanya autoantibodi platelet hanya pada 2 dari 6 pasien

    yang diperiksa dengan pemeriksaan pelepasan 14C serotonin dan antibodi

    granulositotoksik pada 3 dari 4 pasien. Jadi pemeriksaan autoantibodi platelet dan

    granulosit bisa positif tetapi hasil yang negatif tidak mengeksklusi diagnosa Sindroma

    Evans. Pada semua pasien Sindroma Evans disarankan untuk diperiksa imunoglobulin

    serum dan sub - klas imunoglobulin, selain untuk mengeksklusi diagnosa banding

    juga sebagai nilai baseline sebelum terapi imunomodulator. Sebagai tambahan,

    keadaan - keadaan autoimun lain, khususnya sistemik lupus eritematosus, seharusnya

    diperiksa antinuclear antibody (ANA), double-stranded DNA (dsDNA) dan

    rheumatoid factor. Diagnosa banding yang paling penting adalah ALPS.

    Oleh karena itu pemeriksaan sub set sel T darah tepi dengan flowcitometri

    penting pada semua kasus Sindroma Evans. Adanya sel T double negative (CD4-/

    CD8-, CD3+, TCR+) merupakan pemeriksaan skrining lini pertama yang paling

    sensitif untuk ALPS (untuk membedakan dengan kasus sindroma Evans).

    Pemeriksaan sumsum tulang bermanfaat dalam mengevaluasi Sindroma Evans

    dimana halini penting untuk mengeksklusi proses infiltratif pada pasien - pasien

    dengan pansitopenia. Sebaliknya pemeriksaan ini tidaklah selalu membantu karena

    temuan - temuannya yang tidak spesifik dan mungkin normal atau menunjukkan

    peningkatan pada ketiga jenis sel darah.

    6

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    7/18

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    8/18

    Sindroma Evans juga dapat terjadi sebagai sindroma sekunder; sejumlah

    laporan kasus menjelaskan Sindroma Evans yang sekunder terhadap penyakit

    Castleman multisentrik, terapi interleukin-2 rekombinan pada karsinoma renal atau

    setelah transplantasi sumsum tulang autolog atau allogenik.

    TATALAKSANA

    Pengobatan Sindroma Evans masih menjadi tantangan. Sindroma ini ditandai

    oleh periode remisi dan eksaserbasi dan respon terhadap pengobatan yang bervariasi

    bahkan pada individu yang sama. Kebanyakan pasien membutuhkan pengobatan

    walaupun kadang - kadang remisi spontan dapat terjadi : 1 dari 42 pasien dengan

    Sindroma Evans pada survey nasional oleh Matthew dkk pada tahun 1997.

    Indikasi pengobatan Sindroma Evans berdasarkan studi evidence - base masih

    belum dapat ditentukan. Walaupun demikian merupakan hal yang lazim dan masuk

    akal untuk mengobati pasien simptomatik dengan sitopenia. Belum ada uji kontrol

    acak dan masih sedikit trial untuk regimen pengobatan Sindroma Evans dengan

    jumlah pasien yang kecil.

    A. TERAPI LINI PERTAMA

    Terapi lini pertama yang paling umum digunakan adalah kortikosteroid dan

    atau immunoglobulin intravena (IVIG). Pada keadaan akut, transfusi darah dan atau

    trombosit dapat dibutuhkan untuk mengurangi simptom walaupun penggunaannya

    seharusnya diminimalisir. Secara praktis dapat digunakan steroid sebagai terapi inisial

    dan kemudian dapat menambahkan IVIG bila pasien tidak respon atau dependen

    steroid (gambar 1).

    KORTIKOSTEROID

    Walaupun sedikit trial dengan kontrol memperlihatkan efektifitasnya, steroid

    masih merupakan pengobatan utama untuk mengkontrol sitopenia simptomatik, akut

    dengan hasil awal yang baik. Pui dkk, memperlihatkan gambaran klinis dan follow-up

    jangka panjang anak dengan Sindroma Evans, didapati bahwa 6 anak yang mendapat

    8

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    9/18

    pengobatan prednisolone 1-2 mg/kgbb/hari mengalami remisi; walaupun respon ini

    hilang pada penurunan dosis dan atau selama infeksi viral akut.

