Sepsis &

Syok Septik

Sepsis &

Syok Septik

2

Pendahuluan

• Sepsis tantangan dalam penangggulangan infeksi berat • Dapat berkembang menjadi syok septik• Syok septik : penyebab kematian tersering di luar ICU• Insiden sepsis dan syok septik terus meningkat :

– 400.000 kasus sepsis dan 200.000 syok septik terjadi pertahunnya di Amerika Serikat dan mengakibatkan 20-30% kematian.

• Terapi optimal untuk penderita syok septik mencakup penganganan sesegera mungkin disertai pemantauan yang intensif di ICU

3

4

Kriteria berbagai tahapan sindroma sepsis (ACCP/SCCN Consensus Conference Committee, 1992)

Infeksi Respon inflamatorik atas adanya invasi mikroorganisme ke dalam jaringan pejamu yang dalam keadaan normal steril

Bakteremia Didapatkan bakteri hidup dalam darah

Sindroma Respon Inflamasi Sistemik

Respon tubuh terhadap inflamasi sistemik yang ditandai minimal 2 (dua) dari keadaan di bawah ini :1.suhu badan > 380C atau < 360C 2.frekuensi denyut jantung > 90 x/menit3.Frekuansi pernafasan > 20 x/menit atau PaCO2 < 32 mmHg4.lekosit > 12.000 sel/mm3, < 4.000 sel/mm3, atau > 10% bentuk imatur (batang)

Sepsis Respon inflamasi sistemik yang disebabkan oleh infeksi

Sepsis Berat Sepsis yang disertai disfungsi organ, hipoperfusi atau hipotensi termasuk asidosis laktat, oliguria dan penurunan kesadaran

Sepsis dengan hipotensi

Sepsis dengan tekanan darah sistolik < 90 mmHg atau penurunan tekanan darah sistolik > 40 mmHg dan tidak ditemukan penyebab hipotensi lainnya

Syok Septik Sepsis dengan hipotensi walaupun telah dilakukan resusitasi cairan secara adekuat atau memerlukan vasopresor untuk mempertahankan tekanan darah dan perfusi organ

Sindroma Gagal Multiorgan

Gangguan fungsi beberapa organ yang menunjukkan kegagalan hemostasis

5

6

7

Sepsis : Perjalanan PenyakitSepsis : Perjalanan Penyakit

2: Demam atau SIRS Sepsis Severe sepsishipotermia + + +takikardia (>90) infeksi hipotensi hipoperfusitakipnea (>20) atau +/↓ WBC atau hipoperfusi hipotensi³ 10% bands setelah resusitasi

cairan

SepsisSIRSSepsisBerat

SyokSeptik

Sepsis with 1 sign of organ failure

Cardiovascular (refractory hypotension)

RenalRespiratoryHepaticHematologicCNSMetabolic acidosis

Bone et al. Chest. 1992;101:1644;

Wheeler and Bernard. N Engl J Med. 1999;340:207.

8

Sepsis: Penyakit yang Kompleks

Bone RC et al. Chest. 1992;101:1644-55.Opal SM et al. Crit Care Med. 2000;28:S81-2.

• Sepsis tidak hanya disebabkan oleh bakteriemia, tetapi juga oleh sebab-sebab lain.

• Kerusakan dan disfungsi organ dapat disebabkan oleh respon tubuh terhadap infeksi dan kondisi lain pada sindrom sepsis

• Pada keadaan normal, respon ini dapat diadaptasi, tapi pada sepsis respons tersebut menjadi berbahaya.

9

Banyak sekali mediator yang belakangan ini ditemukan berperan dalam patogenesis sepsis dengan efek yang berbeda-beda.

10

Etiologi

• Penyebab tersering adalah infeksi bakteri. • Sepsis sering timbul sebagai akibat infeksi nosokomial

oleh bakteri gram negatif. • Faktor risiko pejamu (rentan):

Usia tua lanjut Penyakit kronis (DM, GGK, CH) Keganasan AIDS/Imunodefisiensi Terapi imunosupresif & kemoterapi sitostatik Kateter urine, kateter vena sentral Perawatan ICU : intubasi

11

Patogenesis• Sepsis : respons inflamasi sistemik yang dapat dicetuskan tidak

hanya oleh infeksi, tapi juga oleh kelainan noninfeksi (trauma dan pankreatitis).

• Mediator yang berperan dalam patogenesis sepsis: TNF-α (Tumor Necrosis Faktor alpha), interleukin 1-6, PAF (Platelet activating Factor), tromboxane A2, dan aktivator untuk kaskade komplemen, disamping neutrofil. Substrat lain yang juga berperan : kinin, trombin, MDF (myocardial depresant factor) dan β-endhorphin.

