BIOFARMASI SEDIAAN REKTAL

Graphic from CS Steering Committee Training Materials

Overlapping C18.8Colon, NOS

C18.9

Transverse colon C18.4 Splenic flexure

C18.5

Descending (left) colon C18.6

Sigmoid C18.7Rectosigmoid

C19.9Rectum C20.9

Appendix C18.1

Cecum C18.0

Ascending (right) colon

C18.2

Hepatic flexure C18.3

RECTUM

Panjang rektum sekitar 15 cm, berakhir di anus. Dengan tidak adanya feces, rektum memiliki sejumlah sedikit cairan (sekitar 2 mL) dengan pH sekitar7. Rektum diperfusi oleh vena hemoroid superior, tengah, dan inferior. Vena hemoroid inferior (paling dekat dengan sfingter anal) dan vena hemoroid tengah masuk ke dalam vena cava dan kembali ke jantung, Vena hemoroid superior kembali ke jantung.Vena hemoroid superior bergabung dengan sirkulasi mesenterika, yang masuk ke dalam pembuluh darah portal dan hati

|Absorpsi obat setelah pemberian rektal dapat bervariasi, tergantung pada penempatan supositoria ataularutan obat di dalam rektum. Sebagian dari obat dapat diabsorpsi melalui vena hemoroid bawah,dimana obat langsung masuk ke dalam sirkulasi sistemik, beberapa obat dapat diabsorpsi melalui vena hemoroid superior, yang masuk ke dalam vena mesenterika ke pembuluh darah portal ke hati dan dimetabolisme sebelum absorpsi sistemik

KEUNTUNGAN PEMBERIAN OBAT LEWAT REKTAL

a)bentuk sediaan relatif besar dapat ditampung dalam rektum b. rute rektal aman dan nyaman bagi pasien usia lanjut dan muda c) pengenceran obat diminimalkan karena volume cairan residu rendah d) rektum umumnya kosong e) adjuvant absorpsi memiliki efek lebih jelas daripada di saluran pencernaan bagian atas f) enzim degradatif dalam lumen rektal berada pada konsentrasi yang relatif rendah g) Terapi dapat dengan mudah dihentikan h)eliminasi lintas-pertama(first-pass elimination)obat oleh hati dihindari sebagian

SASARAN Lokal : Wasir, radang rektum dan Konstipasi Sistemik : bila cara lain sulit dilakukan, misal : - Muntah - Zat aktif rusak dengan cairan lambung - menghindari first pass effect - karakter organoleptis Kekurangan :- Awal aktifitas terapetik sering lebih lambat - Jumlah total zat aktif yang diserap kadang lebih kecil

BENTUK SEDIAAN

1. Supositoria 2. Lavemen 3. Dapar rektum 4. Kapsul rektum

TRANSPOR ZAT AKTIF MELALUI REKTUM

3 CARA PENYERAPAN

1. Lewat pembuluh darah secara langsung

2. Lewat pembuluh getah bening

3. Lewat pembuluh darah secara tidak langsung melalui hati

EVALUASI BIOFARMASETIKA SEDIAAN REKTUM

Supositoria adalah sediaan obat bentuk padat yang dibuat dengan zat pembawa lipofil atau hidrofil, dengan bentuk dan kekerasan yang memudahkan pemasukannya kedalam rektum, sedangkan zat aktif dilepaskan secara difusi pada suhu tubuh atau dengan pelarutan kedalam cairan rektum.

MEKANISME KERJA SUPOSITORIA

1. Berefek Mekanik Bahan dasar yang dipakai disini tidak peka terhadap

penyerapan, karena tujuannya sebagai pencahar. Disini mulai berefek bila terjadi kontak yang menimbulkan reflek defekasi. Basis yang dipakai akan terjadi fenomena osmose terhadap air yang akan mengakibatkan eksudasi usus sehingga timbul peristaltika. Ex. Gliserin.