    Dosis prednisolone yang digunakan secara umum bervariasi dari 1mg/kg/hari

    sampai 4mg/kg/hari, walaupun respon inisial yang baik juga dilaporkan pada

    pemberian mega dosis metilprednisolone (30 mg/kg/hari selama 3 hari kemudian 20

    mg/kg/hari selama 4 hari, selanjutnya 10, 5, 2,1 mg/kg/hari tiap satu minggu

    berikutnya).

    Norton A dkk juga melaporkan hal yang sama dengan Pui dkk dan Wang

    bahwa kebanyakan anak berespon dengan cepat terhadap pemberian prednisone

    dengan dosis harian 1-2 mg/kgbb tetapi sering mengalami relaps selama penghentian

    obat. Walaupun demikian pemberian steroid tetap direkomendasikan sebagai terapi

    lini pertama pada anak dan dewasa karena bukan hanya luasnya

    pengalaman pemberiannya dibandingkan dengan imunosupresif terbaru, tetapi respon

    terus terlihat pada keadaan akut dan kadang - kadang respon komplit dapat dicapai.

    IMUNOGLOBULIN INTRAVENA

    Pada pasien - pasien yang tidak respon dengan steroid atau membutuhkan

    steroid dosis tinggi yang tidak dapat diterima untuk mempertahankan kondisi remisi

    maka terapi lini pertama yang paling umum digunakan adalah IVIG. Proporsi pasien

    yang mengalami respon terhadap IVIG bervariasi dan pada pasien yang respon

    dengan IVIG dapat diperoleh normalisasi semua atau sebagian sitopenia. Dosis yang

    biasa digunakan 0,4g/kgbb/hari selama 4 hari bahkan direkomendasikan dosis yang

    lebih tinggi (sampai 5g/kgbb) untuk memperbaiki respon AHAI

    Belum ada studi yang menilai peranan IVIG tanpa kombinasi sebagai terapi

    lini pertama pada sindroma Evans, akan tetapi digunakan bersama - sama dengan

    steroid atau setelah gagal dengan pemberian steroid.

    9

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    10/18

    Gambar 1. Manajemen sindrom Evan:

    Sebuah pendekatan sekuensial.*Terapi multiagen: steroid / IVIG / vincristine /

    danazol / siklosporin (Scaradavou & Bussel, 1995); vincristine / methylprednisolone /

    siklosporin (Williams& Boxer, 2003).

    B. TERAPI LINI KEDUA

    Terapi lini kedua sebagai terapi Sindroma Evans meliputi bahan

    imunosupressif (siklosporin, mycophenolate mofetil (MMF) dan danazol), antibodi

    monoklonal rituximab dan kemoterapi (vincristine). Splenektomi juga dapat

    dipertimbangkan sebagai terapi lini kedua. Pilihan terapi lini kedua mana yang akan

    digunakan tergantung pada kriteria klinis khususnya usia, keparahan penyakit dan

    perjalanan penyakit oleh karena semua terapi ini memiliki efek samping jangka

    pendek dan panjang yang signifikan. Norton dkk menyarankan untuk memulai terapi

    dengan siklosporin yang kemudian diikuti dengan MMF (gambar 1). Rituximab

    digunakan pada pasien yang gagal berespon terhadap siklosporin dan MMF atau tetap

    membutuhkan steroid dosis tinggi demikian halnya dengan siklosporin / MMF.

    10

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    11/18

    Tabel II. Pilihan terapi lini kedua dan ketiga sindroma Evan

    SIKLOSPORIN

    Pertama sekali pemakaian siklosporin dilaporkan pada Sindroma Evans adalah

    dengan dosis 5 mg/kgbb 2 x perhari selang sehari bersama dengan prednisolone

    untuk pengobatan seorang anak perempuan usia 6 tahun dengan hemolisis berulang

    yang berat mengancam jiwa dengan multiterapi termasuk steroid, IVIG, anti-limfosit

    globulin (ALG) dan splenektomi.