• Masing-masing substrat mempunyai peran tersendiri, substrat mana yang berperan sentral, belum diketahui dengan jelas, tapi diduga adalah TNF-α.

• Mediator-mediator sepsis ini akan saling berinteraksi, mungkin sinergis dan mungkin juga berlawanan.

• Sepsis merupakan akibat dari rentetan proses dengan mediatornya masing-masing

• Secara klinik sepsis dengan kegagalan multi-organ mempunyai prognosis yang buruk.

12

Patofisiologi sepsis• Perubahan sistemik terjadi ketika LPS binding protein mulai terikat pada

struktur dari petogen dan dipresentasikan pada tempat pengikatan di monosit dan makrofag yang dapat melepaskan sitokin primer (TNF-α, IL-1, IL-6 dan IL-8)

• Mediator primer merangsang pelepasan mediator sekunder : PGE2, TxA2, PAF, peptida vasoaktif (bradikinin & angiotensin), intestinal vasoaktif (histamin & serotonin) dan zat yang berasal dari sistem komplemen

• Sitokin semestinya : – mempercepat penyembuhan luka dan penetralan patogen

– berangsur-angsur diregulasi shg efeknya dihentikan

• LPS langsung mempengaruhi F-XII dan memicu pengaktifan sistem koagulasi DIC dan fibrinolisis menyebabkan MOF

• Aktivasi netrofil oleh LPS maupun sistem komplemen kerusakan endotel

• Pelepasan bradikinin bersama NO yang meningkat akibat hipoksemia hipotensi

13

14

15

…Patofisiologi sepsis• LPS dapat : aktivasi sistem komplemen kebocoran kapiler dan

migrasi/akumulasi/aktivasi netrofil

• Disfungsi endotel menyebabkan peran proteksi endotel akan hilang secara lokal, adesi dan agregasi trombosit diikuti vasokonstriksi

• Di jaringan dapat terjadi pelepasan zat yang mendepresi miokard sehingga menurunkan EF

• Endotoksin dan sitokin (khususnya IL-1, IFN-γ, dan TNF-α) menyebabkan aktivasi reseptor endotel yang menginduksi influx kalsium ke dalam sitoplasma sel endotel, kemudian setelah berinteraksi dengan kalmodulin akan mengaktifkan Nitric Oxide Synthase (NOS) yang berperan dalam pembentukan NO dan melepaskan Endothelium Derived Hyperpolarizing Factor (EDHF)

• Peningkatan NO relaksasi otot polos dan mengaktifkan sintesis c-GMP dari GTP

• EDHF menyebabkan hiperpolarisasi dan relaksasi otot polos dan menyebabkan vasodilatasi yang diduga hipotensi

16

…Patofisiologi sepsis

• Perkembangan mutakhir meliputi pengenalan sinyal terhadap mikroba dari sistem imun yang dapat memberi respon melalui toll-like receptors (TLRs)

• Mutasi TLRs pada hewan percobaan mengakibatkan kematian pada sepsis (gen 4 TLR)

• Gen ini juga ditemukan pada manusia

• Faktor genetik ini juga berperan pada kerentanan terhadap infeksi

• Risiko kematian dapat berhubungan dengan polimorfisme genetik untuk TNF-α dan TNF-β.

17

Patogenesis dan patofisiologi sepsisLPS

F-XII Sel endotel Sel monosit Sistem komplemenSel netrofil

LPB

Sitokin proinflamatorik : TNF-α, IL-1β, IL-8, IFN-γ

Sitokin counter regulator : Soluble TNF receptor, IL-1 receptor, IL-4, IL-10, IL-13, TGF

Bradikinin Koagulasi fibrinolisis

Tissue factor

NO Mediator lemak

Molekul adesi

DIC

Vasodilatasi

Demam, Ggn metabolik, Ggn hormonal

Sindroma sepsis

Hipotensi

ARDS

MOF

Kemotaksis

Radikal superoksid

Enzim lisosomal

Kebocoran kapiler

Akumulasi netrofil

Kematian

18

19

Gejala klinis• Keluhan dan gejala klinis pada awal sepsis sangat tidak spesifik• Biasanya klinis sakit berat, tidak dapat berkomunikasi dengan baik• Hampir semua febris, dapat menggigil• Mual, muntah, diare dan nyeri kepala• Letargi atau kelelahan dan kesadaran berkabut • Takipnea dengan alkalosis respiratorik• Gejala lokal sesuai dengan sumber infeksi :