2. Berefek setempat

Termasuk disini salahsatunya adalah antiwasir yaitu senyawa yang efeknya disebabkan oleh adanya sifat astringent.

3. Berefek Sistemik

Dapat diserap dan berefek ke organ tubuh lainnya.

- Supositoria nutritif

Diindikasikan pada saluran cerna atas yang tidak dapat menyerap. Contohnya pepton.

- Supositoria obat

Obat akan masuk ke peredaran darah berefek spesifik pada organ tubuh tertentu sesuai dengan efek terapinya. Contoh gol. Ketoprofen sebagai analgetika.

KINETIKA PREDISPOSISI ZAT AKTIF

Penyerapan zat aktif terjadi setelah proses lepasan,pemindahan,pelarutan dan penembusan ke cairan rektum, hal ini dirangkum sebagai kinetika pelepasan atau kinetika predisposisi sedangkan fenomena difusi disebut kinetika penyerapan.

FAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KINETIKA PREDISPOSISI ZAT AKTIF

1. Penghancuran sediaan Proses penghancuran sediaan merupakan fungsi

dari basisnya. - Bila basisnya melebur dalam rektum (zat

berlemak) maka suhu leburnya merupakan penentu. Suhu rektum adalah sekitar 37o C , Untuk itu diharapkan harus memiliki titik lebur antara 32,6 sd 37,60 C.

Syarat jarak peleburan adalah tidak boleh lebih dari 10 menit.

- Bila bentuk sediaan punya basis larut air maka laju penghancuran sediaanakan sebanding dengan kelarutan dan laju pelarutan zat pembawa dalam cairan rektum.

Jadi disini tergantung pada pembawa yang digunakan, yang selanjutnya akan membentuk massa kental yang dapat melapisi mukosa, dimana disini zat aktif akan pindah dari sediaan ke cairan rektum.

Untuk meningkatkan kemampuan pemecahan dan daya adhesi zat pembawa berlemak untuk supositoria, dapat ditambahkan surfaktan dengan HLB 4-9.

2. Transfer zat aktif kedalam cairan rektum

Disini tergantung dari sifat fisikokimianya, yaitu- Sifat zat aktif dalam supositoria

Zat aktif dalam supositoria dapat dibuat tersuspensi atau terlarut.

Zat yang terlarut dalam basis lemak tetapi dilepaskan lebih lambat dan lebih bagus jika disuspensikan dalam basis.

Namun pemakaian basis hidrofil dengan zat aktif lipofil tidak selalu diperlukan, karena laju pelarutan zat pembawa dan kekentalan akhir dalam cairan rektum merupakan faktor yang paling penting.

- Kelarutan zat aktif Zat aktif yang larut dalam lemak dengan

konsentrasinya tinggi akan mudah bercampur dengan cairan rektum. Namun hal ini tergantung pada :

- Koefisen partisi zat aktif dalam fase lemak dan cairan rektum

Zat aktif harus dapat mencapai permukaan film cairan dengan berbagai mekanisme transpor, misalnya dengan pengendapan, setelah mencapai lapisan cairan rektum akan dibasahi oleh fase air dan lepas dari basisnya. Bila senyawa semakin larut maka pencapaian permukaan tersebut akan semakin cepat.

- Ukuran partikel

Ukuran partikel yang terlalu kecil tidak dianjurkan untuk supositoria karena dapat

menyebabkan peningkatan kekentalan dari massa yang melebur dan akan menghambat tahap selanjutnya.

FAKTOR YANG MEMPENGARUHI KINETIKA PENYERAPAN ZAT AKTIF

1. Kedudukan supositoria setelah pemakaian

Bila zat aktif ditempatkan dibagian superior maka akan masuk melewati hati.

2. Waktu tinggal dalam rektum

3. pH cairan rektum

Penyerapan tergantung pada derajat ionisasi zat aktif. Zat aktif yang tak terionkan pada pH rektum (7,2-7,4) akan diserap lebih cepat.