    Dalam 8 minggu terapi, hitung darah pasien mengalami perbaikan dan

    steroid berhasil diturunkan dari 2 mg/kgbb/hari menjadi 0,5mg/kgbb/hari. Setelah

    hampir dua tahun regimen ini diberikan pasien tetap terbebas dari episode hemolisis

    atau trombositopenia serius dan myopati terkait steroid juga teratasi. Semenjak

    laporan tersebut diatas, berikutnya banyak dilaporkan keberhasilan dengan regimen

    yang serupa pada pasien Sindroma Evans yang refrakter yang menggabungkan

    kortikosteroid dengan siklosporin (dosis inisial berkisar 5-10 mg/kg/hari). Studi oleh

    Ucar dkk, melaporkan bahwa respon komplit dipertahankan selama lebih dari 1 tahun

    setelah penghentian siklosporin dan prednisolone.

    Liu dkk juga melaporkan efek siklosporin pada 44 pasien AHAI dengan

    sindroma Evans bahwa didapati angka respon yang lebih besar pada pasien yang

    diobati dengan prednisolone dan danazol (89%) dibandingkan dengan yang mendapat

    11

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    12/18

    prednisolone saja atau kombinasi dengan danazol. Juga dilaporkan penurunan angka

    relaps pada kelompok yang mendapat terapi siklosporin.

    Siklosporin juga digunakan sebagai sebagai bagian dari multi terapi.

    Scaradavou & Bussel menggunakan protocol stepwise: (i) steroid + IVIG;

    kemudian (ii) pulsed steroid intravena, IVIG, vincristine iv dan danazol oral; dan

    akhirnya (iii) penambahan siklosporin oral (5-6 mg/kg/hari) untuk pasien yang tidak

    respon.

    MYCOPHENOLATE MOFETIL

    Merupakan inhibitor inosine monofospat dehidrogenase yang poten,

    menghambat proliferasi limfosit. Studi oleh Howard dkk pada 2 pasien dewasa

    dengan ITP refrakter dan AHAI memulai MMF dengan dosis 500 mg 2 kali perhari,

    ditingkatkan menjadi 1gram b.i.d setelah 2 minggu. Kedua pasien mendapat

    prednisolone pada saat studi dimulai dan terus dilanjutkan. Pada 13-15 bulan follow-

    up, satu pasien mengalami respon parsial menetap dan diperkenankan untuk

    menurunkan dosis prednisolone, pasien lainnya mengalami respon komplit meskipun

    prednisolon dihentikan (MMF tetap diteruskan).

    Sebuah studi oleh Kotb dkk (2005), pasien Sindroma Evans (sebelumnya

    refrakter terhadap steroid dosis tinggi dan IVIG) mengalami respon komplit dengan

    MMF (1gram/hari); dengan menghentikan prednisolone (2mg/kg/hari) dan

    mempertahankan MMF saja selama 6 bulan setelah memulai terapi. Studi - studi

    diatas menyarankan bahwa MMF dapat ditoleransi dengan baik dan mungkin

    bermanfaat pada Sindrom Evans, dan dipercaya bahwa MMF dapatt dicoba bila

    dengan siklosporin mengalami kegagalan, walaupun demikian dibutuhkan studi -

    studi lebih lanjut untuk memastikan peranannya.

    VINCRISTINE

    Pada sebuah review dari 10 anak dengan Sindrom Evans yang diobati (Wang,

    1988), empat anak yang kembali kambuh (refrakter) dengan steroid dan splenektomi

    mendapat terapi vincristine (1.5mg/m2/minggu i.v) selama 3 minggu. Perbaikan

    sementara pada ITP terlihat pada semua pasien akan tetapi setelah itu dibutuhkan

    pengobatan lanjutan.

    12

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    13/18

    Vincristine juga digunakan sebagai bagian dari terapi multi-agen bersama -

    sama dengan immunosupressan lainnya (Scaradavou & Bussel, 1995; Williams &

    Boxer, 2003).