– SSP : depresi status mental, meningitis– Leher/kepala : membran tympani bengkak, nyeri sinus,, stridor, limfadenopati– Paru : batuk, rinki, konsolidasi– Jantung : kelainan katup, regurgitasi– Abdomen, nyeri tekan/lepas tekan– Genitourinarius : nyeri ketok kostovertebral– Jaringan lunak, tulang : nyeri lokal, edema, eritema– Kulit : ptekiae, purpura

Tanda-tanda SIRS kuantitatif sebagaimana

Konsensus ACCP/SCCN

20

…Gejala klinis

• Pada syok septik– Awal : Hipotensi karena adanya shunting darah melalui

anastomosis arteri vena, yang menyebabkan terjadinya warm-shock (curah jantung meningkat dan tahanan perifer menurun)

– Kemudian disusul masuknya kembali darah ke pembuluh kapiler. Karena kebocoran plasma, hematokrit dan lumen kapiler akan tertutup oleh gumpalan eritrosit, sehingga aliran darah tertutup penderita pucat, dingin dengan kulit basah. Tahanan perifer atau tetap rendah, sehingga tekanan darah makin ↓ karena curah jantung ↓ pada syok fase lanjut cold-shock.

21

…Gejala klinis

• Tahanan kapiler paru-paru tetap tinggi mikrotrombin dan kebocoran kapiler paru hipoksemia, hiperventilasi, infiltrat paru dan gambaran ARDS (Adult Respiratory Distress Syndrome).

• Dapat terjadi perdarahan, trombositopenia dan leukositosis karena adanya DIC.

• Bisa terjadi leukopenia • Perfusi inadekuat pada organ-organ lain akan berakibat

terjadinya kerusakan organ dan gangguan fungsinya. • Bila terjadi pada ginjal akan terjadi oliguria atau anuria. • Kelainan pada hati dapat menimbulkan ikterus. • Keadaan yang berkelanjutan pada jantung akan

menyebabkan kegagalan jantung dan sebagainya.

22

Laboratorium• Lekositosis (bergeser ke kiri) pada sepsis dini atau leukopenia• Trombositopenia • Hiperbilirubinemia• Proteinuria• Neutrofil bergranulasi toksik• Tanda-tanda DIC (trombositopenia, pemanjangan thrombin time,

penurunan fibrinogen, D-dimer• Gambaran lain sesuai derajad beratnya penyakit dan komplikasi

– AGD : hipoksemia– Foto thoraks menunjukkan gambaran ARDS

• Diagnosis pasti dengan isolasi mikroba : Kultur darah– Hasil baru didapatkan beberapa hari perawatan– Kultur positif 30-50%

23

Diagnosis klinis• Diagnosis sepsis dapat ditegakkan bila ada bukti terjadi infeksi dan adanya

respons sistemik tehadap infeksi tersebut, paling tidak ada dua atau lebih kriteria klinik sebagai berikut yaitu :– Suhu : febri >38oC atau hipoterma < 36oC– Denyut jantung > 90 denyutan/menit– Respirasi > 20 kali/menit atau PaCO2 < 32 mmHg– Lekosit > 12.000/μl atau < 4.000/μl atau > 10% bentuk sel muda (band form)

• Sepsis berat : gejala sepsis disertai tanda-tanda gangguan fungsi organ, hipoperfusi atau hipotensi (asidosis laktat, oliguria tau gangguan akut status mental)

• Syok septik : sepsis dengan hipotensi dan gangguan perfusi menetap walaupun telah dilakukan terapi cairan yang adekuat, dapat meliputi (tapi tidak terbatas pada) asidosis laktat, oliguria atau gangguan status metal akut. Pasien yang terdapat obat-obatan inotropik atau vasopresor mungkin tidak menunjukkan hipotensi pada saat gangguan perfusi diukur

• Hipotensi ialah tekanan darah sistolik < 90mmHg atau penururnan tekanan sistolik > 40mmHg dari tekanan sebelumnya tanpa adanya penyebab lain.

24

Komplikasi• Gagal multiorgan (multiorgan dysfunction –MOD)• Gangguan koagulasi: KID (koagulasi intravasa diseminata),

terutama penurunan kadar faktor II, V, VII, fibrinogen dan trombosit.• Fibrinolisis (kadar FDP meninggi).• Perdarahan jarang terjadi, tetapi sering menjadi mikrotrombi di paru.• Gagal respirasi karena sindroma distres respirasi akut (ARDS),

mungkin timbul shock lung (beberapa hari kemudian).• Gagal ginjal, bermula dengan oliguria dan dapat berakhir dengan

nekrosis tubuler akut.• Gagal jantung, akibat pelepasan faktor depresan.