4. Konsentrasi zat aktif dalam cairan rektum

Semakin tinggi konsentrasi zat aktif yang dapat tersedia dalam cairan rektum maka akan semakin cepat zat aktif terserap melewat membran rektum.

Pemilihan bahan pembawa :

1. Zat aktif larut air, lebih disukai menggunakan basis berlemak dengan suhu lebur lebih kecil dari suhu rektum

2. Zat aktif sukar larut air, sebaiknya digunakan dalam partikel halus atau mengubah pH cairan rektum atau tetapan dielektrika sediaan.

3. Zat aktif dalam bentuk cairan dan dapat melarutkan pembawa,maka harus dipilih pembawa yang mempunyai konsistensi tinggi (zat aktif lebih cepat larut air) atau suhu lebur (pembawa lemak) yang lebih tinggi dari zat aktif tersebut.

4. Zat aktif yang dapat bereaksi dengan bahan pembawa tertentu dan menghasilkan campuran eutektik dengan suhu lebur yang sangat rendah, maka diperlukan pembawa dengan konsistensi dansuhu lebur yang sesuai.

5. Bila terdapat senyawa hidrofil atau berair atau hidrogliserin, maka sebaiknya dipilih pembawa yang dapat diemulsikan dengan cepat

6. Bila bobot jenisnya sangat tinggi, maka sebaiknya dipilih bahan pembawa dengan laju pelarutan yang cepat.

- Jika obat dikirim ke bagian atas rektum, diangkut ke dalam sistem portal, maka akan terkena metabolisme lintas-pertama di hati. -Salah satu cara untuk menghindari metabolisme lintas-pertama adalah memberikan obat ke bagian bawah rektum. -Kenaikan 100% dalam ketersediaan lignocaine menunjukkan ketika diberikan rektal bukan oral, dan itu dihitung bahwa fraksi rata-rata yang diberikan rektal dosis yang lolos metabolisme lintas-pertama adalah 57%.

BENTUK SEDIAAN UNTUK PENGHANTARAN REKTAL

- Obat dapat diberikan dalam beberapa bentuk sediaan melalui rute rektal -Bentuk sediaan yang biasanya adalah supositoria,baik suspensi padat atau emulsi padat, sedangkan kapsul gelatin yang diberikan rektal dapat berisi formulasi cair. -Micro-enema memiliki volume antara 1 dan 20 mL dan makro enema 50 mL atau lebih, yang keduanya dapat diberikan baik sebagai larutan atau suspensi.

- Suppositoria suspensi adalah formulasi yang paling banyak digunakan, dan telah menunjukkan karakteristik pelepasan yang tergantung pada faktor fisiologis, sifat fisiko kimia obat, basis supositoria dan lingkungan lokal di dalam rektum.

- Secara umum, larutan berair dari obat diserap lebih cepat dalam rute rektal daripada rute oral, tetapi absorpsi biasanya lebih lambat dengan dengan formulasi tak berair, karena terbatasnya jumlah air yang tersedia untuk disolusi obat.

OBAT-OBAT YANG DAPAT DIBERIKAN SECARA REKTAL

1. Antikonvulsan

Satu-satunya cara yang paling efektif untuk pengobatan epilepsi atau kejang berseri adalah memberikan obat antikonvulsan secara intravena. Namun, masalah teknis yang terkait dengan pemberian intravena mendorong bentuk sediaan rektal sebagai alternatif praktis.

2. OBAT PRA OPERASI DAN INDUKSI ANESTESI Obat pra operasi biasanya diberikan parenteral, namun rute penghantaran yang lebih dapat diterima, terutama untuk anak-anak, sedang dicari. Pemberian rektal midazolam menghasilkan efek penenang memuaskan 30 menit setelah pemberian untuk anak-anak. Pemberian rektal secara berangsur-angsur dari larutan midazolam hidroklorida (5 g/L: 0,3 mg/kg) pada sukarelawan sehat menghasilkan bioavailabilitas sekitar 50%, namun studi metabolik, menyarankan bahwa absorpsi rektal lengkap dari obat induk tidak melalui metabolisme lintas-pertama. Absorpsinya cepat, Tmax rata-rata menjadi 31 menit dan Cmaxmencapai 120 μg/L.