    Norton. A dkk menyarankan bahwa pemberian vincristine pada SindromEvans

    seharusnya dipertimbangkan sebagai terapi multi-agent dibandingkan dengan

    pemberian tunggal, walaupun lebih disarankan untuk memulai untuk mencoba

    pemberian rituximab sebelum menggunakan vincristine.

    DANAZOL

    Pemberian danazol pada sindroma Evans masih bersifat anekdot, biasanya

    dikombinasi dengan kortikosteroid, danazol termasuk terapi pilihan lini kedua oleh

    karena efek samping jangka panjangnya yang kurang serius. Pignon dkk (1993)

    menggunakan danazol (600-800mg) dan prednisolone 1mg/kg/hari sebagai terapi lini

    pertama. Dua pasien syndrome Evans gagal mencapai respon, walaupun satu pasien

    yang sebelumnya refrakter terhadap terapi mengalami respon parsial dan memiliki

    hemoglobin yang normal selama 77 bulan melanjutkan terapi (10 mg prednisolon dan

    400 mg danazol perhari).

    Danazol juga termasuk dalam terapi multi-agen yang diusulkan oleh

    Scaradavou dan Bussel (1995). Kurangnya data yang berarti mempersulit dalam

    pembuatan rekomendasi tentang peran danazol pada Sindroma Evans. Akan tetapi

    mengingat danazol yang dikombinasi dengan prednisolone sebagai bagian dari

    protokol multi-agen (Scaradavou & Bussel, 1995) mungkin bernilai sebelum terpaksa

    menggunakan terapi yang lebih toksik seperti splenektomi atau transplantasi.

    RITUXIMAB

    Rituximab merupakan antibodi monoklonal tikus / manusia dengan target

    CD20 pada limfosit B, yang penggunaannya meningkat pada manajemen kelainan

    autoimun termasuk sindrom Evans. Studi - studi terkait penggunaan rituximab pada

    sindroma Evans dapat dilihat pada tabel III. Bukti terbaru, walaupun kebanyakan dari

    laporan yang bersifat anekdot, memberikan harapan dengan respon komplit menetap

    sampai 17 bulan dan dilaporkan kemungkinan untuk mendapatkan respon komplit

    kedua atau ketiga dengan siklus yang diulang. Shanafelt dkk (2003) mengobati 4

    13

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    14/18

    pasien dewasa dengan rituximab (375 mg/m2). Dua pasien mengalami perbaikan pada

    AHAI atau ITP tetapi tidak pada keduanya; dua pasien sisanya tidak mengalami

    respon terhadap terapi (salah satunya wanita tua dengan karsinoma hati).

    Zecca dkk (2003) mengevaluasi efikasi rituximab dengan studi multisenter

    prospektif pada anak dengan AHAI refrakter, diantara dengan sindroma Evans.

    Kisaran usia 0,3 sampai 12,5 tahun dan semuanya mendapat 2 sampai 3 siklus terapi

    imunosupresif sebelumnya (termasuk kortikosteroid, IVIG, azatioprin dan

    siklosporin); tidak satupun yang menjalani splenektomi. Pengobatan terdiri dari

    rituximab intra vena mingguan (375 mg/m2/dosis) untuk 3 dosis pada empat pasien

    dan 4 dosis pada satu pasien. Mayoritas pasien juga mendapat terapi kombinasi

    steroid dengan atau tanpa sikosporin dan atau tanpa azatioprin. Kelima pasien

    mengalami respon dalam 72 hari dengan sekurang - kurangnya peningkatan

    hemoglobin 1.5 mg/dl dan trombosit secara simultan dari rata - rata 27 x 109 / l

    sebelum pengobatan menjadi 140 x 109 / l setelah dua bulan pengobatan. Obat - obat

    imunsupresif kombinasi lainnya di tapering dan dihentikan dalam 25 minggu pada

    semua pasien. Selanjutnya pada follow-up dua pasien mengalami relaps (pada 7dan 8

    bulan).