25

26

Prinsip penanganan sepsis

• Eliminasi sumber infeksi– Mencari sumber infeksi dg teliti– Drainase/pembedahan– Berdasarkan pengalaman klinis dan pola kuman

• Antibiotik – Diberikan secara dini– Empiris sambil menunggu hasil kultur/sensitivitas

• Dukungan Hemodinamik• Resusitasi bila terjadi kegagalan organ/syok• Terapi suportif

Wheeler AP, Bernard GR. N Engl J Med. 1999;340:207-14.

27

Eliminasi sumber infeksi

• Tujuan : menghilangkan patogen penyebab• Sumber infeksi harus dicari dengan teliti• Bila sumber teridentifikasi dilakukan

– Drainase sumber infeksi– melepaskan obstruksi– reseksi organ– lavase

28

Dukungan hemodinamik

• Tujuan : memberikan oksigensi dan substrat yang adekuat ke dalam jaringan terutama pada keadaan syok

• Vasopressor/inotropik• Transfusi bila diperlukan• Target : CVP 8-12 mmHg, MAP > 65 mmHg, Urine output > 0,5

ml/KbBB/jam atau > 30 ml/jam

Resusitasi• Terutama pada pasien sepsis berat dengan hipotensi atau syok• Dilakukan secepat mungkin, secara intensif :

– Airway, breathing, circulation– Oksigenasi– terapi cairan– transfusi bila diperlukan

29

Antibiotika• Karena sepsis dimulai dari infeksi, maka perlu pemberian antibiotika dini sambil

menunggu hasil biakan• Pemilihan antibiotika : berdasarkan pengalaman tentang jenis organisme penyebab

dengan sensitivitasnya di rumah sakit, sumber infeksi, apakah infeksi didapat di luar rumah sakit atau di rumah sakit.

• Pada gram negatif digunakan antibiotik yang mencegah pelepasan endotoksin• Dapat mencapai sumber infeksi dan diberikan dosis optimal• Sering kejadian bahwa etiologinya tidak bisa diketahui, dalam hal ini pedomannya

adalah dengan mengingat :– Perkiraan penyebabnya– Penyakit dasar– Status imunitas penderita– Farmakokinetik antibiotika– Pertimbangan cost-effectiveness

• Empiris mencakup : – Sumber infeksi tak jelas : cefotaksim 3 g IV/6 jam atau Ceftazidime 2 g/8 jam +

Gentamycin/Tobramycin 1,5 mg/KgBB/8 jam – S epidermidis : klindamisin, sefalosporin generasi III– Urosepsis : ampicillin-sulbaktam, karbapenem, fluorokuinolon– Infeksi intraabdomen : karbapenem, fluorokuinolon dengan kombinasi

metronidazole untuk anaerob

30

…Antibiotika

• Monoterapi/kombinasi dapat digunakan asalkan regimen memiliki efektivitas yang tinggi

• Kombinasi bertujuan :– Memperluas spektrum– Mengatasi jenis bakteri resisten yang muncul setelah bakteri

sensitif mati selama pengobatan– Mendapatkan efek aditif dan sinergis

• Mis : Sefalosporin generasi III dengan aminoglikosida (Cefriaxon /ceftazidime/cefotaxime dengan gentamisin/amikasin). Semua obat ini baik untuk penderita non-neutropenia.

• Pada penderita neutropenia, untuk P. Aeruginosa dipakai penisilin aktivitasnya tinggi seperti mezlocilin dikombinasi dengan aminoglikosida atau karbapenem, misalnya imipenem.

• Untuk gram-positif sering dipakai vancomycin.

31

Terapi suportif pada sepsis

32

Terapi suportif

• Mencegah dan mengatasi komplikasi akibat sepsis sehingga kondisi pasien dapat dipertahankan atau diperbaiki sebelum antimikroba bekerja

• Mencakup :– Oksigenasi/ventilator– Vasopresor/inotropik– Terapi cairan dan nutrisi– Dialisis– Transfusi darah/plasma

• Oksigenasi– Bertujuan mengatasi hipoksia dengan upaya meningkatkan

saturasi oksigen darah, meningkatkan traspor oksigen dan memperbaiki utilisasi oksigen di jaringan

33

…Terapi suportif• Terapi cairan

– Hipovolemia dapat terjadi karena penurunan venous return, dehidrasi, perdarahn dan kebocoran plasma