3. ANALGESIK DAN ANTIARTHRITIS

Pemberian oral narkotika analgesik dalam pengobatan nyeri pasca operasi dan kanker sering dibatasi oleh mual dan muntah atau kondisi pasien yang lemah. Studi menunjukkan bahwamorfin yang diberikan secara rektal memiliki bioavailabilitas yang bervariasi jika dibandingkan dengan injeks intramuskular, 30-70% bila diberikan dalam gel mengandung-patidan 40-88% dari lemak supositoria yang keras. Meningkatnya pH microenemamorfin rektal dari 4,5 ke 7,4 secara signifikan meningkatkan laju absorpsi. |Hidrogel juga telah digunakan untuk menghantarkan morfin, menghasilkan konsentrasi plasma yang lebih rendah dan lebih berkelanjutan daripada morfin intramuskular yang diberikan sesuai daripada morfin intramuskular yang diberikan sesuai permintaan.

4. ANTIEMETIK

Antiemetik yang diberikan oral mempunyai kelemahan dan karenanya telah diteliti alizapride, promethazine dan metoclopramide yang diberikan rektal.

Pemberian rektal alizapride sebagai supositoria dalam basis yang tidak spesifik mengakibatkan bioavailabilitas rata-rata 61% relatif terhadap dosis bolus intravena. Antara alizapride dan promethazine memiliki profil absorpsi dari pemberian rektal jauh lebih lambat dibandingkan dengan oral atau intramuskular.

5. SENYAWA ANTI BAKTERI

Metronidazole digunakan secara luas dalam pencegahan dan pengobatan infeksi bakteri anaerob. Untuk alasan praktis dan ekonomis, beberapa upaya telah dilakukan untuk mengembangkan formulasi metronidazole rektal.

Suspensi berair diabsorpsi dengan cepat, tetapi tidak sempurna.

6. XANTIN

Absorpsi Teofilin dari larutan rektal mirip dengan absorpsi dari larutan oral,dan umumnya terjadi dengan cepat dan secara sempurna.

Namun, absorpsi dari supositoria dapat bervariabel dan tidak lengkap.

Menariknya, teofilin diabsorpsi dengan baik ketika dihantarkan dalam perangkat penghantaran rektal osmotik, meskipun fakta bahwa tingkat air yang tersedia direktum sangat rendah.

7. OBAT UNTUK PENYAKIT RADANG USUS

Mesalazine adalah bagian aktif sulphasalazine yang secara lokal digunakan dalam pengobatan penyakit radang usus.

Mesalazine dibebaskan dari obat induk yang diberikan secara oral dalam kolon dengan memisahkan bakteri dari ikatan azo.

Hal ini sering dihantarkan oleh enema terutama pada pasien dengan kolitis ulseratif distal kolon.

Karena efek samping dari sulphasalazine oral dianggap berasal dari gugus sulphapyridine, formulasi spesifik kolon yang telah dikembangkan memiliki bioavailabilitas sistemik tanpa gugus sulphapyridine

8. OBAT AKTIF KARDIOVASKULAR

Penghantaran obat rektal laju-dikendalikan nifedipin oleh perangkat penghantaran osmotik dalam relawan sehat menghasilkan konsentrasi plasma steadystate dengan laju input rendah dalam menurunkan tekanan darah tanpa refleks takikardia bersamaan

IRITASI DAN KERUSAKAN REKTAL

Dilaporkan pada pasien yang menggunakan supositoria mengandung dextropropoxyphene, parasetamol, aspirin, kafein, carbromal, bromisoval, dan kodein phosphate akan terjadi iritasi. Namun Kerusakan rektal muncul hanya terjadi setelah penggunaan suppositoria setiap hari dalam jangka panjang tampaknya yang penjadi penyebab masalah paling umum.