    Kemudian pada kedua pasien ini terapi rituximab menghasilkan remisi kedua;

    satu pasien membutuhkan 4 siklus rituximab secara total untuk keadaan relaps tetapi

    mencapai respon positif pada tiap pengobatan. Pada follow-up tiga pasien sisanya rata

    - rata 13 bulan menunjukkan remisi yang berlanjut setelah hanya dengan satu siklus

    terapi. Pada studi ini semua anak mendapat IVIG (0.4g/kg) setiap 3 minggu selama 6

    bulan paska terapi rituximab untuk mencegah hipogamaglobulinemia yang diinduksi

    oleh terapi.

    Laporan kasus dengan 1 pasien sindroma Evans yang mendapat terapi

    rituximab dapat dilihat pada tabel III, dari 8 pasien yang digambarkan dalam laporan

    kasus (Abdel-Raheem dkk, 2001; Seipet dkk, 2001; Galor & OBrien, 2003; Knecht

    dkk, 2004; Mantadakis dkk 2004; Quinn dkk,2004; Urban dkk, 2004; Jubinsky &

    Rashid, 2005), tujuh mendapatkan respon komplit. Dari 8 pasien ini 5 orang dewasa

    dan 3 anak; hanya yang tidak respon adalah pasien anak yang mengalami sindroma

    Evans fatal refrakter terhadap semua pengobatan 10 bulan setelah transplantasi

    sumsum tulang dengan donor tidak bertalian darah (Urban dkk,2004).

    Pada setiap kasus dosis rituximab yang diberikan adalah 375 mg/m2

    dengan

    variasi jadwal dosis (paling umum 1x/minggu untuk 4 dosis). Komplikasi yang terjadi

    14

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    15/18

    terkait rituximab pada studi-studi ini minimal. Penggunaan infus IVIG profilaksis

    setelah terapi rituximab tidak tercatat pada kebanyakan laporan ini dan tidak terdapat

    efek samping serius yang diakibatkan oelh rituximab. Hal ini bertolak belakang

    dengan studi terapi rituximab yang diberikan pada kondisi lain (seperti reaktivasi

    hepatitis B, pure red cell aplasia sekunder terhadap infeksi parvovirus B19 dan

    varisela visceral fatal; Bermudez dkk, 2000; Dervite dkk,2001; Song dkk 2002).

    Walaupun masih relatif sedikitnya laporan penggunaan rituximab, khususnya

    pada anak, belum jelasnya efek samping jangka panjang yang dapat terjadi, hasil

    terbaru yang menjanjikan yang digambarkan diatas memberi kesan bahwa rituximab

    sekurang - kurangnya sama efektifnya dan lebih aman dibandingkan dengan

    splenektomi. Norton A dkk, menawarkan rituximab sebagai terapi sindroma Evans

    yang resisten terhadap terapi lini pertama dan siklosporin / MMF sebagai alternative

    terhadap splenektomi.

    Tabel III. Rituximab untuk pengobatan sindroma Evans

    15

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    16/18

    SPLENEKTOMI

    Walaupun splenektomi merupakan terapi lini kedua pada pasien - pasien

    sitopenia autoimun (ITP atau AHAI) yang gagal atau relaps terhadap terapi standar

    dengan steroid +/- IVIG, peranan splenektomi dalam manajemen sindroma Evans

    masih belum jelas. Secara umum, angka respon terhadap splenektomi pada sindroma

    Evans lebih buruk dibandingkan dengan angka respon 70-75 % yang dilaporkan pada

    ITP kronik.

    Walaupun splenektomi sering menghasilkan perbaikan yang segera atau

    bahkan normalisasi hitung darah yang sempurna, respon ini seringkali bersifat

    transien dan relaps terjadi pada kebanyakan kasus 1-2 bulan setelah splenektomi tanpa

    memandang apakah steroid paska operasi dilanjutkan.