– Kedaan hipovolemik mengganggu transpor oksigen dan nutrisi dan dapat mengakibatkan syok

– Hipovolemia diatas dengan pemberian cairan baik kristaloid (NaCl 0,9% atau RL) maupun koloid

– Albumin merupakan protein plasma yang berfungsi koloid. Kadar albumin < 2 g/dl perlu dikoreksi

– Transfusi PRC diperlukan pada perdarahan aktif hingga Hb 10 g/dl dengan mempertimbangkan klinis pasien

• Vasopresor/inotropik– Sebaiknya diberikan setelah hipovolemik teratasi namun masih terjadi hipotensi– Hipotensi tsb timbul karena vasodilatasi atau disfungsu miokard– Diberikan mulai dosis rendah dititrasi untuk mecapai MAP 60 mmHg atau TDS >

90 mmHg– Pilihan vasopresor: dopamin mulai 8 mcg/Kg/menit, norepinefrin 0,03-1,5

mcg/Kg?menit– Pilihan inotropik : dobutamin 2-28 mcg/Kg?menit, dopamin 3-8 mcg/Kg?menit,

epinefrin 0,1-0,5 mcg/KgBB/menit atau fosfodiesterase inhibitor (amrinon & milrinon)

34

Obat-obat Inotropik dan Vasopresor

35

…Terapi suportif

• Bikarbonat– Mengoreksi asidemia pada sepsis– Dapat diberikan bila pH < 7,2 atau serum bikarbonat < 9 meq/l– Disertai upaya memperbaiki hemodinamik

• Disfungsi ginjal– Pada sepsis dan syok septik terjadi secara akut– Bila hipovolemik harus direhidrasi secara adekuat– Diberikan vasopresor bila diperlukan (Dopamin dosis renal 1-3

mcg/Kg/menit) – EBM tak terbukti menurunkan mortalitas dan dialisis

– Pada oliguria pemberian cairan dipantau ketat• Nutrisi

– Kebutuhan kecukupan nutrisi berupa kalori, protein (asam amino), asam lemak, cairan, vitamin dan mineral perlu diberikan sedini mungkin

– Diutamakan pemberian enteral, bila perlu parenteral– Perlu pengendalian kadar gula darah

36

Gangguan koagulasi• Proses inflamasi menyebabkan gangguan koagulasi dan DIC

berupa konsumsi faktor pembekuan dan pembentukan mikrotrombus di sirkulasi

• Pada sepsis berat atau syok septik terjadi penurunan aktivitas antikoagulan dan supresi fibrinolisis kegagalan organ

• Terapi antikoagulan : heparinisasi, antitrombin dan substitusi faktor pembekuan

Kotikosteroid • Kortikosteroid dosis tinggi tidak menurunkan mortalitas• Hanya diberikan dengan indikasi insufisensi adrenal• Hidrokortison 50 mg bolus IV 4xsehari selama 7 hari pada pasien

syok septik terbukti menurunkan mortalitas dibanding kontrol

37

Modifikasi respon inflamasi

Sebagian masih dalam penelitian, meliputi :• Antiendotoksin (imunoglobulin poliklonal dan

monoklonal, analog lipopolisakarida)• Antimediator spesifik

– Anti TNF-α– antikoagulan – Antagonis PAF– Metabolit asam arakidonat– Antagonis bradikinin– Antioksidan– Inhibitor sintesis NO

• Imunostimulator (Imunoglobulin, IFN-γ, G-CSF)• Non spesifik (kortikosteroid, pentoksifilin, hemofiltrasi)

38

Penanganan di ICU

• Dengan penanganan di ICU, mortalitas syok septik karena bakteri gram-negatif menurun dari 90% menjadi 50%, terutama karena dapat dilakukannya pemantauan yang ketat terhadap fungsi jantung, tekanan darah dan pemberian oksigen

• Terapi supotif : ekspansi volume dengan cairan kristaloid, koloid atau darah, pemberian vasopresor pada hipotensi, pemberian inotropik jantung dan oksigenasi adekuat

• Bila syok : – volume replacement secepat mungkin– Bila TD tetap rendah dopamin atau dobutamin uantuk meningkatkan

curah jantung– Bila TD masih tetap rendah, dapat ditambahkan adrenalin– Efek α-adrenergik dari adrenalin mungkin diperlukan untuk penderita

yang tetap hipotensi setelah pemberian dopamin– Untuk dapat memberikan oksigen lebih agresif dapat dipasang ventilator

mekanik pertukaran gas akan lebih baik, sehingga oksigenasi darah lebih baik.