SAR Struktur Induk• Nilai pIC50 dari pyrrolidine-2-yl-asetat asam (R) -8a dan (S) -8a digunakan sebagai
pembanding
• Asam amino induk (9-12, 13a, 14a) ini semuanya akan dilakukan pengujian baik
dalam bentuk rasematnya yang terdiri dari campuran diastereomeric (1:1) atau
diasteromer murni dan bisa juga dalam bentuk tidak murni.
• Seperti yang ditunjukkan pada Tabel 2, di antara asam amino induk yang diganti
pada posisi 2 dengan gugus alkil (9-12, Tabel 2, entri 3-6), tidak memberikan
peningkatan potensi dan selektivitas yang bermakana terhadap protein GAT
dibandingkan dengan standar homoprolin (R)-8a dan (S)-8a (Tabel 2, entri 1 dan 2)
No significant effect
• Potensi dari rac- (l) -9 / rac- (u) -9 (dr 55:45) pada protein mGAT1-mGAT4 yang
menunjukkan gugus metil dalam rantai samping pyrrolidine-2-yl-asam asetat
menunjukkan aktivitas yang sama dengan (R) -8a dan (S) -8a, tetapi aktivitas
terhadap mGAT1 agak rendah.
• Peningkatan lipofilisitas dari senyawa induk terjadi dengan menambahkan etil
[rac- (l) -10 / rac- (u) -10, dr = 54:46] atau dua kelompok metil vicinal [(RS) -11]
atau 1,3-propandiyl bagian [(RS) -12] mengakibatkan hilangnya aktivitas dan
selektivitas terhadap protein GAT
• Dengan mensubtitusi 2-hidroksi pada pyrrolidine-2-yl-asetat rac- (l) -13a dan rac- (u) -13a, rac- (l) -13a, meskipun masih dalam bentuk campuran rasematnya menunjukkan potensi penghambatan yang lebih baik terhadap protein mGAT2 ( pIC50 = 3,77), mGAT3 (pIC50 = 4,44), dan mGAT4 (pIC50 = 4,85) dibandingkan dengan kedua homoprolines enansiomer murni (R) -8a dan (S) -8a.
Berdasarkan hasil ini, dapat disimpulkan bahwa penambahan sterik kelompok lipofilik
pada posisi 2 struktur inti pyrrolidine-2-yl-asetat acids tidak ditoleransi oleh protein GAT.
Lebih penting lagi, dapat disimpulkan bahwa kehadiran kelompok hidrofilik seperti
hidroksi atau bagian amino pada posisi 2 untuk gugus karboksil dari homoproline dengan
orientasi stereokimia yang tepat ditoleransi dengan baik atau bahkan meningkatkan
potensi dan menimbulkan selektifitas yang menjanjikan untuk mGAT3 dan mGAT4
protein.
2.2.2. SAR dari turunan N-tersubstitusi
Pengujian aktivitas penghambatannya terhadap hGAT-1 dan transport GABA mGAT1-4
terhadap empat tikus uji. Uji uptake [3H] GABA untuk hGAT-1 sama dengan pengujian
untuk mGAT1 namun yang membedakannya terlatak pada penyiapan membran sel
HEK293 yang mengekspresikan hGAT-1.
N-tersubstitusi 2-hidroksi asam pirolidin-2-ylacetic [rac- (l) -13b, rac- (u) -13b, rac- (l) -13c
dan rac- (u) -13c] merupakan inhibitor poten dan selektif dan memiliki afinitas terhadap
mGAT1 dan hGAT-1, (u) diastereoisomer -configured menunjukkan afinitas dan aktivitas
sedikit lebih tinggi dibandingkan (l) -configured. Hebatnya, N-alkilasi dengan kelompok
yang dikenal untuk meningkatkan selektivitas terhadap mGAT1 menimbulkan pergeseran
selektivitas senyawa induk (rac) - (l) -13a (pIC50 mGAT4 / pIC50 mGAT1> 71) mendukung
mGAT4 selektivits mendukung mGAT1 untuk senyawa yang diganti (misalnya, rac- (l) -13c,
Tabel 3, entri 5). Atas hasil mengkonfirmasi kemampuan umum 2 - {[tris (4-metoksifenil)]
metoksi} etil untuk meningkatkan potensi penghambatan terhadap mGAT4, senyawa rac-
N-tersubstitusi (l) -13d dan rac- (u) - 13d menunjukkan nilai pIC50 yang tinggi untuk
penghambatan mGAT4 dari senyawa induk rac- (l) -13a dan rac- (u) -13a.
3. Kesimpulan Evaluasi farmakologi aktivitas senyawa induk terhadap protein penyerapan GABA tikus
mGAT1, mGAT2, mGAT3 dan mGAT4 menunjukkan bahwa kelompok lipofilik seperti
etil, metil vicinal atau sterik seperti kelompok 1,3-propandiyl pada posisi 2 pyrrolidine-
asam 2-yl-asetat tidak ditoleransi dengan baik. Asam amino rac- (l) -13a dan rac- (l) -
14a yang dihasilkan dari penambahan gugus hidrofilik, yaitu, kelompok hidroksi atau
amino, menunjukkan peningkatan profil selektivitas dan potensinya terhadap mGAT3
dan mGAT4 pada uji penyerapan GABA dibandingkan dengan asam amino inti yang
tidak tersubstitusi, homoprolines (R) -8a dan (S) -8a.
• Asam 2 hydroxypyrrolidine-2-yl-asetat derivati rac- (u) -13c merupakan GAT1
inhibitor yang paling ampuh dengan nilai pIC50 5.67 dan 6.14 terhadap mGAT1
dan hGAT-1
• N-alkilasi (u) -configured diastereomer rac- (u) -13b dan rac- (u) -13c
menunjukkan potensi dan selektifitas yang tinggi terhadap mGAT1. N-
tersubstitusi asam 2-aminopyrrolidine-2-yl-asetat tidak menunjukkan potensi
dan selektivitas yang menjanjikan.
• Secara keseluruhan, hubungan antara struktur dan aktivitas terhadap inhibitor
GAT telah menghasilkan beberapa pengambangan obat pada studi ini. Seperti
subtitusi gugus hidroksi atau gugus amino pada posisi 2 asam pyrrolidine-2-yl-
asetat mewakili struktur inti novel dan menjanjikan untuk pengembangan
inhibitor GAT baru yang mungkin menunjukkan sifat fisikokimia yang berubah.
Top Related