    C. TERAPI LINI KETIGA

    Mayoritas pasien akan berespon terhadap terapi lini pertama atau kedua,

    sekurang - kurangnya selama beberapa tahun. Akan tetapi pada pasien dengan

    penyakit yang berat akan relaps meskipun dengan terapi lini kedua, sehingga pilihan

    lainnya harus dipertimbangkan. Terapi lini ketiga yang utama meliputi siklofosfamid,

    alemtuzumab atau transplantasi sumsum tulang. Untuk pasien dewasa yang lebih tua

    transplantasi bukanlah pilihan, oleh karena mortalitas dan angka kegagalannya yang

    tinggi.

    SIKLOSFOSFAMID

    Terdapat sedikit laporan penggunaan siklofosfamid pada sindroma Evans.

    Siklofosfamid dilaporkan untuk menginduksi remisi trombositopenia pada pasien

    sindroma Evans yang refrakter terhadap terapi lain dengan dosis 1-2 mg/kg/hari

    secara oral selama 2-3 bulan (Wang dkk, 1988; Gombakins dkk, 1999). Brodsky dkk

    (1998) menjelaskan pemberian siklofosfamid dosis tinggi (200mg/kg) pada 3 pasien

    dengan kondisi auto imun berat (sindrom Evans, ITP atau AHAI).

    16

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    17/18

    ALEMTUZUMAB

    Sedikit data yang mempublikasikan tentang penggunaan Alemtuzumab pada

    sindroma Evans. Willis dkk (2001) mengobati 21 pasien dengan sitopenia autoimun, 3

    diantaranya dengan sindroma Evans, dan ketiganya refrakter terhadap pengobatan

    sebelumnya, yang meliputi prednisolone, IVIG, vincristine, azatioprine, siklosporin

    dan siklofosfamid. Alemtuzumab diberikan dengan dosis 10 mg/hari selama 10 hari

    dengan 12 infuse intravena. Respon dijumpai pada 2 dari 3 pasien dengan sindroma

    Evans; akan tetapi keduanya relaps pada 3 bulan. Kedua pasien respon terhadap siklus

    kedua walaupun satu orang mengalami relaps kembali pada 19 bulan dan yang

    lainnya meninggal karena metastase lima bulan setelah menyempurnakan terapi.

    Pasien ketiga dengan sindroma Evans hanya mengalami respon sementara dan

    meninggal akibat perdarahan serebral 80 hari setelah terapi (Willis dkk, 2001).

    TERAPI LAINNYA

    Terapi dan obat immunosupresif lainnya telah dicoba pada sindroma Evans

    meliputi azatioprine, ALG, 6-tioguanine, tacrolimus, anti-D dan plasmaparesis dengan

    hasil yang bervariasi. Peranan obat - obat ini dalam pencapaian respon sulit untuk

    dijelaskan oleh karena penggunaannya bersama - sama dengan terapi lainnya

    (Matthew dkk, 1997), laporan tentang pengunaannya juga terbatas.

    TRANSPLANTASI SUMSUM TULANG

    Transplantasi sumsum tulang autolog dan allogenik telah digunakan pada

    sejumlah kecil pasien sindroma Evans. Secara keseluruhan sekitar 50 % pasien hidup

    dengan respon komplit.

    17

  • 7/27/2019 Sindroma Evan Edit

    18/18

    Tabel IV. Transplantasi sumsum tulang pada sindroma Evans

    PROGNOSA

    Sebagaimana yang telah dijelaskan sebelumnya bahwa sindroma Evans

    ditandai oleh episode relaps dan remisi dari ITP dan AHAI yang berulang. Pada

    beberapa pasien kelihatannya pengobatan jangka panjang hanya dapat dicapai dengan

    transplantasi sumsum tulang. Pada follow-up jangka panjang kebanyakan dilaporkan

    episode ITP lebih sering terjadi dan lebih sulit dikontrol dibandingkan dengan AHAI.

    Data survival jangka panjang masih sangat terbatas. Dari 75 pasien yang difollow-up

    untuk rata-rata 3,7 dan 8 tahun (kisaran 4 bulan-19 tahun) menunjukkan angka

    mortalitas berturut-turut adalah 7%, 36% dan 30 % (Wang, 1988). Penyebab kematian

    terutama dikaitkan dengan perdarahan dan sepsis.

    18